DE1595870A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren SalzenInfo
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Description
Kyoto Pharmaceutical Industries, Itdo,
Kyoto (Japan)
Verfahren zur Herstellung von 3-(o-MethOxyphenoxy)—
1,2-propandiolnicotinaten. und deren Salzen
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
3-(o-4iethoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten, die neuartig
und bisher in der Literatur nieht erwähnt sind· Insbesondere
bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung",
von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiolmononicotinat
(II) und/oder 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandioldinicotinät
(III) durch Umsetzung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiol
(I) mit Nicotinsäure oder einem ihrer funktionellen
Derivate und erforderlichenfalls Umwandlung der erhaltenen Kicotinate in deren saure Salze© Diese Umwandlung
kann durch die folgende Formel veranschaulicht werden:
OCE
GH-OH
GH2OK
(I)
Kicotinsäure oder
deren funktionell©
Derivate
Derivate
009811/1535
OCH,
(II) (III)
BAD
Neil© Unterlagen (Art.l \I ,t-%.2 Mr.! Sat*3 desÄnderunsae·* v. 4.9.19871
Dabei bedeutet S1 einen Nicotinsäurerest und Rg eine
Hydroxylgruppe (II) oder einen Nicotinaäurerest (III).
Die mit dem Verfahren, nach der Erfindung erhaltene Verbindung
wird aus dem Molekül (I) und dem daran durch Esterbindung gebundenen Nieotinsäuremolekül gebildet. Wenn sie
vom Körper absorbiert wird^ zeigen sowohl die Verbindung
selbst als auch die Verbindung (I) und die Nicotinsäure (die durch teilweise Zersetzung der Verbindung gebildet
wird), charakteristische pharmakalogische Wirkungen. Neben
der die Knoclienmuskulatur entspannenden Wirkung und der analgetischen
Wirkung, die die Verbindung (i) ursprünglich aufweist,
werden nämlich-auch solche Wirkungen wie periphere Gefässausdehnung und Herabsetzung des Gholesterinspiegels
der Nicotinsäure Synergistisch erzielt, so dass die erhaltenen
Nicotinate bei zahlreichen Krankheiten wie Angina pectoris, Migräne, inflammatorischen Krankheiten von Muskulatur
und Bindegewebe, steifen Schultern infolge von Muskelstarre, Lumbago u. dgl. wirksam sind» Insbesondere sind
sie sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung von
Arteriosklerose und Hypertension wirksame Ausserdem ist die
Toxizität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen
sehr niedrig, so dass sie selbst in grossen Gaben nahezu keine für den menschlichen Organismus schädlichen Nebenwirkungen
zeigen. Deshalb sind die Verbindungen sicher, was das bezeichnendste Verdienst der vorliegenden Erfindung ist·
Durch pharmakologisehe Untersuchungen wurden folgende Ergebnisse
erhaltene
Die Ergebnisse von pharmakologisehen Untersuchungen an Tieren,
die die charakteristischen pharmakologisehen Eigenschaften
von (II) und (III) aufzeigen, sind nachstehend zusammengestellt:
009811/1535 'bad
Ae Wirkungen von (II) und (III) auf die Gerebralzirkulation
und auf periphere Blutgefässe
1o Die Wirkung von (H) und (III) auf den cerebralen Blutstrom
von Katzen und Kaninchen wurde mit dem Rotationamano- "
meter gemessen« Dabei zeigte sich, dass, wenn (il) per os
in einer Menge von 500 mg/kg gegeben wurde, der Blutdruck
milde gesenkt und der Blutstrom in nahezu paralleler Beziehung
vermindert wurde c Der Widerstand der cerebralen Blutgefässe wurde jedoch nur gering oder gar nicht verändert·
Als (III) gegeben wurde, wurde der Blutstrom proportional
zur Blutdrucksenkung vermindert, und innerhalb von zwei
Stunden zeigte sich nahezu keine Veränderung des Widerstandes
in den cerebralen* Blutgefasseno Aus diesen Ergebnissen wird die vorteilhafte Wirkung von (II) und (III) bei der
Behandlung von Arteriosklerose deutlich.
2*. An nicht anästhesierten Kaninchen wurde die Perfusion
der Ohrgefässe durchgeführt, indem die Körper lediglich
mit Nervus auricularis magnus verbunden wurden, und der
Einfluss von (II) und (III) wurde nach oraler Gabe (500 mg/kg) durch Blutdruckmessung untersucht« Es wurde beobachtet, dass
sowohl (II) als auch (III) allmählich den Blutdruck senkten;
nach 30 bis 60 Minuten nach der Gabe wurde der Blut-
-strom erhöht ο
Bc Analgetische Wirkungen von (II) und (III)
fr
Die nach der modifizierten Haffner-Methode festgestellten
EDcQ-Werte von (TI) und (III) betrugen, als (II) und "(III)
intraperitoneal zusammen mit der Schwellenwertmenge (5 mg/kg, SeCo) an Morphinhydrochlorid an Mäuse verabfolgt
wurden, 83 (63-110) mg/kg bav. 92 (79-107) mg/kg. Der
oder nie 50 ^ige Verhinderung der Verdrehung
009811/1535 ~A~
— —' *
BAD ORIGINAL
-4·- . 159587Q
(Streckung), die durch intraperitoneale Injektion von 0,1 ml·
0,5 #iger Essigsäure bei Mäusen verursacht wird, betrug
70 (59-83) mg/kg bzw. 46 (33-46) mg/kg bei (II) bzw· (III).
Diese EDcQ-Werte waren sämtlich sehr viel niedriger als die
IiDi-r>-Werte oder die Toxizitäten·
C. Wirkungen auf die Cholesterinkonzentration in Organen,
Blut und Urin.
An mit Cholesterin belastete Ratten wurden (II) und (III)
verabfolgt. Die Cholesterinkonzentration wurde nach der Zak-Methode bestimmt· Es wurde beobachtet, dass sowohl (II)
als auch (III) die Gholesterinkonzentration in den Organen verminderten, im Blut erniedrigten und die Ausscheidung von
Cholesterin im Urin erhöhten.
D. Toxizität von (H) und (III)
Die LD5Q-tferte von (II) und (III) bei Mäusen, 72 Stunden
nach oraler (p.o.) oder intraperitonealer (i.p.J_ Gabe, sind
in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Es geht klar hervor, dass die Toxizitäten von (II) und (III) niedriger
sind als die von Eficotinsäure und von G-uajakolglycerinäther
(I), die unter den gleichen Bedingungen zum Vergleich herangezogen
wurden.
0 bei Mäusen (95 % Cl. ^ (in mg/kg)
| * | (H) | P | 9800 | .0. | i | .p. | p.o./i.p. |
| (III) | 8600 | (8800-11000) | 3300 | (2970-3660) | 2,96 | ||
| (I) | 3360 | (7300-10100) | 3580 | (3320-3860) | 2,40 | ||
| Nicotin | (3060-3700) | 1250 | (1200-1290) | 2,69 | |||
| säure • * |
3720 | ||||||
| (3480-3980) | 510 | (470-560) | 7,3 |
+) Berechnet nach der litchfield-Wilcoxon-Methode
009811/1535 , _
BAD OR%aNÄL
ft. 5 -
159587Q
Das Verhältnis von IDc0 bei intraperitonealer Sabe zu dem
/"bei oraler Grabe (p.o. LDcqA'P^LDi-q) betrug bei Eocötinsäure
7»3» während dieses Verhältnis für (XI) und (III) 2,96 bzw»' 2,40 betrüge Daraus ist zu entnehmen, dass, die
niedrigen Toxizitäten von (II) und (ill) nicht von Schwierigkeiten
bei der Absorption von (ΪΙ) und (ill) durch digestive
Irafcte herrühren»
Das Verfahren nach der Erfindung kann durch Umsetzung dear
Ausgangsverbindung (l) mit Nicotinsäure oder deren funktionell
en Derivaten durchgeführt werden» Der Ausdruck "funktioneile Derivate" von Nicotinsäure umfasst beispielsweise
Nicotinsäureanhydrid, Nicotinsäurehalogenide (sowie deren
Hydrohalogenidsalze), Nicotinate u. dgl· Bei der Durchführung der Umsetzung ist es vorteilhaft, solche funktionellen
Derivate» insbesondere die beiden erstgenannten - Anhydrid und Halogenide - zu verwenden Es ist wünschenswert, die
Reaktion in einem lösungsmittel unter Erwärmen und erforder·-
lichenfalls unter Verwendung eines Katalysators durchzuführen.
Weitere Einzelheiten werden nachstehend erläutert·
Beispielsweise kann (I) in einem inerten Lösungsmittel oder in einem" säurebindenden Lösungsmittel wie Pyridin in Gegenwart
eines säurebindenden Stoffes mit Nicotinsäureanhydrid
umgesetzt werden. Anstelle von Säureanhydrid kann auch
NicOtinsäurehalogenid (oder deren Hydrohalogenidsalze) verwendet
werdene Wenn das Hydrohalogenidsalz verwendet wird·
kann die'Umsetzung wie folgt vollzogen Werdens Nicotinsäure
wird mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid
behandelt * und nachdem das überschüssige Halogenierungsmittel entfernt worden ist, wird das erhaltene saure Hydro—
halogenid-salz: direkt, doho, ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch,
mit (I) umgesetzt» Desgleichen können Nicotin«-
säure oder ihre Ester in einem Lösungsmittel in Gegenwart
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BAD ORIGINAL
159587Q
oder Abwesenheit eines Katalysators mit (i) umgesetzt werden·
Bei dem Verfahren nach der Erfindung führt die Verwendung
eines inerten Lösungsmittels mit einem über 150° C liegendem Siedepunkt, wie beispielsweise Alkylbenzol, Chlorbenzol,
Diphenylether u. dgl·* zu guten Ergebnissen» Als Katalysatoren
können Mineralsäuren wie konz. Schwefelsäure, konz.
Salzsäure u. dgl*, Borverbindungen wie bororganische Verbindungen,
Borsäure, Borsäureanhydrid u· dgl., organische
Säuren wie Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäuren, dgl·,
Säurechloride, wasserfreie Metallsalze usw. verwendet werden·
Bei der Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung ergibt
die Verwendung von je einem Mol (oder einer äquimolaren
Menge) (I) und Nicotinsäure das ffiononicotinat (II)
und die Verwendung von einem Mol des ersteren und zwei oder mehr Molen der letzteren ein Gemisch aus Mononicotinat (II)
und Dinicotinat (III). Die Trennung des erhaltenen Gemisches aus (II) und (ill) ist recht einfach» Wenn ein geeigneter
Katalysator verwendet wird, kann bei einer äquimolaren
Umsetzung leichter (II) erhalten werden, während bei Verwendung von zwei oder mehr Molen Nicotinsäure nur (Hl) dargestellt werden kann (Unterdrückung deir Bildung von (II))·
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen (II) und . (III) können erforderlichenfalls mit einer anorganischen
oder organischen Säure umgesetzt werdeny um die entsprechenden
sauren Additionsprodukte zu erhalten· Beispielsweise ergeben (U)-und'(III) Hydrochloride mit Schmelz- (Zersetzung S-)-punkten von 150 bis 151° 0 bzw· ,137 bis 144° G.
Derartige Salze von (III) mit organischen Säuren,, wie Fumarat,
Ilavianat und Meconat mit Schmelz- (Zersetzungs-)punkten von
*- - -„ —7—
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121 bis 143° G bzw. 203 bis 206° G bzw„ 15? bis 158° G
können ebenfalls gebildet-werden« Es ist auch möglich, für
die Reinigung der gewünschten Verbindung (II) oder (III)
über solche Salze zu gehen» Beispielsweise wird (II) oder
(III) in das Hydrochlorid umgewandelt und dieses wieder in
die freie Verbindung (II) oder (III) zurückgebildet, so dass ein gereinigtes Produkt erhalten wird«
Das Verfahren nach der Erfindung wird im einzelnen anhand
der nachfolgenden Beispiele erläutert, die jedoch in keiner Weise eine Einschränkung des Schutzumfanges der Erfindung
bedeuten»
Die Beispiele 1 bis einschliesslich 6 beziehen sich auf die
Darstellung von (H), während sich die Beispiele 7 bis einsehliesslich
14 auf die Darstellung von (III) beziehen. Die Beispiele 15 und 16 beziehen sich auf Darstellung und Trennung
von (II) und (III)*
In einen Dreihalskolben werden 19»8 g (0,1 AoIe) von (I),
22,8 g (0,1 Mole) Nicotinsäureanhydrid und 60 ml wasserfreies
Pyridin eingebracht, und die Mischung wird sechs Stunden bei 95 bis 100° G gerührt· Dann wird das Pyridin
durch Destillation entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Ganze mit NapCO-z alkalisch gemacht und mit
Chloroform extrahiert· Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und von
Chloroform befreit, wobei eine ölige Substanz erhalten wird· Diese wird aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert,
wobei (II) in Porm weisser Kristalle erhalten wird·
Fp. 98-101° C, Ausbeute 6,5 g (21,4 #)ο :
BAD ORIGINAL 009811/1535
| Analyse für C. | I6H17 | <v | ,36 $> | H | 5 | ,65 | N | 4 | ,62 |
| Berechnet: | C | 63 | ,65 $> | I | 5 | ,80 | N | 4 | ,65 |
| Gefunden: | C | 63 | |||||||
| Beispiel 2 | |||||||||
In 50 ml wasserfreiem Pyridin werden 19,8 g (0,1 Mole) von
(I) gelöst, wonach 12,? g (0,1 Mole) Nicotinsäurechlorid
unter Kühlen mit Wasser zugesetzt werden· Dann wird das
Ganze eine Stunde bei 100° C gerührt. Das Pyridin wird entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Ganze mit
Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert·
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und eingedampft, und die
erhaltene ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert, wobei (II) in Form weisser Kristalle
erhalten wird· Pp. 98-101° Ci Ausbeute 9,5 g (31,3 #) ·
Der Mischschmelzpunkt der erhaltenen Verbindung (II) mit authentischer Verbindung (II) zeigte keine Erniedrigung»
Auch die IR-Spektren waren völlig identisch.
Ein Gemisch aus 297,3 g (1,5 Mole) von (I), 267,0 g (1,5 .
Mole) Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid und 800 ml wasserfreiem Pyridin werden in einen Dreihalskolben eingebracht
und fünf Stunden bei 100 bis 110° C gerührt* Das Pyridin
wird verdampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Ganze mit NaHCO, alkalisch gemacht und mit CHCl, extrahiert·
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und von CHCl* befreit· Der erhaltene
ölige Rückstand wird mit verdünntem Äthanol auskriatallisiert. ümristallisieren ergibt weisse Kristalle· Fp. 98-101
Ausbeute 149 g (32,8 #) · Der Mischschmelzpunkt mit authen-
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- 9 - 159587Q
tischer Verbindung (II) zeigt keine Erniedrigung· Auch die
IR-Spektren waren vollkommen identisch»
Zu 12,3 g (0,1 Mole) Hicotinsäure werden 50 g reines SOCl2
zugesetzt und das Ganze 30 Hinuten am Rückfluss gehalten·
Bei Raumtemperatur wird das nichtumgesetzte SOCl2 entfernt,
und noch zurüekgebliebenes SOOl2 wird durch Erwärmen auf
einem auf unter 70° G gehaltenen Bad im Vakuum vollständig
entfernt» Der Rückstand wird mit einer lösung von 19,8 g
(0,1 Mole) von (I) in 50 ml wasserfreiem Pyridin versetzt
und das Ganze eine Stunde auf 100° ö erwärmt· Das Pyridin
wird entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit
NaGÖ~ alkalisch gemacht und mit CHCl, extrahiert* Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das ÖHClj verdampft und die erhaltene
ölige Substanz aus verdünntem Äthanol auskristallisiert· Nach Umkristallisieren werden weisse Kristalle erhalten·
Pp0 98-101° G, Ausbeute 9,0 g (29t7 $>)· Der Mischschmelzpunkt
mit authentischer Verbindung (II) zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-gpektren waren völlig identisch»
Ein Gemisch aus 19»β g (0,1 Mole) von (I), 12,3 g (0,1 Mole)
Hicotinsäure und 130 ml Trichlorbenzol werden in einen mit
einem,Wasserentferner versehenen Dreihalskolben eingebracht*
Das Gemisch wird unter Rühren auf 214 bis 220° C erwärmt· Das dabei gebildete Wasser wird daraus als azeotro^ea Gemisch
entfernt· Wenn keine Wasserdeatillation mehr beobachtet
wird (sie dauert von Beginn der Erwärmung an etwa 12
Stunden) t wird die restliche Lösung abgekühlt und abfiltriert,
und das FiItrat wird mit einer wässrigen Na2CO,-lösung
und mit Wasser gewaschen· Die basische organische Sub-
■ '■_.-, —--10-
.- ■■;■■"· ' 009811/1538 ' bad originai.
159587Q
stanz wird mit 17 #iger HCl extrahiert, der Extrakt mit
NaHCO, alkalisch gemacht und mit CHCl, extrahiert· Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat
entwässert und das CHCl5 verdampft· Die erhaltene
ölige Subatanz wird aus Verdünntem Äthanol auskristallisiert· Nach Umkristallisieren werden weisse Kristalle erhalten·
5p. 98-101° O9 Ausbeute 1,8 g (5,9 #}· Der Mischschmelzpunkt
mit authentischer Verbindung (II) zeigte keine Erniedrigung» Auch die IR-Spektren waren völlig identisch»
In einen mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben werden 19,8 g (0,1 Mole) von (I), 12,3 g (0,1 Mole)
Nicotinsäure, 0,5 g Borsäure und 130 ml Trichlorbenzol eingebracht,
und das Ganze wird unter Rühren auf 211 bis 217° C erwärmt» Das gebildete Wasser wird als azeotropes Gemisch
abdestilliert· Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird, (sie dauert etwa vier Stunden), wird die restliche
lösung abgekühlt und abfiltriert, und das Filtrat wird mit einer wässrigen NapC05-lösung sowie mit Wasser gewaschen»
Dann wird die organische basische Substanz mit 17 ?£- iger HCl extrahiert, der Extrakt mit NaHCO5 alkalisch gemacht
und mit CHCl5 extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl5 wird verdampft und die restliche ölige Substanz mit
verdünntem Äthanol auskristallisiert» Umkristalliseren ergibt weisse Kristalle» Fp. 98-101° C, Ausbeute 2,5 g
(8,2 Jf) · Der Mischschmelzpunkt mit authentischer Verbindung (II) zeigt keine Erniedrigung» Auch die IR-Spektren
waren völlig identisch·
In einen Dreihalskolben werden 9*9 g (0,05 Mole) von (I)9
009811/1535 ßÄD
-η - 1 5 9 58 7 Q
34,2 g (0,15 Mole) Mcotinsäureanhydrid und 50 ml wasserfreies
Pyridin eingebracht, und das Ganze wird vier Stunden unter Rühren auf 95 bis 100° C erwärmt. Das Pyridin wird
entfernt und der Rückstand mit Wass.er aufgenommen. Das Ganze wird mit Na2CO, alkalisch gemacht und mit GHCl, extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl, wird verdampft
und die restliche ölige Substanz mit verdünntem Äthanol auskristallisiert
ο Umkristallisieren ergibt (III) in Porm
weisser Kristalle. Pp. 66-68° C, Ausbeute 6,5 g (31,8 #)·
Analyse für
Berechnet: C 64,70 # H 4,94 # K 6,90 £
Gefunden: C 64,50 1> H 5,01 j N 6,72 &
In 50 ml wasserfreiem Pyridin werden 19,8 g (0,1 Mole) von (I) gelöst, worauf unter Kühlen mit Wasser 28,3 g (0,2 Mole
Nicotinsäureetilörid zugesetzt werden. Das Ganze wird eine
Stunde bei 100° C gerührt* Dann wird das Pyridin entfernt,
der Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Ganze mit Na2CO,
alkalisch gemacht und mit CHCl, extrahiert· Der Extrakt wird
mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHGIr, verdampft, und die erhaltene ölige Substanz
wird mit verdünntem Äthanol auskristallisiert. Umkristallisieren
ergibt weisffe Kristalle. Pp. 66-68° C, Ausbeute T7»6 g (43,1 ?0 · Der Mischschmelzpunkt mit authentischer
Verbindung (III) zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren sind völlig identisch.
In einen Dreihalskolben werden 148,7 g (0,75 Mole) von (I),
- — -Li 2
0 0981 1/153$ BADORlGiNAL
-12- 159587Q
267fO g (1,5 Mole) Hieotinsäurechlorid-Eydrochlorid und
1100 ml wasserfreies Pyridin eingebracht» und das Ganze wird eine Stunde bei 100° C gerührt· Das Pyridin wird entfernt,
der Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Ganze mit NaHCO*
alkalisch gemacht und mit GHCl, extrahierte Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumculfat
entwässert, das' CEOl, wird entfernt, und die restliche ölige
Substanz wird aus verdünntem Äthanol aus- und umkristalli-Biert»
Es wurden weisse Kristalle erhalten· Fp· 66-68° G, Ausbeute 137 g (44,7 #)· Der Mischsehmelzpunkt mit authentischer Verbindung (III) zeigt keine Erniedrigung· Auch die
IB-Spektren sind völlig identisch·
Zu 24,6 g (0,2 Mole) nicotinsäure werden 50 g reines SOCl2
zugesetzt und das Ganze 50 Minuten am Rückfluss gehalten·
Nichtumgesetztes SOCIp wird entfernt, und zwar zunächst grob
unter Normaldruck und dann vollständig im Vakuum über einem auf unter 70° C gehaltenen Bad· Dazu wird eine Lösung von
19,8 g (0,1 Mole) von (ij in 50 ml wasserfreiem Pyridin . gegeben, und das Ganze wird in einem mit einem Rückflusskühler
versehenen Gefäes eine Stunde bei 100° C gehalten·
Das Pyridin wird dann entfernt, der Rückstand mit Wasser, aufgenommen, das Ganze mit Na2CO, alkalisch gemacht, mit
CHCl, extrahiert., der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl, verdampft
und die erhaltene ölige Substanz aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallistertf wobei weisse Kristalle erhalten werden.
Pp· 66-68° C, Ausbeute 17,0 g (41,6 #)· Der Mischschmelzpunkt
mit authentischer Verbindung (III) zeigt keine Erniedrigung» Auch die IK-Spektren sind vollkommen identisch·
.
9811/1535
-13 - 159587Q
In einem mit einest Wasserentferner versehenen Br ei hai sko Ib en
werden 19,8 g, (0,1 Mole) von (l)f 24,6 g (0,2 KoIe) Nicotinsäure
eingebracht, und 130 ml Trichlorbenzol und 0,5 g konz»
werden unter Rühren dazugegeben» Bas Ganze wird auf
214 bis 220° 0 erwärmt, und das gebildete Wasser wird als
azeotropea Semisch entfernt» Wenn keine Wasserdestillation
mehr beobachtet wird ieie dauert etwa 5,5 Stunden*)» wird
das Ganze gekühlt und abfiltriert, und das liltrat wird
mit einer wässrigen Na2QO-Z-Losung und mit Wasser gewaschen»
Dann wird die basische organische Substanz mit 17 ?iiger
Hol entfernt, der Extrakt wird mit NaIGO» alkalisch gemacht
und mit CHCl, extrahierte Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
mit wasserfreiem-Natriumsulfat entwässert, das CHßl, wird entfernt, und die erhaltene ölige Substanz wird
aus verdünntem Äthanol aus- und umkristalliaiert» Ea werden
weiaae Kristalle erhalten· Ep· 66-68° 0, Ausbeute 1,2 g
(2,9 i») «Der Mi seil schmelzpunkt mit authentischer Verbindung
ClIi) zeigt keine Erniedrigung» Auch die IR-Spektren sind
völlig identisch»
In einen mit einem Waaaerentferner versehenen Dreihalskolben
werden 19,8 (0,1 Mole) von (i), 24,6 g (0,2 Mole) Nicotinsäure, 0,5 g Borsäure und 130 ml Trichlorbenzol eingebracht,
und das Ganze wird unter Rühren auf 214 bis 220- G erwärmt»
Das gebildete Wasser wird als azeotropes Gemisch entfernt·
Wenn keine Wasaerdestillation mehr beobachtet wird (sie dauert etwa iieben Stunden), wird diö lösung abgekühlt und
abfiltriert, und das Piltrat wird mit einer wässrigen Na2G0~-
Löaung und mit Wasser gewaschen. Dann wird die basische organische
Substanz mit 17 ?6iger HGl ausgezogen, der Extrakt mit
BAD ORIGINAL
009811/1535
159587Q
alkalisch gemacht mid mit CHOl^ extrahiert· Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreien Natriumsulfat entwässert, das GHQIa wird entfernt, und die erhaltene
ölige Substanz wird aus -verdünntem Äthanol aus- und
!»kristallisiert» Es wurden weisse Kristalle erhalten·
Ip· 66-68 0» Ausbeute 1,9 g (4,7 #)· Der Mischschmelzpunkt
mit authentischer Verbindung (III) zeigt keine Erniedrigung· Auch die IR-Spektren sind völlig identisch·
In einen mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben
werden 19,8 g (0,1 Mole) von (I), 24,6 g (0,2 Mole) Nicotinsäure,
0,5 g Benzolsulfonsäuremonohydrat und 130 ml Trichlorbenzol
eingegeben· Das Ganze wird unter Rühren auf bis 220° C erwärmt· Das gebildete Wasser wird daraus als
azeotropes Gemisch entfernt» Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird (sie dauert etwa vier Stunden), wird
die restliche Lösung abgekühlt, abfiltriert, und das FiItrat
wird mit einer wässrigen NapCOylösung sowie mit Wasser
gewaschen» Dann wird die basische organische Substanz mit 17 Seiger HOl extrahiert, der Extrakt mit NaHCO, alkalisch
gemacht, mit CHCl, extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen,
mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, und die restliche ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol
aus- und umkristallisiert» Es werden weisse Kristalle erhalten·
Pp· 66-68° C, Ausbeute 11,5 g (28,2 $>) · Der Mischschmelzpunkt
mit authentischer Verbindung (III) zeigt keine Erniedrigung» Auch die IR-Spektreit sind.völlig identisch»
In einen mit einem Wasserentferner versehenen DreihaiskoIben
werden 19,8 g (0,1 Mole) von (i), 24,6 g (0,2 Mole) Nicotin-
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säure, 1,0 g Benzolsulfonsäuremonohydrat und 130 ml Diphenyläther
eingebracht, und das Ganze wird unter Rühren auf 230 bis 240° C erwärmt· Das gebildete Wasser wird daraus als
azeotropes Gemisch entfernt· Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird (sie dauert etwa 4»5 Stunden), wird
die restliche lösung gekühlt und abfiltriert, und das Piltrat wird mit einer wässrigen Na2C0,-Lösung und dann mit
Wasser gewaschen· Die basische organische Substanz wird mit 17 ?6iger HCl extrahiert, der Extrakt mit NaHCO* alkaliseh
gemacht und mit CHGl, extrahiert· Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert»
das GHCl, wird verdampft, und die restliche ölige Substanz
wird aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert, wobei
weisse Kristalle* erhalten werden· Pp. 66-68° G, Ausbeute 0,4 g (»1,0. f>) · Der Mischschmelzpunkt mit authentischer Verbindung
(III) zeigt keine Erniedrigung· Auch die IR-Spektren
sind völlig identisch·
In einen mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben
werden 19»8 g (0*1 Mole) von (I), 24,6 g (0,2-MoIe) Nicotinsäure
und 400 ml p-Gymol eingebracht, und das Ganze wird unter Rühren auf 180 bis 190° C erwärmt· Das gebildete Wasser
wird als azeotropes Gemisch verdampft· Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird (sie dauert etwa fünf
Stunden), wird die restliche Lösung gekühlt und getrennt· Die obere p-Gymolechicht wird mit einer wässrigen Na2CO^-
Lösung und dann mit Wasser gewaschen, die basische organische Substanz wird mit 17 S&ger HCl extrahiert, der Extrakt
wird mit NaHCO-, alkalisch gemacht, mit CHCl, extrahiert, der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat
entwässert, und das GHCl^ wird verdampft· Die erhaltene Ölige Substanz wird aus verdünntem Xibknol aus- und um-
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kristallisiert, wobei weisse Kristalle erhalten werden»
Pp. 66-68° C, Ausbeute 091 g (0,2 #)· Der Hischschmelzpunkt
mit authentischer Verbindung (III) zeigt keine Erniedrigung» Aucfe die IR-Spektren sind völlig identisch·
Dann wird die untere ölige Schicht mit QHCl, extrahiert,
und der Extrakt wird mit einer wässrigen Na2G0?-Lösung sowie mit Wasser gewaschen· Die basische organische Substanz
wird mit 17 #iger HOl extrahiert, der Extrakt wird mit
NaHCOx alkalisch gemacht und mit CHClx extrahiert· Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHC^, wird verdampft, und die reetliche
ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert· Es werden weisse Kristalle erhalten·
Pp· 98-101° C, Ausbeute 5,3 g (17*5 Ji).· Der Mischschmelz- "
punkt mit authentischer Verbindung (II) zeigt keine Erniedrigung· Auch die IR-Spektren sind völlig identisch·
In einen mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben
werden 19.8 g (0,1 Mole) von (I), 24,6 g (0,2 Mole) Nicotinsäure und 130 Bl Trichlorbenzol eingegeben» und das Ganze
wird unter Rühren auf 213 bis 217° C erwärmt· Bas gebildete
Wasser wird als azeotropes Gemisch entfernt· Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird» (sie dauert etwa
3,5 Stunden), wird die restliche Lösung abgekühlt und abfiltriert, und das Piltrat wird mit einer wässrigen Na2CQ,-Lösung
sowie Bit Wasser gewaschen» Dann wird die basische organische Substanz mit 17 jfiger HOl extrahiert, der Extrakt
mit NaHCO5 alkalisch gemacht und mit CHCl, extrahiert· lter
Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreieB Natriumsulfat entwässert· Das OHGl, wird entfernt, und die
restliche ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol aue-
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und, umkristallisiert» wobei weiase Kristalle erhalten werden»
Pp· 98-101® Q, Ausbeute 1 »4 g (4»6 jO» Der Hiaohaohmelzpunkt
mit authentiacher Terbindung (II) zeigt keine Erniedrigung·
Auch die IR-Spektren aind völlig identisch*
t ■ . ■ .
Das nach Abtrennung dieser Kristalle erhaltene FiItrat wird
dann eingeengt» wonach daa Wasser daraus vollständig entfernt wird· Die erhaltene ölige Substanz wird in wasserfreiemIthanol
gelöst» die lösung mit trockenem HCl-8as gesättigt»
mit Xther versetzt» und das Sanae wird «it Bis gekühlt»
wobei das Hydrochlorid erhalten wird» Dies wird aus verdünntem Äthanol umkristallisiert» wobei blassgelbe
Kristalle erhalten werden· fp» 137-144° ö (Zers·)» Diese
werdexa in Wasser gelöst» die Lösung mit HaHGO, alkalisch
gemacht und mit OHGl, extrahiert· Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen» mit wasserfreiem natriumsulfat entwässert» und das GHGl.* wird Verdampft· Die erhaltene ölige Substanz
wird aus verdünntem A'thanol aus- und umkristallisiert, wobei
weisse Kristalle erhalten werden· Ip· 66-68° G, Ausbeute
2 g (4»9 $>)» Der Miscfaschmelzpunkt mit authentischer Verbindung (III) zeigt keine Erniedrigung·· Auch die IRHSpektrem
sind völlig identisch*
Zur Erfindung gehört alles dasjenige, was in der Beschreibung
., enthalt en ist einschliesslifch dessen, was abweichend
von den konkreten Ausführungabelapielen; für den Jachmann
naheliegt» ·
Ra/Hf - 17 649 -18-
00981171535 ^
Claims (1)
- gat ent anaprüche :1· Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenöxy)-1,2-propandiolmononieotinat und/oder 3-(o-liethojyphenoxy)-1,2 propandioldinicÄtinat sowie deren saurer Additionssalze» dadurch gekennzeichnet, dass 3-(p-Metboxyphenoxy)-1,2-propandiol mit lieotinaäure oder deren funktionellen Derivaten umgesetzt und das erhaltene Produkt erforderlichenfalls »it einer anorganischen oder organischen Säure behandelt wird«2· Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die in der vorangegangenen Beschreibung enthaltenen Merkmale·Ha/Hf - 17 649009811/1535Nqüo Unterlagen (*... i,»«*.*.o.
Applications Claiming Priority (1)
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| DE1595870C3 DE1595870C3 (de) | 1973-12-20 |
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| DE1595870A Expired DE1595870C3 (de) | 1965-11-10 | 1966-11-10 | Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren Säureadditionssalzen |
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| GB (1) | GB1097664A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2457684A1 (fr) * | 1979-06-01 | 1980-12-26 | Ferrokemia Ipari | Compositions destinees a etre utilisees en tant que produits cosmetiques et procede de preparation de leurs constituants actifs |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1312775A (en) * | 1969-07-07 | 1973-04-04 | Mar Pha Etu Expl Marques | Aryloxyalkyl nicotinates |
| JP5945227B2 (ja) * | 2010-01-25 | 2016-07-05 | カレウス セラピューティクス エスエー | Ａβ４２の生成を減少させる新規な組成物及びアルツハイマー病（ＡＤ）の治療におけるその使用 |
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1965
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- 1966-11-04 FR FR82560A patent/FR6715M/fr not_active Expired
- 1966-11-09 BR BR184423/66A patent/BR6684423D0/pt unknown
- 1966-11-10 DE DE1595870A patent/DE1595870C3/de not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2457684A1 (fr) * | 1979-06-01 | 1980-12-26 | Ferrokemia Ipari | Compositions destinees a etre utilisees en tant que produits cosmetiques et procede de preparation de leurs constituants actifs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1595870C3 (de) | 1973-12-20 |
| BR6684423D0 (pt) | 1973-12-18 |
| DE1595870B2 (de) | 1973-05-24 |
| FR6715M (de) | 1969-02-17 |
| GB1097664A (en) | 1968-01-03 |
| FR1498234A (fr) | 1967-10-13 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |