DE2646305A1

DE2646305A1 - Antibakterielle mittel vom cephalosporintyp

Info

Publication number: DE2646305A1
Application number: DE19762646305
Authority: DE
Inventors: Philip J South Ybarra Au Beeby
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1975-10-14
Filing date: 1976-10-14
Publication date: 1977-04-21
Also published as: FR2372630B1; SE7611267L; FR2372630A1; NL7611291A; JPS5253890A; BE847211A

Description

Case

-■ir

Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto (Calif., USA)

Antibakterielle Mittel vorn Cephalosporintyp

Hintergrund der Erfindung ;

1. Die Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen vom Cephalosporintyp mit antibiotischer"Aktivität sowie auf Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Gemäss einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf 3~B-(l~Methyl* tetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]~73-acetamido~ceph-3-em-l|-carbonsäuren mit α-substituierter Acetamido™ gruppe 5 70-Acetamido-3-[3-(l>2,ⁱl-triazol~5-ylthio)-

15-9.76/Dr.PB/gVvw

709816/1207

prop-l-(t)-enyl]-ceph-3-em-4-carbonsäuren mit α-substituierter Acetamidogruppe, und Ester und Salze davon sowie auf Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Gemäss einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische Präparate und antiseptische Mittel, die derartige Verbindungen enthalten, und auf Verfahren zum Zerstören und/oder Hemmen des Wachstums von gramnegativen und/oder grampositiven Bakterien.

2. Stand, der Technik

Seit zum erstenmal entdeckt wurde, dass bestimmte Derivate von Cephalosporin C eine starke antibiotische Aktivität aufweisen, wurde eine grosse Anzahl von Verbindungen vom Cephalosporintyp wegen ihrer möglichen verbesserten oder andersartigen antibiotischen Aktivität und Selektivität synthetisiert; siehe z.B. die USA-Patente Nr. 3*769.277, 3.630.700, 3.853.860, 3.859.274, 3-864.338, 3.867.380 und 3.88O.851. Eine allgemeine Diskussion der Cephalosporine findet sich in " 'Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology* Herausgeber E.H. Flynn, Academic Press, Inc. (1972),

Zusammenfassung Zusammengefasst können die erfindungsgemässen

Verbindungen durch die folgende allgemeine Formel wie-709816/1207

dergegeben werden:

R³-CH₂

!(trans)

worin R l-Methyltetrazol-5-yl oder l,2,l|-Triazol-5-yl

bedeutet, R Wasserstoff oder eine der folgenden Schutzgruppen: Diphenylmethyl, Benzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitro~ benzyl, 3₃5-Dinitrobenzyl_s p-Methoxybenzyl, ter-t.-Butyl, Pivaloyloxymethylj Phenacyl oder Polyhalogenalkyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B.. 2₅2,2-Trichloräthyl₅ bedeutet und R Thiophen-2-yl, Trifluormethylthio, Phenoxy, Phenylthio, (lH)-Tetrazol-l-yl oder Sydnon-3-yl bedeutet,

2 3

wobei R Wasserstoff darstellt, wenn R Thiophen-2-yl darstellt.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der obigen Verbindung. Auch ist, wie aus Formel I ersichtlich ist, die sterische Konfiguration der Propeny!doppelbindung trans₄ und der Substituent der Formel: ₀

R⁵CH₂CNH-in der 7-Stellung ist ß-ständig.

Zusammengefasst ist eines der erfindungsge-

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massen Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

1 "⁵S 2 ·

worin R und R die obigen Bedeutungen haben und R wie R oben definiert ist, aber von Wasserstoff verschieden ist_? hydrolysiert*

Zusammengefasst ist ein anderes erfindungsgemässes Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon,

1 2
worin R und R die obigen Bedeutungen haben, acyliert.

Zusammengefasst ist ein drittes erfindungsgemässes Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls eine freie Säure in das entsprechende 709816/1207

pharmazeutisch unbedenkliche Salz überführt oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz in die entsprechende freie Säure überführt oder gegebenenfalls eine freie Säure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in den Ester einer geeigneten Schutzgruppe überführt.

Zusammengefasst sind diese pharmazeutischen Präparate und antiseptischen Mittel gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass sie die *l-Carbonsäuren der Formel I und/oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder antiseptischen Träger enthalten.

Zusammengefasst ist das erfindungsgemässe Verfahren zur Verringerung oder Hemmung von bakteriellen Infektionen dadurch gekennzeichnet, dass man Säugetieren, die an derartigen Infektionen leiden, eine wirksame Menge der Carbonsäuren der Formel I oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze verabreicht oder im Falle von ungewünschtem Bakterienwachstum auf unbelebten Gegenständen eine wirksame Menge der oben erwähnten Verbindungen in einem antiseptischen Träger auf diese Gegenstände aufbringt.

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Weitere Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen

Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch die folgenden Unterformein wiedergegeben werden;

II

III

N ^ H Ti \ Il H j J , N-CH^-C-N^, \s"

R¹ ₀^~"^N

IV

VI

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! 45

I -

I
i

worin R¹ l-Methyltetrazol-5-yl oder !^,'J-Triazol-S bedeutet j R Wasserstoff oder eine der folgenden Schutzgruppen: Diphenylmethyl, Benzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, 3,5-Dinitrobenzol, p-Methoxybenzyl, tert.-Butyl, Pivaloyloxymethyl, Phenacyl oder Polyhalogenalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der obigen Verbindungen werden ebenfalls von der Erfindung umfasst.

Ferner ist, wie vorstehend bemerkt, der- Amino- oder Carbonylaminosubstituent am Kohlenstoffatom 7 j3-ständig und die Propenyldoppelbindung eine transDoppelbindung .

Typische Beispiele von Verbindungen der Formel II finden sich in den folgenden Beispielen 3? 3A₅ 3B und 4a.

Typische Beispiele von Verbindungen der Formel III finden sich in den folgenden Beispielen 11 und 12 j typische Beispiele von Verbindungen der Formel IV finden sich in den Beispielen 7» 8> 9 und 10j typische Beispiele der Verbindungen der Formel V finden sich in den Beispielen 5 und 6; typische Beispiele von Verbindungen der Formel VI finden sich in den Beispielen 13 und

709816/1207-

Im Hinblick auf die antibiotische Aktivität werden diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R l-Methyltetrazol-5-yl bedeutet; die bevorzugten Substituenten R^ sind (lH)-Tetrazol-l-yl, Trifluormethylthio und Sydnon-3-yl. Die besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I sind 7ß~fa~(lH)-Tetrazol-lylacetamido]-3~[3-(l""methyltetrazol~5~ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure₅ 73-(a-Trifluormethylthioacetamido)-3-[3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-eny1]-ceph-3~em-Η-carbonsäure, 7ß~(a~Sydnon-3-ylacetamido)-3-[3~(l-methyltetrazol-5~ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-ceph-3-em-¹l-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze«

Der Bequemlichkeit halber werden die Natriumsalze bevorzugt; entsprechend sind die besonders bevorzugten Salze die Natriumsalze der bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen der Formel L

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann schematisch durch die folgende Reihe von Gesamtreaktionsgleichungen wiedergegeben werden:

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c ·

O IJH

(A)

Cl)'

asenkatalysierte/ wasserfrei Umlagerung

C2)·

oxydative Umlagerung

COPY

709816/1?07 ORiQlMAL INSPECTED

f ?

Hydrolyse (7)

Cn)

Hydrolyse (6)

(E)

Cl")

12* "5

worin R₉R und R die obigen Bedeutungen haben

71 -τ

und R gleich definiert ist wie R , aber von Thiophen-2-yl verschieden ist_a während R die Gruppe der Formel;

709818/1207

darstellt.

Stufe 1 des obigen Verfahrens kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man das Ausgangsmaterial der Formel A mit einer geeigneten Vinylgrignardverbindung, vorzugsweise in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel» umsetzt. Im typischen Falle wird diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von -100 bis -20 ⁰C₃ vorzugsweise ca. -60 bis -80 ⁰C, ca. 0,25 bis 2,0 Stunden lang* vorzugsweise ca. 0,25 bis 0,5 Stunden lang, ausgeführt. Im typischen Falle wird ein Molverhältnis von Grignardverbindung zu Verbindung der Formel A von ca. 3 bis 10, vorzugsweise ca. k bis 5, angewendet. Im typischen Falle und vorzugsweise wird die Behandlung unter wasserfreien Bedingungen und unter einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, ausgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dioxan und dergleichen sowie Mischungen davon. Geeignete Grignardverbindungen,

die verwendet werden können, sind z.B. Vinylmagnesium-709816/1207

Chlorid, Vinylmagnesium.bromid und dergleichen. Das resultierende Produkt ist ein Gemisch aus α- und (3~Hydroxy~ isomeren, das gewünsentenfalls nach herkömmlichen Verfahren gespalten werden kann. <

Die Ausgangsmaterialien der Formel A .sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Verfahren, wie sie beispielsweise im USA-Patent Nr. 3»864*338 und in den weiter unten folgenden Herstellungen beschrieben, sind, oder durch naheliegende Abwandlungen d5.eser Verfahren, z.B. durch Ersatz von Schutzgruppen, hergestellt werden.

Stufe 2 des Verfahrens kann zweekmässig. ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel B (entweder die einzelnen α- oder β-Hydroxyisomeren oder Mischungen davon) mit einem mercaptosubstituierten Heterozyklus, der dem gewünschten Substituenten SR entspricht, in Gegenwart einer kleinen Menge einer starken Säure (im typische Falle ca. 0*01 bis 0_sl Mol pro Mol der Verbindung der Formel B) behandelt. Im typischen Falle wird diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 bis 50 ⁰C₉ vorzugsweise ca. 35 bis '15 ⁰C* ca. 2 bis 24 Stunden lang, vorzugsweise ca. 6 bis 8 Stunden lang, ausgeführt, wobei man Molverhältnisse von Mercaptoheterozyklus zu Verbindung der Formel B von ca.

1,0 bis 5,0, vorzugsweise ca. 1,1 bis 1,5* anwendet. 70S816/1207

Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind z.B. Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen. Geeignete starke Säuren, die verwendet werden können, sind z.B. Perchlorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen« Geeignete organische Säuren, die verwendet werden können, sind z.B. p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Im typischen Falle werden bei-Verwendung von p-Toluolsulfonsäure bessere Ergebnisse erhalten.

Stufe 3a die Umlagerung der Cephemdoppelbindung und der Orientierung der Estergruppe am Kohlenstoffatom 4, kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel C mit einer katalytischen Menge Triäthylamin in Pyridin behandelt. Im typischen Falle wird diese Behandlung unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen im Bereich von ea. O bis kO ⁰C, vorzugsweise ca. 20 bis 25 ⁰C, ca. 10 bis 72 Stunden lang, vorzugsweise ca. 24 bis 36 Stunden lang, ausgeführt, wobei man Molverhältnisse von Triäthylamin zu Verbindung der Formel C von ca. 0,01 bis 1,0, vorzugsweise ca. 0,05 bis 0,1, anwendet. Geeignete organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind z.B. Pyridin, Chinolin, Ν,Ν-Dimethylanilin und dergleichen

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sowie Mischungen davon. Anstelle von Triäthylamin könnten auch die folgenden Reagentien verwendet werden: Diisopropyläthylamin_s 1,6-Diazabicyclo- [5**4,0] -undecajnon-1-en, l,5-Diazabicyclo^-[ⁱl_s3iO}~non~l-en und dergleichen. Diese Umlagerung kann auch in zwei Stufen (3a und 3b) über das Zwischenprodukt D' ausgeführt werden. Die Stufe 3a kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel C in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt * Im typischen Falle wird diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis +25 ⁰C₃ vorzugsweise ca, 0 bis 5 °C, ca. O₃5 bis 24 Stunden lang, vorzugsweise ca, 3 bis 5 Stunden lang, ausgeführt, wobei man Molverhältnisse von m-Chlorperbenzoesäure zu Verbindung der Formel C von ca. 1,0 bis 1,2 anwendet. Vorzugsweise sollte dieses Molverhältnis nahe bei 1 liegen (ca. l_s05 bis 1,1), um eine weitere Oxydation der Thiogruppe zur Sulfonylgruppe zu verhindern. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind z.B. Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen sowie Mischungen davon. Anstelle von m-Chlorperbenzoesäure könnten auch die folgenden Reagentien verwendet werden: Perbenzoesäure, Peressigsäure, Wasserstoffperoxyd,

Natriummetaperjodat, Ozon und dergleichen. Stufe 3b 709816/1207

kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man das SuIfoxyd der Formel D¹ in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter· einer inerten Atmosphäre, mit einem Gemisch aus Stannochlorid und Acetylchlorid behandelt. Im typischen Falle wird diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca, -10 bis +25 ⁰C, vorzugsweise ca. 0 bis 5 ⁰C, ca, 0,25 bis 5>O Stunden lang, vorzugsweise ca. 1,0 bis 2,0 Stunden lang, ausgeführt, wobei man Molverhältnisse von Stannoehloriö zu Verbindung der Formel D¹ von ca. 1,5 bis 5,0, vorzugsweise ca. 2,0 bis 3₉0, anwendet. Anstelle von 'Stannochlorid und Acetylchlorid könnten auch die folgenden Reagentien verwendet werden\ Phosphortr-iehlorid, Phosphortribromid und dergleichen sowie Mischungen davon«

Stufe 4 des Verfahrens kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridin mit Phosphorpentachlorid behandelt. Dieser Teil der Stufe 4 wird im typischen Falle unter wasserfreien Bedingungen und unter einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen im Bereich von ca. 10 bis 30 ⁰C ca. 2,0 bis 4,0 Stunden lang ausgeführt, wobei man 1,1 bis 1,3 Mol Pyridin und ca. 1,1 bis 1,2 Mol Phosphorpentachlorid pro Mol der Verbindung der Formel II' verwendet. Nachdem die resultierende Reaktion praktisch zu 709816/12 07

Ende ist, werden zu dem erzeugten Gemisch ca. 2 bis Mol Isobutylalkohol, vorzugsweise ca. 5 Mol Isobutylalkohol, pro Mol Verbindung der Formel II^f zugesetzt,

worauf die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. -20 bis'+30 ⁰C, vorzugsweise ca. 0 bis 5 ⁰C, ca. 0,25 bis 2,0 Stunden lang, vorzugsweise ca« 0,5 bis 1,0 Stunden lang, fortgesetzt wird. Dann wird eine kleine Menge Wasser zugegeben, um die letzte Umsetzung bei dieser Behandlung zu bewirken. Diese letzte Stufe wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereich von -20 bis +30 ⁰C, vorzugsweise ca* 0 bis 5 ⁰C, ca. O₅I bis 1,0 Stunden lang, vorzugsweise ca, 0,25 bis 0,5 Stunden lang, ausgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die für diese Behandlung verwendet werden können, sind z.B. Chloroform und dergleichen. Anstelle von Pyridin könnten auch z.B. die folgenden Verbindungen verwendet werden: Chinolin, N, N-Dime thy !anilin und dergleichen,« Anstelle von Isobutylalkohol könnten auch andere niedere Alkanole verwendet werden, z.B. Methanol, Aethanol und dergleichen oder Mischungen davon.

Die nächsten beiden Stufen des Verfahrens, d.h. die Acylierung der Aminogruppe und gewünschtenfalls die Entfernung der Estergruppe, können in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden. Somit kann zuerst die Estergruppe gespalten werden (Stufe 7) und dann

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die Aminogruppe acyliert werden (Stufe 8) oder umgekehrt (d.h. Stufen 5 und 6). Stufe 7 oder 6 und Stufe 4a können nach herkömmlichen Methoden ausgeführt wer~ den, die vom Fachmann zur Spaltung von Estergruppen angewandt werden, wobei die entsprechende freie Säure erhalten wird; z.B. können Benzhydryl- und p-Methoxybenzylester zweckmässig durch Behandlung mit einem Gemisch aus Trxfluoressigsäure und Anisol (typischerweise im Molverhältnis 2:1 bis 6:1) bei ~5O bis + 50 X_f vorzugsweise bei 0 bis 5 ⁰C, ca. 2 bis 60 Minuten lang, vorzugsweise 2 bis 5 Minuten lang, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlordd, Benzol und dergleichen, gespalten werden.

Die Stufen 5 und 8 können mittels herkömmlicher Methoden zur Acylierung von Aminogruppen ausgeführt werden. Z.B. können die Stufen 5 und 8 zweckmässig ausgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel D bzw. E mit ca. 1,1 bis 1*5 stöchiometrischen Aequivalenten eines Acylhalogenides mit der gewünschten R -Methylencarbonylacylgruppe in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Chloroform usw.) in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base (z;B. Natriumbicarbonat, Pyridin, Triäthylamin und dergleichen) bei Temperaturen im Bereich von -20 bis

+60 ⁰C, vorzugsweise von 0 bis 5 ⁰C, ca. 0,5 bis 1 Stunde 709816/1207

lang behandelt. Im typischen Falle werden ca. 2 bis stöehiometrische Aequivalente der Base verwendet. Die Acylierung kann auch durch Behandlung mit einer Carbon™ säure mit dem gewünschten R-⁵-Rest (d.h, einer Carbonsäure der Formel R^COOH) und einem geeigneten Kupplungsmittel, z.B. Dicyc lohexy lcarbodiimid oder N-Aethoxycarbonyl-2-äthoxy-l_a2-dihydrochinolin_i in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. Diehlormethan, ausgeführt werden.

Es wird im allgemeinen bevorzugt, dass die einzelnen Produkte jeder der oben beschriebenen Ver·" fahrensstufen vor ihrer Verwendung als Ausgangsmaterial für anschliessende Stufen abgetrennt und/oder isoliert werden. Die Abtrennung und Isolierung kann mittels beliebiger geeigneter Trennungs- oder Reinigungsverfahren erfolgen, wie z.B. durch Eindampfen, Kristallisation, S äulenchr omat ο gr aphi e _s Dünn s c h i c h t c hr-oraat ο graph ie, Destillation usw. Spezifische Erläuterungen von typischen Trennungs- und Isolierungsverfahren finden sich in den entsprechenden Beispielen, die weiter unten folgen. Jedoch könnten auch andere gleichwertige Trennungsverfahren angewandt werden. Es ist auch festzuhalten, dass dort, wo typische Reaktionsbedingungen (z.B. Temperaturen, Molverhältnisse und Reaktionsdauern)

angegeben worden sind, auch Bedingungen sowohl oberhalb 709816/1207

als auch unterhalb dieser Bereiche angewandt werden können, obgleich sie im allgemeinen weniger zweck-, massig sind. .. - .-·..,·

Die erfindungsgemässen pharmazeutisch unbedenklichen Salze können nach dem, Fachmann wohlbekannten Verfahren hergestellt -werden _:i .beispielsweise ■ · durch einfache. Behandlung der freien .Säure der For^ mel I mit einer anorganischen oder- organischen Base₅ die das für das Salz gewünschte Kation bildet, z.B. ..-■-.. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxyd,- Triäthylamin,; Aethanolamin, Tris-(-hydroxyme."&hyl)-.aminoinethan usw,. Die. Na^ triumsalze können auch zweckmässig-hergestellt werden, indem man eine Lösung der Säure in Aethylacetat ,mit einem Ueberschuss an Natrium-2-äthylhexanoat behandelt.

Die erfindungsgemässen Säuren und Salze haben ein breites Spektrum der antibakteriellen Aktivität gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Organismen, wie Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae und Shigella sonnei. Die Verbindungen können verwendet werden, um Infektionen dieser Art bei Menschen und Säugetieren zu bekämpfen oder prophylaktisch zu verhindern, und können in der gleichen Weise verabreicht werden, wie Cephalothin oder Gephalosporin-

derivate im allgemeinen verabreicht werden (im typischen 709816/1207

XL

Falle parenteral oder oral). Die Verbindungen können in den verschiedensten. Darreichungsformen verabreicht werden^ entweder allein oder in Kombination mit ande~ ren pharmazeutisch verträglichen Medikamenten in Form von pharmazeutischen Präparaten, die sich für die orale oder parenterale Verabreichung qignen. Die Darreichungsformen enthalten im typischen Falle die Verbindungen (im typischen Falle als_ pharmazeutischunbedenkliche Salze) und einen pharmazeutischen Träger und werden vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten formuliert^ um <lie einfache Verabreichung, von genauen. Dosierungen zu erleichtern. Der pharmazeutische Träger kann entweder ein festes Material oder eine Flüssigkeit, in der die Verbindunggelöst, dispergiert oder suspendiert ist, sein. Die Darreichungsform kann gegebenenfalls andere verträgliche Medikamente _} Konservierungsmittel, Emulgatoren, Netzmittel und/oder pH-Puffermittel enthalten. Geeignete Konservierungsmittel, die verwendet werden können, sind z,B. Benzylalkohol und dergleichen. G.eeignete Puffermittel sind z.B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphorsäuresalze und dergleichen. Zu den flüssigen Darreichungsformen gehören z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere usw. Zu den flüssigen Trägern

gehören z.B. Wasser, Kochsalzlösung usw. Feste Dar-7 0 9 3 16/1207

reichungsformen sind z.B. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen usw. Geeignete feste Träger sind z.B. pharmazeutische Sorten von Stärke^ Lactose, Natriumsaccharin,

Natriumbisulfit und dergleichen«

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im typischen Falle in Dosierungen von ca. 10 bis 100 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht. Die genaue wirksame Dosierung hängt natürlich von der Art der Ver~ abreichung, dem Zustand, der behandelt wird, und dem Patienten ab.

Die Verbindungen können auch als antiseptische Mittel in Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln, im typischen Falle in Form einer Lösung oder Suspension

in einem flüssigen Träger oder in einem Aerosolspray, verwendet werden.

Definitionen

Die folgenden Ausdrücke bedeuten in dieser Beschreibung folgendes, wenn nicht ausdrücklich das Gegenteil angegeben wird: der Ausdruck. "Niederalkyl" bezieht sich auf Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkylreste, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl und dergleichen. Der Ausdruck "Niederalkoxy" bezieht sich auf -Alkoxygruppen mit 1 bis 6- Kohlenstoffatomen, die

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als Gruppe -OR¹ definiert werden können, worin R.^f Niederalkyl gemäss obiger Definition bedeutete Der Ausdruck "Halogen" bzw. "Halogenid" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod bzw« die entsprechenden Halogenide. Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" bezieht sich auf diejenigen Salze der Stamm-Verbindung, die die pharmazeutischen Eigenschaften (z.B. Toxizität, Wirksamkeit usw.) der Starnmverbindung nicht signifikant ungünstig beeinflussen, wie sie beispielsweise herkömmlicherweise auf pharmazeutischem Gebiet verwendet werden. Mc erfindungsgemässen ßalze sind Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Kationen bezüglich der Säure- und Sulfogruppen der- Verbindungen der Formel III und IV; im Falle von Verbindungen der FormelIII, worin R Carboxyl oder SuIfο bedeutet, können sowohl Mono- als auch Bis-salze hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Kationen sind z.B. die Alkalimetallionen, z.B. Natrium/ Kalium usw., die Erdalkalimetallionen, z.B. Calcium usw., ferner Ammoniumionen und organische Kationen von TrI-äthylamln, Diethylamin, Tris~(hydi*oxymethyl)-amino.-methan, Aethanolamin, Cholin, Coffein und dergleichen. Der Ausdruck "l-Methyltetrazol-5-yl" bezieht sich auf den Rest der Formel:

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und der Ausdruck ⁿi₃2_a ⁱ}-Triazol-5~yl" bezieht sich auf den Rest der Formel:

Der Ausdruck "KaXm₁ temperätür" bezieht sich. auf ca. 20 ⁰C; alle Temperaturen und¹ Temperaturbereiche sind" in Grad C angegeben. Alle Prozente bedeuten Ge- . wichtsprozente, und der Ausdruck "äquimolare Menge" bezieht sich auf eine Menge, die dem anderen Reaktionsteilnehmer in der betreffenden Reaktion stöchiometrisch äquivalent ist.

Der Ausdruck. "Benzhydryl" bezieht sich auf den Dxphenylmethylrest der Formel:

1207

Der Ausdruck "Sydnon-3-yl" bezieht sich auf den Rest der Formel:

Die folgenden Herstellungen und Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen werden die magnetischen Protonenresonanzspektren (NMR) bei 100 mHz bestimmt (die Zeichen der Kopplungskonstanten sind nicht bezeichnet), und die Signale werden als Singuletts (s), breite Singuletts (bs)_s Dubletts (d)_s doppelte Dubletts (dd)_? Tripletts (t), doppelte Tripletts (dt), Quartetts (q) und Multipletts (ra) bezeichnet.

Herstellung 1

3-Acetoxymethyl-7ß-(thiophen~2-yl~äc'etami^^ carbonsäure

In dieser Herstellung werden k2 g Cephalothin [d.h. 3-Acetoxy/methyl-7ß-(thibphen-2-ylacetamido)-ceph~3~ em-4-carbonsäure] unter Erwärmen in 130 ml Pyridin gelöst und die Lösung dann auf ca. 18 ⁰C abgekühlt. 13 ml Essigsäureanhydrid werden zugesetzt, worauf man das resultierende Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen lässt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildet. Dann wer-709816/1207

den 250 ml eines Gemisches aus Aethyläther und Aethylacetat im Volumenverhältnis 65:35 zugegeben, worauf das resultie™ rende Gemisch 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert wird* Die gewonnenen Kristalle v/erden mit 65 ml eines Gemisches aus Aethylacetat und Aethyläther im Volumenverhältnis 65?35 gewaschen und im Vakuum getrocknet _s wobei man >41 g des Pyridiniumsalzes von 3-Acetoxymethyl-7ß-(thiophen~2-ylacetamido)' ceph-2-em-4-carbonsäure erhält. Dieses Salz wird zu einem Gemisch aus 65O ml Wasser und 650 ml Aethylacetat gegeben^ das dann unter Verwendung von 20 £-iger wässriger Salzsäure bis pH = 2 angesäuert wird. Die Aethylacetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit '400 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte ■ werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und-über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird; man erhält 3*1 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(thiophen«2-ylaeetamido)-ceph-2~em~4-carbonsäure.

■Herstellung " 2

3-Hydroxymethyl-7ß-(thiopheri-2-^y^l·^a^c^e·t·amid.·o·)·-·e^eph"^2^-^em''^/l"-carbonsäure

In dieser Herstellung werden 3*1 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(thiophen-2-ylacetamido)-ceph~2~em-4-carbonsäure

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zu einer Lösung von 8,4 g Lithiurnhydroxydmonohydrat in 1000 ml Wasser gegeben. Das Qemisch wird unter- Stickstoff ' 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 600 ml Aethylacetat der Schichtbildung unterworfen. Der pH-Wert des Gemisches wird dann durch Zugabe von ungefähr 50 ml 20 ?-iger wässriger Salz säure wieder- auf pH ~ 2 gebracht. Die Aethylacetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter' vermindertem Druck zur Trockene eingedampft ₃ wobei man 24 _f 2 g 3"Hydroxyinethyl~7i5-(thiophan-2-ylacetamido)-ceph-2-em-4~carbonsäure erhält.

Herstellung 3

3-Hydroxymethyl-7ß-(thiophen-2"ylacetamido)-^:ceph"2-em--^jl" carbonsäurebenzhydrylester

In dieser Herstellung werden 2*1,2 g 3~Hydroxymethyl-7ß-(thiophen-2-ylaceta.mido)-ceph~2~em-¹l~carbonsäure in 800 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann mit 15 g Diphenyldiazomethan versetzt, worauf das resultierende Qemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird« Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 250 ml einer Mischung aus Aethylather und

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Methylenchlorid im Volumenverhältnis 90:10 versetzt.«' Nachdem das Gemisch ¹J Stunden lang gerührt worden ist, wird der-Peststoff durch Filtration gewonnen^, mit 100 ml eines Gemi-^ sches aus Aethyläther und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 90:10 gewaschen und dann getrocknet> wobei man.. 28,5 g 3=Hydroxymethyl~7P-(thiophen-2--ylacetaiTi3.do)"ceph-2-'ejri'-ⁱ4-carbonsäurebenzhydrylester erhält«

Herstellung k ' ■ .

5-Formyl-7ß~( thiophen-2-ylacet amido)-cep'h-2"Bm-^t-carbonsäurebenzhydrylester

In dieser Herstellung werden 31 g getrocknetes Chromtrioxyd zu einem Gemisch aus 51 g trockenem Pyridin und 800 ml trockenem Met hy "Ie nc hl or id gegeben, worauf .das Gemisch unter Stickstoff 20 Minuten lang bei 15 ⁰C gerührt wird. 26 g 3-Hydroxymethyl~7ß-(thiophen~2-y!acetamido)-eeph-2-em-4-carbonsäurebenzhydrylester in 250 ml trockenem Methylenchlorid werden auf einmal zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Der Inhalt des Reaktionskolbens und die Diatomeenerde werden mit 500 ml Methylenchlorid

dieses

gewaschen und/mit dem vorhergehenden Piltrat vereinigt j diese Flüssigkeit wird mit ^00 ml einer 5 ?-igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung, 500 ml 20 %-iger wässriger Salzsäure

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und zweimal mit je 400 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten werden mit 500 ml Methylen-: Chlorid rückextrahiert und die Extrakte zu dem vorher gewaschenen ' Methylenchlor idf iltrat gegeben j worauf die Flüssigkeit über Natriumsulfat getrocknet und dann 1 Stunde lang mit 30 g Kieselgel gerührt wird. Das Gemisch wird filtriert und das Kieselgel mit ¹IOO nil eines Gemisches aus Aethylaeetat und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 1:1 gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, worauf der resultierende Rückstand (26 g) aus einem Gemisch aus Aethyläther und Methylenchlorid umkristallisiert wird und 21,^1 g 3-Formyl-7ß~(thiophen··* 2-ylacetamido)-ceph-2-em-^-carbonsäurebenzhydrylester ergibt .

Beispiel 1 -

Dieses Beispiel erläutert Stufe 1 des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen* In diesem Beispiel werden 2,5 g 3-Formyl-7ß~(thiophen-2-y!acetamido J-ceph-^-em-^-carbonsäurebenzhydrylest er in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei -70 ⁰C gerührt und im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise mit 10 ml einer 2₃5-molaren Lösung von Viny!magnesiumchlorid versetzt. Nach 15 Minuten werden 50 ml einer Pufferlösung vom pH = 7

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Isomer 2 (niedrigerer Rf-Wert), NMR (CDCl,) J:3,79s, 2H (CH₂-J[^jI); 4,63m, IH (HC-OH); 5,0-5,8m, 6H (H-6, H-7, H-4 + CH=CH₂); 6,25s, IH (H-2); 6,8-7,5m, l4H (CH25₂ + Ό!)·

Beispiel 2

Dieses Beispiel erläutert Stufe 2 des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, In diesem Beispiel werden 2,7 g 3-(l-Hydroxyprop-2-enyl)~7ß-(thiophen-2-ylacetamido)-ceph-2-em-ⁱl-carbonsäurebenzhydrylester in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei *IO ⁰C gerührt₅ worauf 0,6 g 5-Mercapto-l-methyltetrazol und ca. 50 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt werden. Das Gemisch wird 5 Stunden lang bei ¹JO ⁰C gerührt, dann in 200 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und zweimal mit je 200 ml Aethylacetat extrahiert,. Die Aethylacetatextrakte werden vereinigt und mit Kochsalzlösung gewaschen^ über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur · Trockene eingedampft, wobei man 2,8 g eines orangen OeIs erhält. Dieses wird über 200 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Aethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 6:H eluiert. Die Fraktionen, die gemäss Dünnschichtchromatographie homogen sind, werden vereinigt, wobei man 2,1 g 3-[3-(l-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-70-(thiophen-2-ylacetamido)-ceph-2-em-4-carbon-709816/1207

ι Hl

säurebenzhydrylester als blassgelbes Glas erhält j [a]_D (CHCl₃)"+ 321°; UV (EtOH) 284 ran (£ 21.600); IR (KBr) 1780, 17¹K), 1675 cm"¹; NMR (CDCl₇) :3₅80s_s 3H (N-Me); 3,82s, 2H (CH₂-IL₃Jl ); /»3,8, 2H (CH₂-S₅ überdeckt durch die vorhergehenden Signale); 5,2, 2H (H-6 + H-4); 5,56dd, J 4, 8Hz, IH (H-7); 5,7at, J 7, l6Hz_s IH (H-2»)j 6,2d, J ΙβΗζ, IH (H-I¹); 6,27s, IH (H-2); 6,51d, J 8Hz, IH (N-H); 6,8-7,4m, 14H (CHo₂ + I^_gJ) ).

In ähnlicher Weise wird 3-[3-(l*2,1-Triazol~5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß-(thiophen-1-y!acetamido)-ceph-2-eiD-4-carbonsäurebenzhyd]-ⁱy:i ester [OeI, NMR (CDCl₇): 3^60d_? J 7Hz, 2H (3'-CH₂), 3,82s, 2H ( C^l-CH₂); 5₅l6d₅ J 4 IH (H-6); 5,20s, IH (H-4); 5_?49dd, J 4,5, 8Hz, IH (H-7) 5,69dt, J 16, 7 Hz, IH (H-2^f); 5>98d, J l6Hz, IH (H-I') 6,14s, IH (H-2); 6,83s, IH (CHi5₂); 6,9-7,^m, 13H («5₂ + U^₃Jj );

N—Jj^-
8,02s, IH ( Ji 'Λ )] nach dem gleichen Verfahren herge-

H
teilt, wobei man aber 5-Mercapto-l,2,4~triazol anstelle von

5-Mercapto-l-methyltetrazol verwendet«

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert Stufe 3 des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. In diesem Beispiel wird eine Lösung von 0,9 g

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i
3-[3-(l-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß-(thiophen-2-ylacetamido)-eeph-2-em-4-carbonsäurebenzhydrylester in 5 ml trockenem Pyridin mit 0,1 ml Triäthylamin behandelt. Man lässt das Gemisch bei Raumtemperatur 20 Stunden lang stehen und dampft es dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der resultierende Rückstand wird über 100 g Kieselgel chromatographiert_s wobei man mit 15 Vol.--? Aethylacetat enthaltendem.Benzol eluiert und 300 mg 3~[3-(l~Me~ thyltetrazol-5-ylthio)~prop-l-(t)-enyl]-7i3-(thiophen~2~yl~ acetamido)-ceph-3-em-4-earbonsäurebenzhydrylester und 500 mg des Ausgangsmaterials 3~ [3~(l"Methyltetj'ⁱazol-5"y3-thio)-propl~(t)-enyl]-7P-(thiophen-2-ylacetamido)"Ceph-2-em-^-carbonsäurebenzhydrylester erhält. Das zurückgewonnene Ausgangsmaterial wird in der gleichen Weise wie oben behandelt,

weitere
wobei man/150 mg 3-[3-(l-Methyltetrazol~5-ylthio)-prop-l~ (t)-enyl]-7ß-(thiophen-2-ylacetamido)"ceph-3~em-ⁱl"carbonsäurebenzhydrylester und 250 mg zurückgewonnenen 3"[3"^c(l~'Methyitetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]~7ß""(thiophen-2-ylacet'-amido)-ceph-2-em-4-earbonsäurebenzhydrylester als weisse Festsubstanz erhält; Smp. 90-95 ⁰C (Zers.); [α]_β"158^ο (CHCl₃); UV (EtOH) :301 nm (£ 19.¹IOO); IR (KBr): 1785, 1720_P I68O cm"¹; NMR (CDCl ):3,4m, 2H (2-CH₂); 3,8Os₅ 2H

₂g ); 3,83s₃ 3H (N-Me); 3,9Id₃ J 7-,5Hz₅ 2H (3' 4,95d, J 4,5Hz, IH (H-6); 5,79dd, J 4,5, 9 Hz₃ IH (H-7)

6,O8dt, J 16, 7,5Hz, IH (H-2¹); 6,63d, J 9Hz, IH (N-H); 7 098 1"B/120 7

6,8-7,5m, 15H (CHo₂ + E[gjl +H-I');

Analyse für ^C3i^H28^N6°4^S3^: Ber.: C 57,75; H 4,38; N 13,03 % Gef.: C-58,06; H 4,65; N 12,58 55«

In ähnlicher Weise wird 3",,^ ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-70 -(thiophen-2-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylesterC Srap. I83-I85 ⁰Cj [a]_D -87° (Dioxan); UV (EtOH) 306 nra (£ I9.IOO); IR (KBr) 179O₅ I705, 1665 cm"¹; NMR-(DMSO-dg); 3,33bs, 2H

J 7Hz, 2H (3^f-CH₂)₅ 3,79s, 2H ( ζΧ._0Η )ί J 4,5Hz_s IH (H-6); 5,75dd_s J.4,5, 8 Hz, IH (H~7); 6_i22dt J 16, 7 Hz, IH (H-2·); 6,69d_A J l6Hz, ih (H-I¹); 6,9-7,61

τι—π ^Ν™1ι

13H (O₂ + ¹IgA); 8,39s, IH (U^N ). Analyse für C,.,H„ N^OnS,:

jx c.[j^j H

Ber.: C 59,12; H 4,32; N 11,12 % Gef.: C 58,93; H 4,55; N 10,96 %] nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei man aber 3-[3-(l₅2,4-Triazol~5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-7ß-(thiophen-2-ylacetamido)-ceph-2-em-4-carbonsäurebenzhydrylester anstelle von 3~[3~(l~Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-70-(thiophen-2-ylacetamido)-ceph-2-em-4-carbonsäurebenzhydrylester verwendet

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Beispiel 3A

Dieses Beispiel erläutert Stufe 3a des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der erfindurigsgemassen Verbindungen. In diesem Beispiel wird I₅O g 3~ [3-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]~7ß-(thiophen-2-yiacetamido)-ceph-2-em-ⁱi-carbonsäurebenzhydrylester bei 0 ⁰C in 25 ml Methylenchlorid gerührt und im Verlaufe von 2 Stunden mit 0,3 g m-Chlorperbenzoesäure in einzelnen Portionen versetzt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid weiter verdünnt und mit überschüssiger verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelber Schaum entsteht. Dieser wird über Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid im Volumenverhältηis 15:85 eluiert. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und liefern 0,6 g 3-[3-(l-Methyltetrazol-5~ylthio)-prop-l~(t)~enyl]-7/3-(thiophen-2-ylacet amido) -ceph^-em-^-carbonsäurebenzhydrylester-1-oxyd als weisse kristalline Festsubstanz; Smp. 125-127 ⁰C; [cx]_D -204° (CHCl₃); UV (EtOH) 307 nm (6 20.200); IR (KBr) 1790, 1720, I68O cm"¹; NMR (CDCl ) 3,O6d, 3,95d_s J 19Hz, 2H (H-2a und H-2ß); 3,82s, 2H (CH₂-JL₃J ); 3,85s, 3H (N-Me); 3,92d, J 7Hz (3'-CH₂); M7d, J H,5Hz (H-6); 5,9-6,3m, 2H (H-7 und H-2*); 6,8-7,6m, ΙβΗ (CHc5 ' + iLj) H-I'+ NH). 709816/1207

Analyse für ^C3₁ ^H28^N6°5^S3^:

Ber.: C 56,35; H 4,27; N 12,72 %

Gef.: C 56,16; H 4,18; N 12,49 %.

In ähnlicher Weise wird 3-[3-(l,2,4-Triazol-5-ylthio ) -prop-1- (t) -enyl] -7ß - (thiophen~2-y!acetamido ) -ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester-l-oxyd nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei man aber 3-[3~(l,2,4-Triazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß-(thiophen-2-y !acetamido)-ceph-2-em-4-carbonsäurebenzhydrylester als Ausgangsmaterial verwendet .

Beispiel 3B

Diese Beispiel erläutert Stufe 3b des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. In diesem Beispiel werden 0,5 g 3~[3-(l~Methy It etrazol-5-ylthio) -prop-1- (t)-enyl]~7ß-(thiophen~2~ylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester-l-oxyd in 10 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, worauf die Lösung bei 0 ⁰G unter Stickstoff gerührt wird, während 0,5 g Stannochlorid und 1 ml Acetylchlorid zugesetzt werden; das Gemisch wird 15 Minuten lang bei 0 ⁰C gerührt. Man rührt weiter,
während die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt wird, und
rührt weitere 20 Minuten nach. Das Gemisch wird dann mit
Wasser verdünnt und zweimal mit Aethylacetat extrahiert. -

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Die vereinigten Extrakte v/erden zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, vrobei man 0,6 g eines

• *

gelben OeIs erhält. Dieses wird über Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 5; 95 eluiert und 0,*»0'g 3-D" (1-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]~73-(thiophen-2-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester als weisse kristalline Pestsubstanz erhält.· ·

In ähnlicher Weise wird 3- [3"(l_A2_>'4~Triazol~5- · ylthio)-prop-1-(t)-enyl}=73-(thiopben-2~y!acetamido)-cepjb-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei man aber 3- [3~(l_J2,ⁱl~Triazol~5-yl'-thio)-prop-1-(t)-enyl]-70-(thiophen-2-ylacetamido)-ceph-: 3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester-l-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.

Beispiel H

Dieses Beispiel erläutert Stufe ^i des erfindungs gemässen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. In diesem Beispiel werden 0,25 g 3~C3-(I-Me-* thyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-73-(thiophen-2-ylacetamido)-ceph-3-em-ⁱl-carbonsäur ebenzhydrylest er in 6 ml

unter
trockenem Methylenchlorid/Stickstoff bei Raumtemperatur ge-r

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rührt und mit 60 ^uI Pyridin und 100 mg Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Räumtempera*· tür gerührt, dann auf 0 ⁰C abgekühlt, mit 0,1 ml Isobutylalkohol versetzt und weitere ¹JO Minuten lang gerührt. Dann werden 0,5 ml Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch 15 Minu~ ten lang kräftig gerührt wird. Das Gemisch wird dann mit überschüssiger verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man rohen 3~i3-(l~Methyltetra™= zol-5-ylthio) -prop-1- (t) -enyl] —T/3 -aminoceph-J-em-^ -carbonsäurebenzhydrylester als braunes OeI erhält; NMR (CDCl-,) 3,51m, 2H (2-CH₂); 3,85s, 3H (N-Me); ^3,9, 2H (3^f~CH_2S überlappt durch N-Me); 3,75d, 3>95d> J "51Hz, 2H (H-6 + H-7)j 6,ldt, J 16, 7,5Hz, IH (H-2^r)i 6,880, J l6Hz, IH (H-I')j 7,O4s, IH (CH«5₂); 7,1-7,6m, 1OH (c5₂).

In ähnlicher Weise wird 3~ß-(l,2,4-Triazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß-aminoceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei man 3-[3-(l,2,4-Triazol-5-ylthio)~prop-l(t)~enyl]~ 7ß - (thiophen-2-yiac et amido) -ceph-3~em-ⁱi -carbonsäurebenzhydrylester als Ausgangsmaterial Verwendet.

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Beispiel HA

Dieses Beispiel erläutert Stufe 4a des erfindungsgemässen Verfahrens. In diesem Beispiel werden 0,2 g 3-C3-(l-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß-»(athiophen-2-ylacetamido)-ceph-3~em-'ⁱ}-carbonsäurebenzhydrylester und 0,5 ml Anisol zusammen bei 0 ⁰C gerührt und mit 2,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Minuten lang kräftig gerührt und dann unter vermindertem Druck schnell zur Trockne eingedampft. Die resultierende rohe 3-[3-(l-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß-(a-thiophen-2-ylacetamido)-ceph-3~eni~ⁱi-carbonsäure wird in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung dann filtriert. Das resultierende Filtrat wird mit einem Ueberschuss einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Tetrahydrofuran behandelt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol gemischt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die resultierende Festsubstanz wird durch Filtration isoliert, dreimal mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 0,11 g Natrium-3-*[3-(l-m.ethyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß-(a-thiophen-2-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat als nicht ganz weisses Pulver erhält, das sich vor dem Schmelzen zersetzt; UV (Wasser) 296 nm (£ 20.100); IR (KBr) I76O, I66O, I600 cm"¹;

NMR (DMS0-d₆) 3,¹JbS, 2H (2-CH₂) ; 3,75s, 2H "CCH₂-CgJJ ) j *

3,92s, 3H (N-Me); 4,00d, J 7,5Hz, 2H (3'-CH₉); 4,97d, J 5Hz,

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2846305 SO

IH (6-H); 5,47dd, J 5, 9Hz, IH (7-H); 5,71dt, J 7,5, 15Hz, IH (2'-H); 6,8-7,Om, 2H (Thiophen); 7,1Od, J 15Hz, IH (l'-H); 7,25-7,¹Jm, IH (Thiophen); 9>O6d, J 9Hz, IH (NH).

Das Natriumsalz von 7ß-(a-Thiophen-2-ylacetamido)-3-[3-(l,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-ceph-3--era-i|- carbonsäure wird hergestellt, indem man ein Gemisch aus 80 mg 3-[3-(l-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl3-7ß-(a-thiophen-2-ylacetamido)-ceph-3-em-ⁱ}-carbonsäurebenzhydrylester und 0,5 ml Anisol bei 0 ⁰C rührt und dann 2,5 ml Trifluoressigsäure zusetzt. Das Gemisch wird 2 Minuten lang kräftig gerührt und dann unter vermindertem Druck schnell zur Trockene eingedampft. Die resultierende rohe 7ß~(a~Thio~ phen-2-ylacetamido )-3-[3-(1_?2,4 -tr iazol-5-ylthio) -prop-lit )-enyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure wird mit Aethyläther gemischt, wobei ein weisse Festsubst.anz entsteht, die sich abscheidet und dann durch Filtration isoliert wird« Die Festsubstanz wird in Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat mit einem Ueberschuss einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Isopropanol gemischt. Eine weisse Festsubstanz scheidet sich aus und wird dann durch Filtration isoliert, mehrere Male mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man k2 mg Natrium-7ß-(a-thiophen-2-ylacetamido)~ 3- [3-(1,2,4-triazol-5-ylthio) -prop-1-(t)-enyl] -ceph-3~em-ⁱi-709816/1207

carboxylat erhält, das sich ebenfalls vor dem Schmelzen zersetzt; UV (Wasser) 297 nm (£ 19.000); IR (KBr) 1755, 1660, 1610 cm"¹· NMR (DMSO-dg): 3,4¹Is, 2H (2-CH₂); 3,78s, 2H (CK₂-C~P); 3,8bd, 2H (3'-CH₂); *J,98d, J 5Hz, 1-H (6-H)

., J 5, 9Hz, IH (T-H); 5,7Mt,'J 7, 15Hz₅ IH (2'-H)j 6,8-7,Om, 2H (Thiophen); 7,O7d/ J 15Hz, IH (l^f-H); 7₅3-7₅5m_? IH (Thiophen); 8,22s, IH (¹J^ J-); 9,08(1, J .9Hz, IH (NHCO).

Beispiel 5 .

Dieses Beispiel erläutert die Acylierungsstufen des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 0,15 g 7ß-Amino-3-[3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)~prop-l-(t)-enyl]-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester und 0,5 ml Pyridin in 5 ml Chloroform bei Raumtemperatur gerührt und mit 0,1 g lH-Tetrazol-1-ylacetylchlorid in 2 ml Chloroform ver- setzt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt ^ dann mit Chloroform weiter verdünnt, mit verdünnter wässriger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat .getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 0,25 g eines braunen öligen Rückstandes erhält. Der Rückstand wird unter Anwendung der Dickschichtchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man

mit einem Gemisch aus Aceton und Dichlormethan im Verhältnis 7 0 9 8 16/1207

si

1:4 eluiert uHd 0,12 g 7£~Ea-(IH)-

3-13- (l-methyltetrazOl-5-ylthio 5 -pröp-l-(15 -eiiyl] -ceph-3-em~4-carbonsäurediphenylffiethylester als weisses Glas .erhält; » (CDCl₃): 3,45bs, 2H (2-CH₂)j 3,78s*

J ?Hz, 2H (3'-CH₂); 4,92(3, J" 5Hz, IH (6-Ή);. 5,19s, 2H

(i^i-CH^COJi 5,T7dd, J 5, 9Hs^ IH (7-H); 6,12dt, J 7,

IB (2'-H) j 6,8-7,6m, (CHc^+l-H); 8,89S, IH (Z. ^ )_t

In ähnlicher Weise wird 7i!-[ä-(lH)-tetrazol-l«yl-" acetamido]-3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop~l-(t)-enyl]-ceph-3-eiH-4-carbonsäurediphenylmethylester nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei man aber 70-Amino-3-[3-"(1»2,4-■fcriazol--5-ylthio)-prop-l-(t )-enyl] -ceph-J-era-^-carbonsäurediphenylmethylester als Äusgangsmaterial verwendet,

Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert die Hydrolyse der Carbonsäureester-Schutzgruppe und die Herstellung der erfindungsgemässen Salze.

In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 0,11 g 70-[a-(lH)-Tetrazol-l-y!acetamido]-3-[3-(1-methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-ceph-3-em-lJ-carbönsäurediphenylmethylester und 0,5 ml Anisol bei 0 ⁰C gerührt und dann mit 2,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Minuten lang kräftig gerührt und dann unter vermindertem Druck 70 9816/1207

schnell zur Trockene eingedampft. Die resultierende rohe 70-[öt-(lH)-tetrazol-l-ylacetainido]-3-[3-(l-inethyltetra2;ol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-ceph-3-em-¹l-carbonsäure wird mit Aethyläther behandelt. Eine weisse Pestsubstanz scheidet"-sich aus und wird durch Filtration isoliert, dann in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung filtriert, worauf das FiI-trat mit einem Ueberschuss einer Lösung von Natrium-2-äthyl~ hexanoat in Tetrahydrofuran behandelt wird. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand mit Isopropanol gemischt. Eine weisse Festsubstanz scheidet sich aus und wird durch Filtration isoliert, dreimal mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 4,5 mg Natrium-7ß-[a-(lH)-tetrazol-l-ylacetamido]-3-C3-(lr methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]~ceph-3-em-ⁱl-carboxylat als weisses Pulver erhalten werden, das sich ohne Schmelzen oberhalb von 170 ⁰C zersetzt; UV (Wasser) 296 nm (£ 21.000); IR (KBr) 1775, 1700, I6l5 cm"¹; NMR

(DMSO-dg): 3,¹I¹Is, 2H (2-CH₂); 3,92s, 3H (N-Me): 3,99d, J 7Hz, 2H (3'-CH₂); 4,99d, J 5Hz, IH (6-H); 5,37s, 2H (^N-CH₂CO); 5,51dd, J 5, 9Hz, IH (7~H); 5,73dt, J 7, l6Hz, IH (2'-H); 7,Hd, J l6Hz, IH (l^r-H); 9,37s, IH (¹J^N ), 9,5d, J 9Hz, IH (NH). . " ^H

In ähnlicher Weise wird Natrium-7ß-[a-(lH)-tetrazol-l-y!acetamido]-3-[3-(1,2,iJ-triazol-iJ-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-ceph-3-em-¹t-carboxylat nach dem gleichen Verfahren 709816/1207

hergestellt, wobei man aber 7ß-[a-(lH).-ⁱTetrazol-l-ylacet~ amido] -3- [3- (1,2,,4-.tr iazol-5-ylthio) -prop-l-( t) -enyl] -ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester als Ausgangsmaterial verwendet. " , ...

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert die Acylierungsstufen zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. In die-= sem Beispiel wird ein Gemisch aus 0,15 g 7ß-Amino-3-[3-(lmethyltetrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]~eeph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester und Oj.5 ml Pyridin in 5 ml Chloroform bei 0 ⁰C gerührt und dann mit 0,1 ml Phenoxyaeetylchlorid versetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten lang gerührt wird. Das Gemisch wird dann mit Aethylacetat verdünnt und nacheinander mit verdünnter wässriger Salzsäure, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 0,25 g eines braunen OeIs erhält. Das OeI wird durch Dickschichtchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man mit einem Gemisch aus Aceton und Dichlormethan im Verhältnis 1:20 eluiert und 0,12 g 3~ [3-Cl-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß"phenoxy" acetamidoceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester als blassgelbes OeI erhält;

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nmr p _y ^ ₂) %, ys _fy

C6-H);: '5,9'¹Kt^ J 5, 9fe, -Iff (T-if) j

In ätoXicher Weise w-ii*ä-. Tß (1,2 j 4-tr ia«ol-5-yl€hio) -p-rop-l-- (t)".-bonsäurediph^nylraetliylestep nach aera gleichen Verfahren hergestellt, wobei man aber ■Tß~AminQ-3--f3~i t,2r4^triä- . ; zol-5-ylthio)-ppop-1-(t)-eny1}-ceph^-em-ft-cärbonsäuredi- . phenylraethylester als Ausgangsmaterial verwendet.

- ".-■ Beispiel 8 . ..'...

Dieses Beispiel erläutert die Hydrolyse der -Carbonsäureester-Schutzgruppe und die Herstellung der erfindungsgemässen Salze. In diesem Beispiel wird ein.Gemisch aus 80 rag 3-[3-(l-*Methyltetrazol"!5-ylthio)~prop-l-(t)-enyll"-7ß-(a-phenoxyacetamido)-eeph-3-em-ⁱl--earbpnsäurediphenylme- thylester und 0,5 ral Anisol bei O ⁰C gerührt und dann mit 2,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Minu·⁴-ten lang kräftig gerührt und dann unter vermindertem Druck schnell zur Trockene eingedampft. Die resultierende rohe 3-[3-(l-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-'(t)-enyl]-7ß-(aphenoxyacetamide)-ceph-3-em-^-carbonsäure, die als Rückstand zurückbleibt, wird mit Aethyläther behandelt und liefert ■

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eine blassgelbe Pestsubstanz, die dann durch Filtration isoliert wird. Die Pestsubstanz wird in Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat mit einem Ueberschuss einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol versetzt und ergibt eine weisse Festsubstanz, die sich ausscheidet und dann durch Filtration isoliert, mehrere Male mit Iso-* propanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wird^ wobei man 35 mg Natrium-3-[3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)~propl-(t)-enyl]-7ß-(a-phenoxyacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat erhält, das sich ohne Schmelzen zersetzt; UV (Wasser)" 293 nm (£ 15.900); IR (KBr) 1765, 1675, l600 cm"*¹; NMR (DMS0-d₆): 3,4bs, 2H (2-CH₂); 3,92s, 3.H (N-Me); 3,99d, J 7Hz, 2H (3'-CH₂); 4,60s, 2H (OCH₂CO); 5,00d, J 5Hz, IH (6-H); 5,5Odd, J 5, 9Hz, IH (7-H); 5,72dt, J 7, 15Hz, IH (2'-H); 6,8-7,4m, 6H (<z5+1·-H); 9,00d, J 9Hz, IH (NH); ". In ähnlicher Weise wird Natrium-7ß-(a-phenoxyacetamido)-3-[3-(l,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-ceph-3-em-4-carboxylat nach dem gleichen Verfahren hergerr. stellt, wobei man aber 7ß-(cc-Phenoxyacetamido)-3-[3-(l,2_>4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-ceph-3-em-ⁱl -carbonsäurediphenylmethylester als Ausgangsmaterial verwendet.

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Beispiel 9-

Dieses Beispiel erläutert die Acylierungsstufen zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen _r In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 0,15 g 73-Amino-3-[3~ (l-methyltetrazol-5-ylthio) -prop-1- (t) -enyl] -ceph-3-era-iiearbonsäurediphenylmethylester und 0,5 ml Pyridin in 5 ml Chloroform bei 0 ⁰C gerührt und dann mit 0,1 ml Phenylthio-

acetylchlorid versetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten lang gerührt wird. Das Gemisch wird dann mit Aethylacetat verdünnt und nacheinander mit verdünnter wässriger Salzsäure, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Dickschichtchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man mit einem Gemisch aus Aceton und Dichlormethan im Verhältnis 1:20 eluiert und 3-[3-(l-Methyltetrazol-5~ylthio)-prop-l-(t)-enyl]~ 7ß-phenylthioacetamidoceph-3-em-ⁱl-carbonsäurediphenylmethyl~ ester erhält.

In ähnlicher Weise wird 7ß-Phenylthioacetamido-3-[3-(l,2,^-triazol-5-ylthio)-prop»l-(t)~enyl3-ceph-3-em"4-earbonsäurediphenylmethylester nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei man aber 7ß-Amino-3-[3-( 1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-ceph-3-em-ⁱi-carbonsäurediphenyl-

methylester als Ausgangsmaterial verwendet. 7098Ί671207

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert die Hydrolyse der Carb'onsäureester-Schutzgruppe und die Herstellung der erfindungsgemässen Salze. In. diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 80 mg 3-[3-(l-Methyltetrazol-5-ylthio)~prop-l-(t)™enyl]" .7ß-(a-phenylthioacetamido)-ceph-3-em-ⁱ}-carbonsäurediphenyl" methylester und 0,5 ml Anisol bei 0 ⁰C gerührt und dann mit 2,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Mi- · nuten lang kräftig gerührt und dann unter vermindertem Druck schnell zur Trockene eingedampft. Der aus roher 3-[3-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)~prop-l-(t)-erjyl3-7ß"(a-phenylthio^;-acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure bestehende Rückstand wird mit Aethyläther behandelt und dann abfiltriert. Die isolierte Pestsubstanz wird in Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung filtriert und das Piltrat mit einem lieberschuss einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol gemischt und dann filtriert. Die isolierte Pestsubstanz wird mehrer Male mit Isopropanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man Natrium-3-[3-(l-^raethyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)~enyl]~7ß~(aphenylthioacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat erhält*

In ähnlicher Weise wird Natrium-7ß-(a-phenylthioacetamido)-3-[3-(l,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]T

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ceph-3-em-¹!-carboxylat nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei man 7ß-(oc-Phenylthioacetamido)-3-[3-(l,2,Jj~ triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-ceph-3-em-ⁱl -carbonsäurediphenylmethylester als Ausgangsmaterial verwendet.

Beispiel 11

Dieses Beispiel eräutert die Acylierungsstufen des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Vex»'-:" bindungen.

In diesem Beispiel wird eine Lösung von 0,25 g 7ß-Amino-3-[3-(l-methyltetrazol~5-'ylthio)-prop-1-(t)-enyllceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethyle.^<3ter in 10 ml Chloroform mit 0,15 g Trifluormethylthioessigsä,ure und 0,2 g Dicyclohexylcarbodiimid behandelt» Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, um den Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter Anwendung der· DickschichtChromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man mit einem Gemisch aus Aceton und Dichlormethan im Verhältnis 1:20 eluiert und 3-[3-(l-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß-(a-trifluormethylthioacetamido)-ceph-3·" em-4-carbonsäurediphenylmethylester erhält«.

In ähnlicher V/eise wird 3- C3-(l, 2,4-Triazol~5-ylthio) -prop-1- (t) -enyl] -70- (a-trif luormethylthioacetamido.) ceph-3-em-ⁱt-carbonsäurediphenylmethylester nach dem gleichen

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Verfahren hergestellt _s wobei-man aber 7ß-Amino-3-[3-(1,2,4-triazol — 5-ylthio) -prop-1- (t) -enyl] -eeph-3-em-Jl-earbonsäurediphenylmethylester als Ausgangsmaterial verwendet.

Beispiel 12

Dieses Beispiel erläutert die Hydrolyse der Car-.bonsäureester-Schutzgruppe und die Herstellung der erf'indungsgemässen Salze. In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 80 mg 3-[3--(l-Methyltetrazol-5-ylthio)~prQp-l-(t)-enyl]-7ß-(a-trifluormethylthioacetamido)-ceph~3-em-^fl-carbonsäurediphenylmethylester und 0_s5 ml Anisol bei O ⁰C gerührt und dann mit 2,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Minuten lang kräftig gerührt und dann unter vermindertem Druck schnell zur Trockene eingedampft. Die als Rückstand erhaltene rohe 3-[3-(l-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-70 -(a-trifluormethylthioacetamido)~ceph-3~em-4-carbonsäure wird mit Aethyläther behandelt und dann abfiltriert. Die isolierte Festsubstanz wird in Tetrahydrofuran gelöst₉ die Lösung filtriert und das Piltrat mit einem Ueberschuss einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol gemischt und dann abfiltriert. Die isolierte Festsübstanz wird mehrere Male mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man Na- trium-3- [3~ (l-njehtyltetrazol-5-ylthio) -prop-1- (t) -enyl] -7ß-

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(α-trifluormethylthioacetamido)-ceph-3-em-^-carboxylat erhält .

In ähnlicher Weise wird Natrium-3-[3-(l,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]^ß-Ca-trifluormethylthioacefcamido)-ceph-3~em-4-carboxylat nach dem gleichen Verfahren hergestellt,' wobei man aber 3-[3-(l,2,4~Triazol-5-ylthio)~ prop-1-(t)-enyl]-70-(a-trifluormethylthioacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester als Ausgangsmaterial verwendet.

Beispiel 13

Dieses Beispiel erläutert die Acylierungsstufen des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Ver-:' bindungen. ' .

In diesem Beispiel wird eine Lösung von 0,25 g 70~Amino-3-[3-(l-methyltetrazol~5-ylthio)-prop~l-(t)-enyl3~ ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester und 0,2 g Sydnon-3-essigsäure in Aethylacetat mit 0,20 g Dicyclohexylearbodiimid behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird der DickschichtChromatographie über Kieselgel unterworfen, wobei man mit einem Gemisch aus Aceton und Dichlormethan im Verhältnis 1:10 eluiert und 3-D-(I-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-70-(sydnon-3-yl-.

acetamido)-ceph~3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester erhält

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In ähnlicher Weise wird 7ß-(Sydnon-3-ylacetamido)-3-[3-(l,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-ceph-3-em-i|-- carbonsäurediphenylmethylester nach dem gleichen Verfahren hergestellt_a wobei man aber 7ß-Amino-3-[3-(:i , 2,.4-triazol-5-ylthio)-prop-l--(t)-enyl]-ceph^-em-ll-carbonsäurediphenyl-methylester als Ausgangsmaterial verwendet.

Beispiel 14

Dieses Beispiel erläutert die Hydrolyse der Carbonsäureester-Schutzgruppe und die Herstellung der erfindungsgemässen Salze. In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 80 mg 3-[3-(l-Methyltetrazol~5-ylthio)-prop-l~(t)-enyl]~ 7J3 -(a-sydnon-3-ylacet amido) -c eph-3~em-4 -carbonsäurediphenylmethylester und 0,5 ml Anisol bei 0 ⁰C gerührt und dann mit 2,5.ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Minuten lang kräftig gerührt und dann unter vermindertem Druck schnell zur Trockene eingedampft. Die als Rückstand erhaltene rohe 3-[3-(l-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß - (a-sydnon-3-ylacetamido)-ceph-3-em-ⁱl-carbonsäure wird mit Aethylather behandelt und dann abfiltriert. Die isolierte Pestsubstanz wird in Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung filtriert und das Piltrat mit einem Ueberschuss einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Tetrahydrofuran behandelt« Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand

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wird mit Isopropanol gemischt und dann abfiltriert. Die isolierte Pestsubstanz wird mehrere Male mit Isopropanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man Natrium-3-[3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-7ß~(α» sydnon-3-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat erhält«

In ähnlicher Weise wird Natrium~7ß-(a~sydnon~3-yl~ acetamido)-3-[3-(1*2_s4-triazol-5-ylthio)"prop-l~(t)~enyl3"-ceph-3-em-4-carboxylat nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei man aber 7ß-(a-Sydnon-3-ylaeetamido)~3-t3-(1,2,4-triazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-ceph~3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester als Ausgangsmaterial verwendet„

Beispiel 15

Zwecks Reinigung und Isolierung der freien Säure wird ein kleiner Anteil (10 mg) jedes der nach den Beispielen *IA, 6, 8, 10, 12 und 1*1 hergestellten Natriumsalze wieder in die 4-Carbonsäure übergeführt, indem man das Salz in Wasser löst, den pH-Wert unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf 1,5 einstellt und zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aethyläther gemischt und das gereingite H-Carbonsäureprodukt durch Filtration isoliert«

7 0 9 8 16·/ 120 7

Beispiel l6

Die antibakterielle Aktivität von bestimmten findungsgemässen Verbindungen wird in den folgenden Tests in vitro und in vivo erläutert.

A. Test in vitro

TestOrganismen:

1. Streptococcus pyogenes (ATCC 8668)"- S.p.

2. Escherichia coli (ATCC 25922-1) - E.c.

Die Mindesthemmkonzentrationen (MIC) wurden für verschiedene Testverbindungen und für Cephalothin Sodium'C (ein im Handel erhältliches Cephalosporinantibiotikum) unter Verwendung eines Arnes Handititer 2 zur Herstellung von zweifachen Reihenverdünnungen von 200 jig/ml bis 0,0008 ug/ml bestimmt. Nährböden wurden in Volumenmengen von je 0,05 ml in Schalen in einem Verdünnungstrog verteilt, und 0,05 ral-Verdünnungsösen wurden verwendet, um Flüssigkeit für die Reihenverdünnung zu übertragen. Jede Schale wurde mit 1 ul Inokulum geimpft, das durch eine 1:10-Verdünnung in Hirn-Herz-Infusionsbrühe aus der Bakterienkultur erzeugt worden war, die bei 37 ⁰C 18 Stunden lang in Hirn-Herz-Infusionsbrühe gezüchtet worden war. Nach der Impfung wurden die Tröge in ortsfester Stellung 16 Stunden lang bei 37 ⁰C bebrütet.

Nach dem Bebrüten wurden die Tröge auf einen roten Nieder-

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cc

schlag untersucht und die Endpunkte unter Verwendung eines Redox-Indikatorfarbstoffes (O_s33 ml einer 2 5&-igen Lösung .von Tetrazoliumchlorid pro 100 ml Nährboden) bestimmt, Je 3 Tröge wurden für jede Testverbindung bzw. jeden Standard gegen jedes Bakterium verwendet. Wenn für die Mehrfachversuche mehr als ein Endpunkt gefunden wurde, wurde angenommen, dass die mittlere Verdünnung den Endpunkt darstellte. Die bakteriostatischen Endpunkte, d.h. die Konzentrationen _f bei denen das Wachstum verhindert wird, werden als Mindesthemmkonzentrationen (MIC) in ng/ml wiedergegeben,

	MIC	,OOO8¹	^g/ml)	,0125
TestOrganismen	Testverbindung	,12²
S.p.	<o	,OO16³	Cephalothin Sodium	,0125
E.c.	3	,OO625¹¹	0	.0125
S.p.	O	' . 25
S.p.	O	0
	0

Pussnote:

1 = Natrium-3-[3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)~

enyl]-7ß-(a-thiophen-2-ylacetamido)-ceph~3-em-*l-carboxy-. lat;

2 = Natrium-7ß-[a-(lH)-tetrazol-l-ylacetamido]-3-[3-(l-me~

thyltetrazol-5-ylthio) -prop-1- (t) -enyl] ~ceph-3-em-ⁱ}-carboxylat;

3 = Natrium-7ß-(a-thiophen-2-ylacetamido)-3-[3-(l,2,U-tria"

zol-5-ylthio) -prop-l-(t) -enyl] -ceph-3-em-ⁱl-carboxy lat;

709816/1207 .

4 = Natriura-3-[3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)" enyl]-7ß-(a-phenoxyacetamido)-ceph-3-em-ⁱl-carboxylate

B. Test in vivo

Testorganismus = Staphylococcus Aureus

19-21 g wiegende weibliche Swiss-Webster-Mäuse wurden in Gruppen von 10 untergebracht j wobei Putter und Wasser ad libitum zur Verfügung standen. Staphylococcus aureus, Smith-Stamm, erhalten vom Sterling-Winthrop Research Institute, Rensselaer, New York, wurde in Röhrchen mit Hirn-Herz-Infusionsbrühe beimpft und bei 37 ⁰C unter Schütteln mit 220 Umdrehungen pro Minute l8 Stunden lang gezüchtet. Die Kulturen wurden für die Verabreichung durch Injektion an Mäuse in 5 /£-igem sterilem Magenmucin auf das 1 χ 10 fache verdünnt. Jeder Maus wurde durch intraperitoneale Injektion

-4

0,5 ml der 10 -Verdünnung verabreicht« 0,2 ml einer Lösung der Testverbindung in sterilem Wasser wurden 30 Minuten und 4 Stunden nach der Reizung subkutan in den Bereich zwischen den Schulterblättern der Mäuse injiziert, wobei man *1 verschiedene Dosierungen und 10 Mäuse pro Dosierung verwendete. Die nicht behandelten Vergleichstiere und die Testtiere wurden zweimal täglich beobachtet und die Todesfälle pro Beobachtungsperiode bis zu 72 Stunden nach der Reizung aufgezeichnet. Die EDj-₀ für 72-stündiges Ueberleben wurde unter Anwendung der Probitanalyse oder des Verfahrens von Reed

709816/1207

und Muench nach America!.. Journal of Hygiene '27__s ^93-^97 C". (1938) berechnet. Bei jedem Test wurde auch ein im Handel erhältliches Cephalosporinantibiotikum (d.h. Cephalothin ' Sodium und/oder Cefazolin Sodium mitverwendet_s so dass ein direkter Vergleich mit der Testverbindung vorgenommen werden konnte.

ED₅₀ (mg/kg)

Testverbindung

<O,5

Cephalothin Sodium ' Cefazolin Sodium

1,48

O_s53 0,45

Fussnote:

1 = Natrium-3-[3-(l-methyltetrazol~5~ylthio)-prop~l-(t)-

enyl] -7ß~ (ot-thiophen-2~ylacet amido)~ceph~3-em-ⁱl-carboxy lat ;

2 = Natrium-7ß-Co-(IH)-tetrazol-l-ylacetamido]-3-[3-(l-me

thyltetrazol-5-ylthio)-prop-l~(t)~enyl3-ceph~3-em-ⁱlcarboxylat.

Die akute orale Toxizität (d.h. LDr--,) von Natrium-7ß-[a-(lH)-tetrazol-l-ylacetamido]~3~[3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-ceph-3-em-4-carboxylat bei Mäusen ist j wie gefunden wurde, grosser als 512 mg/kg.

ORIGINAL INSPECTED

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Claims

264630S .

Patentansprüche

, IVVerbindung der Formel:

worin die Propeny!doppelbindung trans-ständig ist, R.

■l-Methyltetrazol-5-yl oder 1_ί2_?'·Ι·-Ίνίαζο1~5'-γ1 bedeutet^

R Wasserstoff, Diphenylmethyl, p~Methoxybenzyl_; p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl, Benzyl, tert.-Butyl, 2,2_S2-Trichloräthyl, Phenacyl oder Pivaoioyloxymethyl bedeutet und Rr Thiophen-2-yl, Trifluormethylthio, Phenoxy, Phenylthio, (lH)-Tetrazol-l-yl oder Sydnon~3~yl bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei, falls R^ Thiophen-2-yl bedeutet, R² Wasserstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation darstellt«.
2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formelr

709816/1207

- 98-

CO₂H

II

1 2

entspricht, worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, -
3) Verbindung nach Anspruch 2_f dadurch gekennzeichnet, dass R 1-Methyltetrazol~5~yl bedeutet,.
4) Verbindung nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass es sieh um 3"[3~(l~Methyltetrazol~ 5-ylthio) -prop-l-(t )-enyl'J -7ß-(a-thiophen-2-y !acetamido )-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt.
5) Verbindung nach Anspruch 'I₅ dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das Natriumsalz handelte
6) Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R l,2,4-Triazol"5-yl bedeutet.
7) Verbindung nach Anspruch 6₅ dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 7ß~(a~Thiophen-2~yl~ acetamido)-3-[3-(l_a2,U-triazol-5~ylthio)"prop-l~(t )-enyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt«,
8) Verbindung nach Anspruch 7₅ dadurch ge~ 709816/1207

kennzeichnet, dass es sich um das Natriumsalz handelt.
9) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der_: Formel:

III

1 7

entspricht, worin R und R vde in Anspruch 1 definiert sind, und deren pharmazeutisch unbedenkliche
Salze .
10) Verbindung nach Anspruch 9, dadurch ge-

kennzeichnet, dass R Diphenylmethyl bedeutet,
11) Verbindung nach Anspruch 9_S dadurch ge-

kennzeichnet, dass R Wasserstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation bedeutet.
12) Verbindung nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, dass R l-Methyltetrazol-5-yl bedeutet.
13) Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um J5- [3-(l~Methyltetrazol-5~ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-7ß-(a-trifluormethylthio-

8^18/1207

acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt.
14) Verbindung nach Anspruch 13 ₅ dadurch,
gekennzeichnet, dass es sich um das Natriumsais handelt .
15) Verbindung nach Anspruch 9> dadurch
gekennzeichnet, dass R 1,2.i4-Triazol-5-yl bedeutet,
16) Verbindung nach Anspruch 15, dadurch
gekennzeichnet, dass es sich um 3-[3-(l_s2,4-Triazol-5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß-(a-trifluormethylthioacetamido)-ceph-3-em-ⁱ}-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt.
17) Verbindung nach Anspruch 16, dadurch
gekennzeichnet, dass es sich um das Natriumsalz handelt.
18) Verbindung nach Anspruch 1_? dadurch
gekennzeichnet, dass sie der Formel:

Hh ? ¥

IV

709816/1207

entspricht, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
19) Verbindung nach Anspruch 18, dadurch

gekennzeichnet, dass R Diphenylmethyl bedeutet.
20) Verbindung nach Anspruch 18, dadurch

gekennzeichnet, dass R Wasserstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation bedeutete
21) Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R l-Methyltetrazol-5-yl bedeutet. *
22) Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 3- [3-Cl-Methyltetrazol' 5-ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-7ß-(a-phenoxyacetamido)-ceph-3-em-ⁱl-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt,
23) Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das Natriumsalz handelt.
2k) Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 3-[J5-(l*-Methyltetrazol-5-ylthio)-prop-1-(t)-enyl]~7ß-(a-phenylthioacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt.·
25) Verbindung nach Anspruch 2*1, dadurch 709816/1207

gekennzeichnet, dass es sich tun das Natriumsalz handelt.
26) Verbindung nach Anspruch 18, dadurch

τ ♦

gekennzeichnet, dass R 1,2,4-TrIaZoI-S-JTl bedeutet»
27) Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 7ß~(a-Phenoxyacetamido)-3-[3-(l_a2,A-triazol-5-ylthio)"prop~l-(t)-enyl3-ceph-3~eni-ⁱ{-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt.
28) Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das Natriumsalz handelt.
29) Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 7ß~(ot-Phenylthioacetamido)-3-[3-(l₅2,4-triazol-5-ylthio)-prop~l-(t)~ enyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt.
30) Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das Natriumsalz handelt.
31) Verbindung nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel:

709616/1207

r\

H ? ?
N-CH„-C-R

-C-

1 2

entspricht, worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze. .
32) Verbindung nach Anspruch 31 > dadurch

gekennzeichnet, dass R Dipheny!methyl bedeutet.
33) Verbindung nach Anspruch 31* dadurch

gekennzeichnet, dass R Wasserstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation bedeutet.
34) Verbindung nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, dass R l-Methyltetrazol-5-yl bedeutet..
35) Verbindung nach Anspruch 3*1* dadurch gekennzeichnet, dass es sich 7ß~[a-(lH)-Tetrazol~iylacetamido]-3-[3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)-propl-(t)-enyl]-ceph-3-em-ⁱi-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt.
36) Verbindung nach Anspruch 35> dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das Natriumsalz handelt.

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37) Verbindung nach Anspruch 31* dadurch gekennzeichnet, dass R l_a2,4-Triazol-5-yl bedeutet.
38) Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Jß- [ot-(lH)-Tetrazol~ 1-ylacetamido]-3-[3-(1,2,4-triazol-5~ylthio)-prop-1-(t)-enyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt;
39) Verbindung nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel:

i-CH

VI

1 2

entspricht, worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
40) Verbindung nach Anspruch 39, dadurch

gekennzeichnet, dass R Diphenylmethyl bedeutet.
41) Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation bedeutet.'

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42) Verbindung nach Anspruch 39* dadurch gekennzeichnet, dass R l-Methyltetrazol-5-yl bedeutet .
43) Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 7ß-(a~Sydnon-3~ylacetamido)-3-[3-(l-methyltetrazol-5-ylthio) -prop-1*- (t)-enyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt.
44) Verbindung nach Anspruch 43 j dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das Natriumsalz handelt.
45) Verbindung nach Anspruch 39? dadurch gekennzeichnet, dass R l,2,4~Triazol-5-yl bedeutet. .
46) Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 7ß-(a-Sydnon~3~ylacetamido) -3- [3-(1,2,4-triazol-5-yIthio)-prop-l~(t)-enyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt.
47) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 7ß-(a~(lH)~Tetrazoll-ylacetamido)-3-[3-(l-methyltetrazol~5~ylthio)-prop" l-(t)-enyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7ß-(oc-Trifluormethylthioacetamido)-3-[3-(l-methyltetrazol~5-ylthio)~ prop-1- (t) -enyl] -ceph-3~em-4-carbonsäure, 7ß- (ct-Sydnon-. 709816/1207

/ο

3-ylacetamido)-3-[3-(l-methyltetrazol~5~ylthio)-prop-l-(t)-enyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze handelt,
48) Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:

R³-CH

worin die Propeny!doppelbindung trans-ständig ist, R l-Methyltetrazol-5-yl oder 1,2,4-Triazol-5-yl

2
bedeutet, R Wasserstoff, Diphenylmethyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl,. Benzyl,, tert«~ Butyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Phenacyl oder Pivaloyloxymethyl bedeutet und R^ Thiophen-2-yl₃ Trifluormethylthio, Phenoxy, Phenylthio, (lH)-Tetrazol-l-yl oder Sydnon-3-yl bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, wobei es sich, falls R

p.

Thiophen-2-yl bedeutet, um Verbindungen mit R gleich Wasserstoff und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze handelt, dadurch gekennzeichnet, dass man

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JJl

(A) eine Verbindung der Formel:

R³-CH_O-C-N.

τ -z pt

worin R und R die obigen Bedeutungen haben und R

eine der oben für R angegebenen Bedeutungen mit

Ausnahme von Yiasser stoff hat, hydrolysiert oder (B) eine Verbindung der Formel:

12 ·

worin R und R die obigen Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon acyliert und

(C) gegebenenfalls eine erhaltene freie Säure in die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze überführt oder ' ' .

(D) gegebenenfalls ein erhaltenes pharmazeutisch unbedenkliches Salz in die entsprechende freie Saure überführt oder

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(E) gegebenenfalls eine erhaltene freie* Säure oder ein erhaltenes pharmazeutisch unbedenk- ".""" liches Salz in eine entsprechende Verbindung mit einer geeigneten Esterschutzgruppe Überführt. ~ "

kB) Pharmazeutisches "Präparatjr. dadurch . *-·" gekennzeichnet, dass es eine Pharmakologiechwirksame nicht toxische Menge einer Verbindung nach ■ '" f einem der vorangehenden Ansprüche enthält, ' '*'.._" ';

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