DE1545795C3 - Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE1545795C3 DE1545795C3 DE19651545795 DE1545795A DE1545795C3 DE 1545795 C3 DE1545795 C3 DE 1545795C3 DE 19651545795 DE19651545795 DE 19651545795 DE 1545795 A DE1545795 A DE 1545795A DE 1545795 C3 DE1545795 C3 DE 1545795C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- dichloro
- cephalosporanic acid
- radical
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7-ACA Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- -1 2,3-dichloro-3-phenylpropionamido Chemical group 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N Cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 11
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009506 Penicillinase Drugs 0.000 description 2
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001174 ascending Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQGWVGGXUBNCP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)C(Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 IZQGWVGGXUBNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPINMUWXRWOSY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)C(Cl)C1=CC=CC=C1 WWPINMUWXRWOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFNIIARDACLEW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)C1=CC=CC=C1 MWFNIIARDACLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N Amino radical Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004251 Ammonium lactate Substances 0.000 description 1
- IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N Biphenylene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C2=C1 IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O CC[NH+](CC)CC Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCSYWFNELYXEI-UHFFFAOYSA-N ClC(C(=O)Cl)C(C1=CC=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound ClC(C(=O)Cl)C(C1=CC=C(C=C1)Cl)Cl LBCSYWFNELYXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJHDUMRMLMQGPG-UHFFFAOYSA-N ClC1SC=CC1(Cl)CCC(=O)Cl Chemical compound ClC1SC=CC1(Cl)CCC(=O)Cl GJHDUMRMLMQGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPFBFLPOKHUQK-UHFFFAOYSA-N ClCC(C(=O)Cl)(C1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound ClCC(C(=O)Cl)(C1=CC=CC=C1)Cl CYPFBFLPOKHUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZXIRSPLRPDTDQ-UHFFFAOYSA-P [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1CC=CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1CC=CCC1=CC=CC=C1 DZXIRSPLRPDTDQ-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Description
Cl R,
(D
•5
20
25
35
40
COOM
worin R3 einen Acetoxyrest bedeutet und M die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer substituierten Propionsäure der allgemeinen Formel
Cl R2
R1-CH-CH-COOH
R1-CH-CH-COOH
45 R1-CH-CH-CO-NH
-CH-CH
CO-N
CO-N
CH2
L. M2 K3
COOM
worin R1 für einen gegebenenfalls durch ein Chloratom
substituierten Phenylrest oder einen Thienylrest steht, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, R3 den
Acetoxy- oder Pyridiniumrest und M ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches
Kation oder, wenn R3 den Pyridiniumrest bedeutet, eine anionische Ladung darstellt.
Die Cephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel I haben wertvolle physiologische Eigenschaften,
sie weisen eine starke Aktivität gegenüber den verschiedensten Mikroorganismen auf und sind gegen
Abbau durch Penicillinase beständig.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind die 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure,
die 7-(2,3-Dichlor-3-thienylpropionamido)-cephalosporansäure, die 7-[2,3-Dichlor
- 3 - (p - chlorphenyl) - propionamido] - cephalosporansäure, die 7-(3-Chlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure,
das innere 7-[2,3-Dichlor-3 - (p - chlorphenyl) - propionamido] - 3 - pyridiniummethyl-decephalosporansäure-Salz
und das Dicyclohexylamin-Salz der 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure
sowie das Natriumsalz der 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Cephalosporansäurederivate
der oben angegebenen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine 7-Aminocephalosporansäure
oder ein Derivat davon der allgemeinen Formel
NH2-CH-CH
CH,
CO-N
C-CH2-R3
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und das dabei erhaltene
Produkt gegebenenfalls mit Pyridin weiter umgesetzt wird oder in ein pharmazeutisch annehmbares,
nichttoxisches Salz übergeführt wird.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus
mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und 60 worin R3 den Acetoxyrest bedeutet und M die oben
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen. angegebene Bedeutung hat, mit einer substituierten
Propionsäure der allgemeinen Formel
COOM
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporansäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie
Arzneimittel.
65 (III)
Cl R2
R1-CH-CH-COOH
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon in an sich bekannter Weise (vgl. die britische Patentschrift
9 48 076) umgesetzt und das dabei erhaltene Produkt gegebenenfalls mit Pyridin weiter umgesetzt
wird unter Bildung der entsprechenden Pyridiniumverbindung, in der R3 den Pyridiniumrest bedeutet,
oder gewünschtenfalls auf übliche Weise in ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Salz übergeführt
wird.
Der hier verwendete Ausdruck »pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Salz« steht für ein Alkalimetallsalz,
insbesondere ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Ammoniumsalz, ein organisches Oniumsalz,
wie z. B. ein Triäthylammonium-, Dicyclohexylammonium-, Diphenylendiammonium- und Dibenzyläthylendiammoniumsalz.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zubereitung, die aus mindestens einem
Cephalosporansäurederivat der oben angegebenen allgemeinen Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen
besteht.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind hinsichtlich ihrer Hemmwirkung auf das Wachstum
von Mikroorganismen der bekannten Verbindung Cephalotin (nachfolgend abgekürzt mit CET) überlegen
(vgl. das weiter unten folgende Vergleichsbeispiel).
Die 7-Aminocephalosporansäure (7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure)
ist eine bekannte Verbindung, die durch Hydrolyse von Cephalosporine
erhalten werden kann (»Biochemical Journal«, 79,408 bis 416 [1961]).
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthyl-carbodiimid,
Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, N-Äthylo-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat
und Phosphor-trichlorid, durchgeführt. In diesem Fall verläuft die Umsetzung wahrscheinlich hauptsächlich über eine aktive
Form des Carboxylradikals in der substituierten Propionsäure oder des Aminoradikals in der 7-Aminocephalosporansäure.
Als reaktionsfähige Derivate der substituierten Propionsäuren können beispeilsweise Säurehalogenide,
Säureanhydride, Säureamide und Säureester verwendet werden. Beispiele für geeignete Derivate sind die
Säurechloride, Säureazide, gemischten Säureanhydride mit Alkylphosphorsäuren oder Alkylcarbonsäuren,
die Säureamide mit einem Imidazol- oder 4-substituierten Imidazol-Rest, die Säurecyanomethylester
und Säure-p-nitrophenylester. Diese reaktionsfähigen Derivate müssen je nach der Art der verwendeten
substituierten Propionsäure ausgewählt werden.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel
können beispielsweise verwendet werden Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran
oder andere organische Lösungsmittel, die bezüglich der Umsetzung inert sind. Soweit die verwendeten
Lösungsmittel hydrophil sind, können sie im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrogencarbonats, Trialkylamins
oder von Pyridin, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in beinahe allen
Fällen unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchgeführt, obwohl die Temperatur für die Umsetzung
nicht entscheidend ist.
Nach der Beendigung der Umsetzung wird das
Endprodukt nach an sich bekannten Verfahren isoliert.
Wenn als Ausgangsprodukt eine Verbindung der
allgemeinen Formel II verwendet wird, in der M ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation
ist, wird das Endprodukt meist in Form der freien Säure erhalten, weil während der Abtrennung des
Endprodukts oft eine Dissoziation des Kations eintritt. Wenn es gewünscht wird, das Endprodukt in Form
ίο eines Salzes zu erhalten, ist es in vielen Fällen zweckmäßig,
zunächst die freie Säure herzustellen und diese mit einer geeigneten basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid,
Kalium-hydroxid, Natrium-u-äthylhexanoat, Triäthylamin, Dicyclohexylamin oder Diphenylendiamin,
umzusetzen.
Endprodukte, in denen R3 für den Pyridiniumrest
steht, können erhalten werden, indem man ein Produkt der allgemeinen Formel I, worin R3 für die Acetoxy-Gruppe
steht, mit Pyridin umsetzt.
Die 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivate sowie die durch die Umsetzung erhaltenen Endprodukte
sind verhältnismäßig wenig stabile Verbindungen und haben die Neigung, sich während der Umsetzung
zu zersetzen. Es ist deshalb zweckmäßig, die Umsetzung und die Abtrennung unter möglichst
milden Bedingungen durchzuführen.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I sind beständig gegen den Abbau durch Penicillinase; sie
besitzen wertvolle physiologische Eigenschaften und eine erhebliche Aktivität gegen eine Vielzahl von
Mikroorganismen.
In den nachfolgend angegebenen Beispielen, welche die Erfindung erläutern, bedeuten die Abkürzung
»MIC« die Mindestkonzentration mit inhibierender Wirkung, wobei diese nach Methoden bestimmt werden
kann, wie sie bei der Untersuchung von antimikrobiellen Verbindungen üblich sind. Die Abkürzungen
»E. coli« und »St. aureus« bedeuten »Escherichia coli« bzw. »Staphylococcus aureus«.
■ .
B e i s ρ i e 1 1
7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure
Zu einer Lösung von 540 mg 7-Aminocephalosporansäure und 200 mg Natriumbicarbonat in 30 ml
wäßrigem Aceton (60%) wurden 500 mg 2,3-Dichlor-2-phenylpropionylchlorid
in 5 ml Aceton unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die so erhaltene Lösung
wurde mit Schwefelsäure auf pH = 3,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die isolierten
Kristalle wurden mit Äther extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit Benzol digeriert. Die gesättigte Lösung wurde unter vermindertem Druck
eingeengt. Dann wurde Chloroform zugegeben und das Gemisch in einem Kühlschrank stehengelassen.
Es wurden 265 mg 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure in Form von Kristallen
mit F. 157 bis 159° C erhalten.
UV: A 8 ra°;iCjH'0H. 263 πΐμ, Ε 162.
UV: A 8 ra°;iCjH'0H. 263 πΐμ, Ε 162.
Papierchromatographie:
Rf 0,86 (Butanol zu Äthanol zu Wasser = 4:1:5 ascendierende Methode, obere Schicht),
Rf 0,85 (Butanol zu Pyridin zu Wasser =1:1:1 ascendierende Methode).
MIC: E. coli > 40 -/ml, St. aureus 0,4 v/ml.
5 B e i s ρ i e 1 2
7-(2,3-Dichlor-3-thienylpropionamido)-cephalosporansäure
Zu einer Lösung von 600 mg 7-Aminocephalosporansäure
in 0,7 ml Triäthylamin, 0,2 ml Pyridin und 25 ml Chloroform wurden 600 mg 2,3-Dichlor-3-thienylpropionylchlorid
unter Eiskühlung zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt
und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von verdünnter Schwefelsäure
zu dem Reaktionsgemisch bildete sich eine Chloroformschicht, die abgetrennt und unter vermindertem
Druck destilliert wurde. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und mit Aceton extrahiert. Zu der
Extraktlösung wurde Äthanol zugefügt und das Gemisch über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen.
Es wurde die 7-(2,3-Dichlor-3-thienylpropionamido)-cephalosporansäure in Form eines Pulvers mit
F. 121 bis 124° C (Zersetzung) erhalten. "
MIC: E. coli > 40 v/ml, St. aureus > 5,0 v/ml.
7-[2,3-Dichlor-3-(p-chIorphenyl)-propionamido]-cephalosporansäure
Zu einer Lösung von 820 mg 7-Aminocephalosporansäure in 1,2 ml Triäthylamin und 45 ml Chloroform
wurde tropfenweise eine Lösung von 900 mg 2,3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionylchlorid in
5 ml Chloroform unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Wasser geschüttelt und auf pH = 1,0 eingestellt. Die Chloroformschicht wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und das Benzol aus der erhaltenen
Lösung abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch
von Aceton und Äther umgefällt. Es wurden 640 mg 7-[2,3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionamido]-cephalosporansäure
in Form eines Pulvers mit F. 109 bis 112°C (Zersetzung) erhalten.
UV: / «>a % C2H5OH 282 ΐημ, Ε 382.
MIC: E. coli > 40 -/ml, St. aureus 1,25 v/ml.
7-(3-Chlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure
Zu einer Lösung von 816 mg 7-Aminocephalosporansäure in 1 ml Triäthylamin und 30 ml Chloroform
wurde eine Lösung von 609 mg 3-Chlor-3-phenylpropionylchlorid in Chloroform unter Eiskühlung
zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht an einem kühlen
Ort stehengelassen. Danach wurde das Gemisch mit Salzsäure auf pH = 2,0 eingestellt. Die ausgeschiedene
Chloroformschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck abdestillicrt. Der Rückstand wurde
mit Äther gewaschen. Es wurden 535 mg 7-(3-Chlor-3-phcnylpropionamido)-ccphalosporansäurc
in Form eines Pulvers mit F. 119 bis 122'C (Zersetzung) erhalten.
UV:;-SCiHs°" 272 m^ E 328.
MIC: E. coli > 40 v/ml, St. aureus 2,5 v/ml.
B e i s ρ i e 1 5
Inneres 7-(2,3-Dichlor-3-phenyIpropionamido)-3-pyridiummethyl-decephalosporansäure-Salz
Eine Aceton-Lösung des inneren Salzes der 7-Amino - 3 - pyridiniummethyl - decephalosporansäure und
2,3-Dichlor-3-phenylpropionylchlorid wurden in Anwesenheit von Natriumbicarbonat miteinander umgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf pH = 5,5 bis 6,5 eingestellt und mit Äther behandelt. Die wäßrige
Schicht wurde mit einer mit einem Anionenaustauscherharz beschickten Säule gereinigt. Das Eluat,
welches das gewünschte Endprodukt enthielt, wurde einer Gefriertrocknung unterworfen. Es wurde das
innere Salz der 7-(2,3-DichIor-3-phenylpropionamido)-3-pyridiniummethyl-decephalosporansäure
in Form eines Feststoffes mit F. 165 bis 17O0C erhalten.
UV: /»<>·/·C2H5OH·NaOH 274 mu, E 191.
MIC: E.'coli > 40 v/ml, St. aureus 0,25 v'ml.
Inneres 7-[2,3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionamido]-3-pyridiniummethyl-decephalosporansäure-
SaIz
Das innere Salz der 7-Amino-3-pyridiniummethyldecephalosporansäure
und 2,3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionsäure in 50%igem Aceton wurden auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise umgesetzt. Das erhaltene
innere Salz der 7-[2,3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl) - propionamido] - 3 - pyridiniummethyl - decephalosporansäure
wurde in Form eines Feststoffes mit F. 165 bis 170° C (Zersetzung) erhalten.
UV: /80% QH5Oh ■ NaOH 274-"mμ, E 191.
MIC: eTcoü 40 v/ml, St. aureus 0,25 v/ml.
3°
Dicyclohexylamin-Salz der 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure
Zu 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure wurde tropfenweise Dicyclohexylamin in
Aceton zugegeben. Das Gemisch blieb über Nacht an einem kühlen Platz stehen. Es wurde das Dicyclohexylaminsalzder7-(2,3-Dichlor-3-phenyIpropionami-
do-cephalosporansäure erhalten mit F. 153 bis 1550C
(Zersetzung).
η 265 πΐμ, Ε 145.
Natriumsalz der 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cepha!osporansäurc
Die im Beispiel 1 hergestellte Substanz und Natriumcarbonat wurden auf die im Beispiel 7 beschriebene
Weise miteinander umgesetzt. Es wurde das Natriumsalz der 7-(2,3-Dichlor-3-phcnylpropionamido)-cephalosporansäure
erhalten. UV: /.WoQH5OH 265,5 ma. E 206.
max v
Vcrgleichsbeispicl
Zum Nachweis des crfindungsgemäß erzielten lechschcn
Fortschrittes wurden Versuche zur Bestimmung
der minimalen Hemmwirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Cephalotin (CET)
durchgeführt. Das Ergebnis dieser Versuche ist in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt. Dieser Tabelle
ist zu entnehmen, daß die darin genannten erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere Aktivität aufweisen
als das als Vergleichssubstanz verwendete Cephalotin.
IO
MIC
D. pheumoniae
St. hemolytis
5
CET
CET
0,08
0,2
0,4
0,08
0,1
Verhältnis der Wirksamkeit zwischen der
geprüften Verbindung
und MPl-PC gegenüber einer Infektion
durch Streptokokken
bei der Maus (peroral)
geprüften Verbindung
und MPl-PC gegenüber einer Infektion
durch Streptokokken
bei der Maus (peroral)
CET
1
0,5
0,5
Bei einigen Verbindungen wurde der Serumspiegel nach peroraler Verabreichung an Ratten in einer
Menge von 100 mg/kg bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.
Darin sind auch die minimalen Hemmwerte der dort genannten Verbindungen gegenüber Staphylococcus
aureus 209 P angegeben. Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Serumspiegel bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen beträchtlich höher waren als bei der Vergleichsverbindung Cephalotin (CET). Wenn
auch in einigen Fällen die minimalen Hemmwerte von CET etwas besser waren als bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen, so wird der Nachteil der etwas geringeren Hemmwirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen
durch den Vorteil wesentlich höherer Serumspiegel mehr als ausgeglichen.
Bei einigen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde des Verhältnis der Wirksamkeit zwischen der jeweils
geprüften Verbindung und Methylphenylisoxazolylpenicillin (MPI-PC) gegenüber einer Infektion durch
Streptokokken bei der Maus (peroral) bestimmt. Dabei gilt, daß die Hemmwirkung gegenüber einer Infektion
durch Streptokokken um so besser ist, je höher der erhaltene Wert ist. Die dabei erhaltenen Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt. Daraus geht hervor, daß die untersuchten erfindungsgemäßen
Verbindungen eine bessere Wirksamkeit aufweisen als das CET.
35
40
| Serumspiegel bei Verabreichung von 100 mg/kg p.o. (Ratte) in |ig/ml nach (1,5 Std.) (3 Std.) |
13 | gegen St. aureus 209 P |
| 15 | >10 | 0,4 |
| >10 | >5 | 5,0 |
| 6,4 | 1,25 | |
| 2,5 | 0,21 | 2,5 |
| 0,5 | 0,25 |
Schließlich sei noch darauf hingewiesen, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen außerordentlich
gering ist, wie bei praktisch allen Cephalosporinen und deshalb in der Praxis unbeachtlich ist.
509 529/406
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen FormelCl R2
R1-CH-CH-CO —NH-—CH-CH CH2CO-N C-CH2-R3C
COOMworin R1 für einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest oder einen Thienylrest steht, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, R3 den Acetoxy- oder Pyridiniumrest und M ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation, oder, wenn R3 den Pyridiniumrest bedeutet, eine anionische Ladung darstellt. - 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat davon der allgemeinen FormelNH,-CH-CHCO-NCH2C-CH2-R3(Π)Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1427564 | 1964-03-14 | ||
| JP1427564 | 1964-03-14 | ||
| JP4212764 | 1964-07-23 | ||
| JP4212764 | 1964-07-23 | ||
| DEF0045462 | 1965-03-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1545795A1 DE1545795A1 (de) | 1969-12-11 |
| DE1545795B2 DE1545795B2 (de) | 1975-07-17 |
| DE1545795C3 true DE1545795C3 (de) | 1976-02-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3249832C2 (de) | ||
| DE2837264C2 (de) | ||
| DE2332878C2 (de) | Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0112550B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH633558A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
| AT392279B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporin-antibiotika | |
| DE2415402C2 (de) | Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE3789720T2 (de) | Cephalosporinverbindungen. | |
| EP0280157B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2826546C2 (de) | ||
| DE3130404C2 (de) | ||
| DE2225694A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und Ver fahren zu deren Herstellung | |
| DE1545795C3 (de) | Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3041160C2 (de) | ||
| DE2234280A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3231596C2 (de) | ||
| DE2422385C2 (de) | 7-(Substituierte Phenylglycinamido)-3-methyl-3-Cephem-4-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1545795B2 (de) | Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE69816057T2 (de) | Antibakterielle substituierte 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporine und zwischenprodukte | |
| DE1545796C3 (de) | Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Präparat | |
| DE1545838C3 (de) | 7-(2-Azidooctanamido)-cephalosporansäure, deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| DE1545794C3 (de) | Cephalosporinderivate | |
| DE1545796B2 (de) | Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Präparat | |
| DE3024304C2 (de) | ||
| DE2852745A1 (de) | Neue penicillin- und cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |