DE2634910A1 - Quartaere kondensierte heterocyclische salze sowie antidiabetika - Google Patents
Quartaere kondensierte heterocyclische salze sowie antidiabetikaInfo
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Description
Vorliegende Erfindung betrifft quartäre kondensierte heterocyclische
Salze sov/ie Antidiabetika, insbesondere quartäre
Imidazo/l,2-a7pyridinium-, Imidazo/"!,5-ä/pyridinium-,
Pyrrolo£i,2-a7pyrazinium-, Py
Imidazo^, l-aJisochinolinium- und
salze, welche oral wirksame, den Blutzucker herabsetzende Mittel zur Behandlung von Diabetes sind.
Imidazo^, l-aJisochinolinium- und
salze, welche oral wirksame, den Blutzucker herabsetzende Mittel zur Behandlung von Diabetes sind.
Im Gegensatz zu Insulin, welches üblicherweise subkutan verabreicht
wird, sind die meisten zur oralen Behandlung von Diabetes brauchbaren VJirkstoffe die Sulfonylharnstoffe, von
denen sich viele auf dem Markt befinden. Ferner werden auch Biguanide entweder allein oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen
bei der Behandlung dieser Erkrankung verwendet.
Neuerdings wurde aus der BE-PS 7^3 510 und DT-OS 1 964 282
bekannt, daß 1-subst.-3-(2-Pyrimidinyl)-imidazoliumsalze als
hypoglycämische Mittel wirksam sind. Aus der JA-PS 7305 899
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ist die Herstellung von Pyridinium-pyrazin und seine Verwendung als Mittel zur Erniedrigung des Blutzucker- und
freien Fettsäurespiegels bekannt. In J. Med. Chem., Bd. 15, Seite 1326 (1972) wird über die hypoglycämisehe Wirksamkeit
einer Anzahl von Azolylpyridiniumsalzen berichtet, während aus der US-PS 3 86O 718 die Verwendung von Imidazo/2sl-b7-thiazoliumsalzen
als Mittel zur Erniedrigung des Blutzuckerspiegels bekannt sind.
2,3,9-Trimethylbenzimidazo/2,l-b_7thiazoliumjodid wurde gemäß
J. Am. Chem. Soc, Bd. 79, Seite 5710 (1957), und Imidazo-/2,l-h7thiazolium
gemäß J. Pharm. Soc, Japan, Bd. 57, Seite
1050 (1937) /vgl. CA. 32, Seite 3398 (l938)Jsowie nach Chem.
Ber., Bd. 88, Seite 1109 (1955) /vgl. CA. 50, Seite 13911
(1956)7 hergestellt.
Aus Dissertation Abstracts, 68-11, 7II ist die Synthese von
Imidazo/l,5-a7pyridinmethjodid bekannt, während in J.
Heterocyclic Chem., Bd. 2, Seite 331 (1965)über die Herstellung von l,2,3-TrimethylimidazoZl.,2-a7pyridiniumbromid,
l-Methyl^-phenylimidazoZÜ^-aypyridiniumbromid, l-Phenyl-2-methylimidazo/*i,2-a_/pyridiniumbromid,
l-Phenylimidazo/i,2-a7-pyridiniumperchlorat,
1-Methylimidazo/l,2-a7pyridiniumperchlorat,
l-Benzyl-2-phenylimidazo/JL, 2-a7pyridiniumbromid
sowie l-Benzyl-2-methylimidazo/3-,2-a7pyridiniumbromid berichtet
wird.
Es wurde nun gefunden, daß quartäre Salze von Imidazo/.l,2-a7-pyridin,
ImidazoZl,5-^7pyridin, Pyrrolo/l,2-a.7pyrazin,
Pyrazolo/i,5-a7pyridin, Imidazo/23l-a7isochinolin und Imidazo-/,"5,l-a7isochinolin
oral wirksame hypoglyc ämis ehe Mittel sind, welche zur Herabsetzung der Blutzuckerspiegel von Diabetikern
geeignet sind.
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Die erste Gruppe von Verbindungen, die bevorzugt ist, umfaßt solche der allgemeinen Formeln
θ ' und
I ■'
worin R ein Wasserstoffatom oder die für einen ankondensierten
6,7-Benzorest erforderlichen Kohlenstoff- und Wasserstoffatome;
R. bis zu 2 Wasserstoff- oder Chloratome, Methyl-, Methoxy- oder Benzyloxygruppen; R, die Benzyl-, Furfuryl-,
06-Naphihylinethyl-, ß-Naphthylmethyl-, 8-Chinolylmethyl-,
ß-Phenäthyl- oder eine Benzylgruppe, welche durch Chlor, Fluor, Dichlor, Trifluormethyl, Cyan, Methylsulfonyl, Dimethylsulfamoylj
Carbäthoxy, Phenyl oder Methoxy substituiert ist; X ein pharmazeutisch brauchbares Anionj Y ein Chloroder
Bromatom oder die Methoxygruppe; und Z ein Wasserstoff-
oder Chloratom bedeuten.
Die gestrichelte Linie in der Formel I stellt eine wahlweise Bindung dar, so daß von dieser sowohl die 2,3-Dihydro- als
auch -Dehydro-Formen der Imidazo/l,2-a7 pyridiniumverbindungen
umfaßt sind.
Innerhalb dieser ersten Verbindungsgruppe sind diejenigen
Verbindungen I besonders bevorzugt, bei denen R ein Wasserstoffatom und R7, die Benzyl- oder eine substituierte Benzylgruppe
bedeuten. Ebenfalls sind diejenigen Verbindungen I besonders bevorzugt, bei denen R^ ein Wasserstoffatom und R
die Kohlenstoff- und Wasserstoffatome darstellen, welche zur Vervollständigung eines ankondensierten.6,7-Benzorestes erforderlich
sind. Eine 3·* besonders bevorzugte Verbindungs-
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gruppe.' sind die Verbindungen der Formel II.
Eine zweite Gruppe von Verbindungen bilden diejenigen, welche die allgemeine Formel
besitzen, worin R ein Wasserstoffatom oder die zur Vervollständigung
eines ankondensierten 6,7-3enzorestes erforderlichen
Kohlenstoff- und Wasserstoffatome bedeuten, R1, eine C.- bis C,-Alkylgruppe, die Benzyl- oder eine
substituierte Benzylgruppes worin der Substituent Chlor oder
Dichlor ist; R1- und Rg jeweils die Phenylgruppe oder ein
Wasserstoffatom bedeuten, wobei, wenn sowohl Rj- als auch Rg
Was s er st off atome sind, R1. die Benzyl- oder eine substituierte
Benzylgruppe sind, wobei der Substituent Chlor oder Dichlor ist, und worin X ein pharmazeutisch brauchbares Anion darstellt.
Diejenige Verbindung, bei der R,- und Rg Wasserstoffatome,
R1J die Methylgruppe, R ein Wasserst off atom und X
Jodid bedeuten, (von der in Dissertation Abstracts 68-11, berichtet wird, daß sie eine unspezifische Wirkung zeigt)
ist bar jeglicher signifikanter hypoglycämischen Wirksamkeit.
Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind diejenigen Verbindungen, bei denen R, R,- und Rg Wasserst off atome sind.
Eine zweite, besonders bevorzugte Gruppe bilden diejenigen Verbindungen, bei denen R1^ die Methyl- und Rn- die Phenylgruppe
sind. Eine dritte, besonders bevorzugte Gruppe hypoglycamischer Verbindungen sind diejenigen, bei denen R^ die Methyl- und Rg
die Phenylgruppe sind. Schließlich bilden diejenigen Verbindungen eine besonders bevorzugte Gruppe, bei denen R die
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zur Vervollständigung eines ankondensierten 6,7-Benzorestes
erforderlichen Kohlenstoff- und Wasserstoffatome, und R1. und
R^ jeweils Wasserstoff atome sind.
Die dritte bevorzugte Verbindungsgruppe umfaßt Verbindungen
der allgemeinen Formeln
III
IV
VI
worin R ein Wasserstoffatom oder die zur Vervollständigung eines
ankondensierten 3,^-Benzorestes erforderlichen Kohlenstoff-
und Wasserstoffatome; Q und Z jeweils Wasserstoff- oder Chloratome;
und X ein pharmazeutisch brauchbares Anion darstellen.
Bei allen den zuvor genannten bevorzugten Gruppen von Blutzucker erniedrigenden Mitteln ist X vorzugsweise Chlor, Brom,
Jod oder Sulfat.
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Ebenfalls als Antidiabetika brauchbar sind die bekannten
l-Benzyl-2-phenylimidazo£i,2-a7pyr>idinium- und l-Methyl-2-
phenylimidazo/."I32-a7pyridiniumsalze, bei denen das Anion
ein pharmazeutisch brauchbares ist.
Die erfindungsgemäßen Antidiabetika werden durch Umsetzung
eines geeigneten Halogenids mit dem entsprechenden heterocyclischen Ringsystem nach folgendem Reaktionsschema erhalten:
+ RX-
+RX-
'·')&;■■■
II
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CH,
III
+ Z
IV
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fNSPECTED VI
worin R, R^, R,, Rj., R,., Rg, Q, Y, Z und X die zuvor genannten
Bedeutungen besitzen.
Die überführung der zuvor genannten herterocyclischen Verbindungen
in die quartären Salze wird durch Umsetzung mit einem Halogenid, wobei X vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod
ist, bewirkt. Diese Umsetzung kann zwischen äquimolaren Mengen der beiden Reagentien entweder in Ab- oder Anwesenheit eines
geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, kann
ein großer Überschuß an dem Halogenid verwendet werden, welches unter diesen Bedingungen sowohl als Reaktionsteilnehmer als
auch als Lösungsmittel dient.
Unter einem reaktionsinerten Lösungsmittel wird ein solches verstanden, das nicht in merklichem Ausmaß mit dem Produkt
oder den Reaktionsteilnehmern unter den Reaktionsbedingungen eine Reaktion eingeht. Die für die Solubilisierung der zu den
quartären Verbindungen führenden Reaktionsteilnehmer können von verschiedener Art sein; Beispiele hierfür sind niedere
Alkanole, niedere Alkylnitrile, Di-(niedrig-alkyl)-ketone,
cyclische Äther und Di -(niedrig-alkyl)-äther sowie flüssige
aromatische Kohlenwasserstoffe. Das für diese Umsetzung bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch; sie hängt von der Temperatur,
Konzentration der Reagentien und der diesen eigenen Reaktionsfähigkeit ab. Wenn Wasserdampfbadtemperaturen angewandt
werden, erfordert die Vervollständigung der Umsetzung in der Regel lediglich ein Erwärmen über Nacht.
Das Produkt wird durch Abkühlen des Reaktionsgemisches zum Herbeiführen der Kristallisation abgetrennt, oder durch ein
anfängliches Einengen des Reaktionsgenisches und nachfolgendes
Abkühlen sowie Zugabe eines zweiten Lösungsmittels, um die
709810/1110 +) geeigneten Lösungsmittel
Kristallisation hervorzurufen. Eine weitere Reinigung des Endproduktes wird durch Verreiben oder durch Umkristallisieren
aus einem geeigneten Lösungsmittel erleichtert.
Wie zuvor erwähnt, wird die Bildung der quartären Salze vorzugsweise
mit einem Alkylierungsmittel bewirkt, bei dem X Brom, Chlor oder Jod ist. Mit der Isolierung dieser Salze
kann die Art des variablen Substituenten X verändert werden, indem man zuerst eine wässrige Lösung des quartären Halogenids
mit einem Äquivalent Silberoxid behandelt, das ausgefällte Silberhalogenid abtrennt und die wässrige Lösung der quartären
Base mit zumindest einem Äquivalent einer entsprechenden Säure HX behandelt.
Die quartäre Base kann jedoch auch erhalten werden, indem man eine Salzlösung durch eine Kolonne mit einem basischen Ionenaustauscherharz
leitet und das Eluat sodann mit dergleichen oder einen verschiedenen Säure behandelt.
Bei der Verwertung der chemotherapeutischen Wirksamkeit derjenigen
erfindungsgemäßen Verbindungen, welche quartäre Salze
bilden, wird es selbstverständlich bevorzugt, pharmazeutisch
brauchbare Salze anzuwenden. Obgleich die Wasserunlöslichkeit, Toxizität, oder das Fehlen einer Kristallinität manche bestimmte
Salzarten als solche bei einer gegebenen pharmazeutischen Anwendung unbrauchbar oder weniger wünschenswert
machen / ko*nnen die in Wasser unlöslichen oder toxischen Salze durch Zersetzung des Salzes, wie zuvor beschrieben,in das
entsprechende, pharmazeutisch brauchbare, quartäre Hydroxid
übergeführt werden; sie können aber auch in ein gewünschtes pharmazeutisch brauchbares quartäres Salz übergeführt werden.
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Anionen, die keine
Halogenide sind, sind das Nitrat, Sulfat, Phosphat, Alkanoat, Lactat, Citrat, Tartrat, Succinat und Maleat.
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Die zu den quartären Salzen gemäß der Erfindung.führenden
heterocyclischen Zwischenprodukte werden nach bekannten oder nach im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Halogenidzwischenprodukte sind im Handel befindliche Reagentien oder sie können nach Verfahren hergestellt werden,
welche in der Fachliteratur beschrieben sind oder mit denen der Fachmann vertraut ist.
Wie zuvor erwähnt, sind sämtliche quartäre Salze im Hinblick
auf ihre Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel von Diabetikern zu senken, leicht an die therapeutische Verwendung als orale
hypoglycämisehe Mittel anpaßbar. Unter diesem Gesichtspunkt
sind die bevorzugten Verbindungen:
1-Benzylimidazo^i,2-a7pyridiniumbromid, l-BenzyHJ-chlorimidazoZ.!, 2-a7pyridiniumbromid, l-Benzyl-8-benzyloxyimidazo/i,2-a7pyridiniumbromid, l-Benzyl-5,7-dimethy!imidazo^!3 2-a7pyridiniumbromid, l-Benzyl-5-methoxyimidazoZri, 2-a7pyridiniumbromid, l-Benzyl-2a3-dihydroimidazo£i,2-a_7pyridiniumbromid, l-Benzylimidazo£L,2-a7pyridiniumehl6rid, l-BenzylimidazoiS., 2-a7pyr*idiniumsulf at, l-(2-Chlorbenzyl)-imidazo£~l,2-a7pyridiniumchlorid, l-(3-Chlorbenzyl)-imidazo/Tl, 2-a7pyr idiniumbromid, l-(^-Chlorbenzyl)-imidazoZri,2-a7pyridiniumchlorid, l-(2-Chlorbenzyl)-2,3-dihydroimidazoZi,2-a7pyridiniumchlorid, l-( 3-Chlorbenzyl) -2,3-dihydroimidazo£L, 2-^ρνΐ*ΐαχηχιιπιοη1οΓΪα, l-(4-Chlorbenzyl)-2,3-dihydroimidazoZl,2-a7pyridiniumchlorid, l-(4-Brombenzyl) -imidazoZi, 2-a,7pyridiniumchlorid, l-(2-Fluorbenzyl)-imidazoZl,2-a7pyi'idiniumchlorid, l-C^-FluorbenzyD-imidazo^i, 2-a7pyridiniumbromid3 l-(2-Brombenzyl)-imidazo/3,2-a7pyridiniumbromidj 1-BenzylimidazoZü,2-a7 chinoliniumbromid, l-(2-Chlorbenzyl)-imidazo/i,2-a7chinoliniumchlorid,
1-Benzylimidazo^i,2-a7pyridiniumbromid, l-BenzyHJ-chlorimidazoZ.!, 2-a7pyridiniumbromid, l-Benzyl-8-benzyloxyimidazo/i,2-a7pyridiniumbromid, l-Benzyl-5,7-dimethy!imidazo^!3 2-a7pyridiniumbromid, l-Benzyl-5-methoxyimidazoZri, 2-a7pyridiniumbromid, l-Benzyl-2a3-dihydroimidazo£i,2-a_7pyridiniumbromid, l-Benzylimidazo£L,2-a7pyridiniumehl6rid, l-BenzylimidazoiS., 2-a7pyr*idiniumsulf at, l-(2-Chlorbenzyl)-imidazo£~l,2-a7pyridiniumchlorid, l-(3-Chlorbenzyl)-imidazo/Tl, 2-a7pyr idiniumbromid, l-(^-Chlorbenzyl)-imidazoZri,2-a7pyridiniumchlorid, l-(2-Chlorbenzyl)-2,3-dihydroimidazoZi,2-a7pyridiniumchlorid, l-( 3-Chlorbenzyl) -2,3-dihydroimidazo£L, 2-^ρνΐ*ΐαχηχιιπιοη1οΓΪα, l-(4-Chlorbenzyl)-2,3-dihydroimidazoZl,2-a7pyridiniumchlorid, l-(4-Brombenzyl) -imidazoZi, 2-a,7pyridiniumchlorid, l-(2-Fluorbenzyl)-imidazoZl,2-a7pyi'idiniumchlorid, l-C^-FluorbenzyD-imidazo^i, 2-a7pyridiniumbromid3 l-(2-Brombenzyl)-imidazo/3,2-a7pyridiniumbromidj 1-BenzylimidazoZü,2-a7 chinoliniumbromid, l-(2-Chlorbenzyl)-imidazo/i,2-a7chinoliniumchlorid,
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l-Furfurylimidazo/l,2-a7pyridiniüinchlorid,
l-Methyl-2-(4-bromphenyl)-imidazo/I^-aJpyridiniumjodid,
l-Methyl-2-(4-inethoxyphenyl)-imidazoZl>2-a7pyridiniuinjodid,
2-(2-Chlorbenzyl)-imidazoZ.l,5-3<?pyridiniumchlorid,
2-Benzylimidazo£l,5-a7pyridiniumbromid, l-Phenyl^-methylimidazoZi^-aypyridiniumjodid,
2-Methyl~3-phenylimidazoZl,5-37pyridiniumjodid,
2-BenzylimidazoZi,5~a7chinoliniumbromid,
2-(2-Chlorbenzyl)-imidazoZl,S-^chinoliniumchlorid,
2-Benzylpyrrolo/l,2-a7pyraziniumbromidi
1-Benzy Ipyrazolo/Tl, 5-a7pyridiniumbromid,
l-Benzyl-lH-imidazo^jl-^isochinoliniumbromid,
l-(2-Chlorbenzyl)-lH-imidazoZ25l-a7isochinoliniumchlorid3
2-BenzylimidazoZ.'5jl-a7isochinoliniumbromid und
2-(2-Chlorbenzyl)-iniidazoZ5sl~aL?isochinoliniuinchlorid.
Die quartären Salze, welche als hypoglycämisehe Mittel bei
Säugetieren brauchbar sind, können entweder als einzelne therapeutische Mittel oder als Gemische von therapeutischen
Mitteln verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, jedoch werden sie in der Regel mit einem pharmazeutischen
Träger verabreicht, welcher aufgrund des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt
wird. Beispielsweise können sie mit verschiedenen pharmazeutisch brauchbaren Trägern zu Tabletten, Kapseln,
Pastillen, Hartbonbons, Pulver, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Syrups und dergleichen
kombiniert iferden. Beispiele für derartige Träger sind feste Streckmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige
Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel,
überdies können die oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zweckmäßigerweise gesüßt und
mit Geschmack versehen werden, wobei verschiedene, üblicherweise zu diesem Zweck verwendete Mittel angewandt werden.
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Der besondere, ausgewählte Träger und das Verhältnis von Wirkstoff zu Träger wird durch die Löslichkeit und die
chemische Nattir der therapeutischen Verbindungen, den gewählten
Verabreichungsweg und die Erfordernisse der pharmazeutischen
Standardpraxis beeinflußt. Beispielsweise können, wenn diese Verbindungen oral in Tablettenform verabreicht
werden, Excipientien, wie z.B. Lactose, Natriumeitrat,
Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, angewandt werden. Den
Zerfall.verursachende Mittel (Desintegratoren), wie z.B. Stärke, Alginsäure und gewisse komplexe Silikate können,
zusammen mit Gleitmitteln, wie z.B. Magnesiumstearat, Natriumlaury!sulfat
und Talk, auch zur Herstellung von Tabletten zur oralen Verabreichung dieser Wirkstoffe benutzt werden.
Für eine orale Verabreichung in Form einer Kapsel befinden sich die Polyäthylenglycole hohen Molekulargewichts unter den
zur Verwendung als pharmazeutisch brauchbare. Träger geeigneten bevorzugten Materialien. Wenn zur oralen Verabreichung
wässrige Suspensionen zuvverwenden sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Emulsions- oder Suspensionsmitteln kombiniert werden. Verdünnungsmittel, wie Äthanol,
Propylenglycol, Glycerin und deren Gemische können, ebenso
wie andere Materialien, benutzt werden.
Zu einer parenteralen Verabreichung können Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Sesamoder
Erdnußöl oder in wässrigen Propylenglycollösungen sowie die nachfolgend beschriebenen sterilen wässrigen Lösungen
verwendet werden. Diese bestimmten Lösungen sind insbesondere zur intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Zur
intravenösen Injektion sind auch die mit reinem destilliertem Wasser hergestellten wässrigen Lösungen brauchbar, vorausgesetzt,
daß ihr pH-Wert zuvor in geeigneter Weise eingestellt wurde. Derartige Formen sollten auch zweckmäßigerweise, falls
erforderlich, gepuffert vier den, und das flüssige Verdünnungsmittel
sollte zuerst mit genügend Kochsalzlösung isotonisch gemacht werden.
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Es ist erforderlich, daß der Wirkstoff einen solchen Teil der Zusammensetzung bildet, daß eine geeignete Dosierungsform
erhalten wird. Selbstverständlich können verschiedene Dosierungseinheitsformen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht
werden. Obgleich Zusammensetzungen mit weniger als 0,005 Gew.-
% Wirkstoff in gewissen Fällen angewandt \verden können, wird
es jedoch bevorzugt, Zusammensetzungen zu verwenden, welche nicht weniger als 0,005 % Wirkstoff enthalten, da sonst die
Trägermenge übermäßig groß wird. Es ist klar, daß die Wirksamkeit mit der Konzentration an Wirkstoff zunimmt. Die
Zusammensetzung kann 10, 50, 75 3 95 oder noch mehr Gew.-%
Wirkstoff enthalten.
Obgleich mit den erfindungsgemäßen Mitteln die Behandlung
von Säugetieren im allgemeinen erfolgen kann, ist ihre bevorzugte Anwendung jedoch auf Menschen gerichtet. Bei der
Ermittlung einer xfirksamen Dosis für die Humantherapie werden
häufig Ergebnisse von Tierversuchen extrapoliert, und es wird eine Wechselbeziehung zwischen dem Verhalten im Tierversuch
und einer für den Menschen vorgeschlagenen Dosierung
angenommen. Wenn ein kommerziell benutzter Standard zugänglich ist, xvird der Do sie rungs gr ad für den klinischen
menschlichen Patienten häufig dadurch ermittelt, daß man einen Vergleich seiner Leistung mit dem Standard in einem
Tierversuch vornimmt. Beispielsweise wird ß-Phenäthylbiguanid als hypoglycämisches Standardmittel verwendet und
Menschen in einer Menge von 50 bis 150 mg täglich verabreicht.
Es wird nun angenommen, daß, wenn die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine mit ß-Phenäthylbiguanid im Test ähnliche Wirksamkeit aufweisen, auch ähnliche Dosen derselben zu
vergleichbaren Reaktionen beim Menschen führen.
Selbstverständlich wird der Arzt letztlich die Dosierung bestimmen,
welche für ein bestimmtes Individuum am geeignetsten ist; diese schwankt mit dem Alter, Gewicht und dem Ansprechen
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des bestimmten Patienten scwie mit der Art und dem Ausmaß
der Symptome und der pharmacodynanischen Eigenschaften des zu verabreichenden speziellen Mittels. In der Regel werden
anfänglich geringe Dosen verabreicht, wobei die Dosis allmählich angehoben wird, bis die optimale Menge ermittelt ist.
Es wird oft gefunden, daß bei oraler Verabreichung der Zusammensetzung größere Mengen Wirkstoff erforderlich sind,
um den gleichen Wirkstoffspiegel zu erhalten, wie er durch parenterale Verabreichung einer kleinen Menge erreicht wird.
Unter voller Beachtung der zuvor genannten Paktoren ist
eine Tagesdosis an erfindungsgemäßen Verbindungen bei Menschen
von etwa 50 bis 600 mg, vorzugsweise etwa 50 bis 400 mg,
täglich in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosen, oder von etwa 0,07 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht als wirksam zur
Senkung des Blutzuckerspiegels bei Diabetikern zu erachten. Diese Werte sind jedoch mehr beispielhaft; sie können selbstverständlich
in einzelnen Fällen höher oder niedriger liegen.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung..
1-BenzylimidazoZi,2-a7pyridiniumbromid
!,2-a7pyridin
Ein Gemisch von 47 g 2-Aminopyridin, 120 g einer 45 /Sigen
Chloracetaldehydlösung in V/asser und 50,4 g Natriumbi-
0 9 8 10/1110
carbonat in 400 ml wasserfreiem Äthanol und 1Ö0 ml Wasser wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch
wurde abgekühlt, mit 900 ml Wasser behandelt und dreimal mit 700 ml Diäthylather extrahiert. Die vereinten
Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen öl eingeengt. Die Destillation ergab
18,8 g des gewünschten Zwischenproduktes als hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 7O°C/O,O2 Torr.
B) l-BenzylimidazoZ'l,2-a7pyridiniumbromid
1,77 g Imidazo/l,2-a7pyridin in 40 ml Acetonitril wurden
mit 3,42 g o6-Bromtoluol versetzt^ unddas erhaltene Gemisch
wurde über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt^ und die ausgefallenen Feststoffe
wurden abfiltriert. Umkristallisierung des Rohproduktes aus Acetonitril führte zum reinen Produkt als weißen
Feststoff mit einem Schmelzpunkt von I69 bis 171 C (Ausbeute:
2,33 g).
Analyse: (CL
| 13N2Br) | C | % | 4 | H % | 9 | N % |
| 58, | 2 | 4 | ,5 | 9 | ,7 | |
| ber.: | 58, | 1 | ,5 | ,7 | ||
| gef.: | ||||||
Nach dem Verfahren des Beispiels IB, wobei man von Imidazo-/i,2-a7pyridin
und dem entsprechenden Halogenid ausging, wurden folgende quartäre Salze mit der angegebenen prozentualen
Ausbeute erhalten:
709810/1110
l-( 2,6-Dichlorbenzyl)-imidazo/l^-ajpyridiniumchlorid
(Ausbeute: 69 %) » F. = 235 - 238°C
Analyse:
| C | % | H | % | 5 | 8 | N % | |
| ber. : | 53, | 6 | 3, | 6 | 9 | ,9 | |
| gef.: | 53, | 5 | 3, | Λ |
1- (2,4-Dichlorbenzyl) -imidazo^!, 2-a7pyridiniumchlorid
(Ausbeute: 90 %), F. = 207 - 213°C
Analyse:
| C | % | 3 | H % | 8 | N | |
| ber.: | 53, | 6 | 3 | ,5 | 9 | ,9 |
| gef.: | 53, | ,6 | ,0 | |||
1-(4-Methoxybenzyl)-imidazo/ϊ,2-(Ausbeute:85
?), P. = 197 - 2000C
Analyse: (C15H15ON2Cl)
C % E % N !
ber.: 65,6 5,5 10,2
gef.: 65,4 5,5 10,2
1-(2-Chlorbenzyl)-imidazoZi,2-a7pyridiniumchlorid
(Ausbeute: 62 %), P. = 212 - 215°C
Analyse: (Cll}H12N2Cl2)
| C | % | H Z | N | % | 0 | |
| ber. : | 60, | 2 | 4,3 | 10, | 2 | |
| gef.: | 60, | 2 | 4,3 | 10, |
1-(3-Chlorbenzyl)-imidazo/l,2-a7pyridiniumbroraid
(Ausbeute: 85 JC), P. = 206 - 2O8,5°C
7 0 9 8 10/1110
" 17 " 263A910
Analyse:
| C | % | H | % | 7 | 8 | N % | |
| ber.: | 51 | ,9 | 3, | 7 | 8 | ,1 | |
| gef. : | 52 | ,0 | 3, | ,1 |
l-(4-Chlorbenzyl)-iinidazo/'l,2-a7pyr>idiniumchlorid
(Ausbeute 8l SS), P. = 241 - 245°C
Analyse: (C114H12N2Cl2)
C % E % η
ber.: 6θ,2 4,3 10,0
gef.: 60,4 4,3 10,1
l-(4-Cyanbenzyl)-imidazo/l,2-a7pyridiniumbromid
(Ausbeute: 80 JO9 F. = 216 - 2l8°C
Analyse: (C15H12N5
C % - H % N
ber.: 57,3 3,9 13,2
gef.: 57,0 3,8 13,1
l-(2-Brombenzyl)-imidazo^!,2-a7pyridiniumbromid
(Ausbeute: 49 SO9 F. = 229 - 232°C
Analyse: (C114H13
| C | % | 3 | H * | 7 | N | |
| ber.: | 45, | 7 | 3 | ,3 | 8 | ,6 |
| gef,: | 45, | 5 | ,4 | ,7 | ||
l-(4-Brombenzyl)-imidazoA,2-a7pyridiniumchlorid
(Ausbeute: 65 %), F. = 237 - 24O°C
Analyse: (C114H12N
| C | % | H | % | 8 | 8 | N | |
| ber.: | 52 | ,0 | 3, | 8 | 8 | ,7 | |
| gef. : | 52 | ,1 | 3, | ,7 |
709810/1110
Λ Q _
l-(2-Fluorbenzyl)-iinidazoZlJ2-a7pyridiniunichlorid
(Ausbeute: 33 %), F. = 194 - 197°C
(Ausbeute: 33 %), F. = 194 - 197°C
Analyse:
c % ε %
η %
ber.: 64,0 4,6 10,7
gef.: 63,6 4,6 10,5
1-(4-Fluorbenzy1)-imidazo/*!,2-a7pyridiniumbromid
(Ausbeute: 33 %), F. = 154 - 156°C
(Ausbeute: 33 %), F. = 154 - 156°C
Analvse:
N %
9,1 8,9
| 12N2BrF) | C | % | H |
| 54 | ,7 | 3,9 | |
| ber.: | 54 | ,3 | 4,0 |
| gef.: | |||
L-(3-Ti*ifluormethylbenzyl)-iFadazo/'l,2-a?pyridiniuinchlorid
[Ausbeut ι
Analyse:
(Ausbeute: 43 %), F. = 172 - 175°C j
| 1*1/2 | H2O) | H |
| /*t Cf V/ /0 |
4,1 | |
| ber. : | 56,4 | 4,1 |
| gef.: | 56,0 | |
N % 8,7 8,7
l-(4-Phenylbenzyl)-imidazo/3.,2-aypyridiniumbromId
(Ausbeute: 31 *), F. = 184 - 187°C
(Ausbeute: 31 *), F. = 184 - 187°C
| Analyse: | (C20H17N2Br) | ber.: | C | % | 4 | H % | N | Ji |
| gef.: | 65 | ,8 | 4 | ,7 | 7, | 6 | ||
| 65 | ,6 | ,8 | 7, | 6 | ||||
1-(4-Methylsulfonylbenzyl)-imidazo/i,2-a7pyridiniumbromid
(Ausbeute: 76 Jl), F. = 254 - 2560C
7 0 9 810/1110
Analyse: (C1
C % H % N J ber.: 49,1 4,1 7,6
gef.: 49,1 4,2 7,7
1-(4-SuIfamoyIb enzy1)-imidaz o/l,2-a/pyridiniumbromid
(Ausbeute: 54 JS), P. = 252 - 255°C
Analyse: (C1J4H14O2N
C JS E % N %
ber.: 45,7 3,8 11,4
gef.: 45,3 3,8 11,2
l-( 4-Carbäthoxybenzyl) -imidazo^"l,2-a.7pyridiniuinbromid
(Ausbeute:44 Ji), P. = 124 - 128°C
Analyse: (C17H17O2N2Br '1/4JH2O)
C % E % N JS
ber.: 55,6 4,9 7,7
gef.: 55,6 5,1 7,5
1-(4-Dimethyl-sulfamoylbenzyl)-imidazoZ."l, 2-a7pyridiniumbromid
(Ausbeute: 11 %), P. = 230 - 235°C
Analyse: (C.^H.QN,OnSBr)
—>—* 16 It) 3 2
C % E % N JS ber.: 48,5 4,6 10,6 gef.: 48,4 4,7 10,5
l-(l-Naphthylmethyl)-imidazo/l,2-a7pyridiniumchlorid
(Ausbeute: 62 JS), P. = 236 - 24O°C
Analyse: (C18H15N2Cl)
C % E % IJ %
ber.: 73,3 5,1 9,5
gef.: 73,5 5,4 9,3
709810/1 1 10
1- (2-Naphthy lmethy 1) -imidazo^"!, 2-aJ7pyrxdiniumbromid
(Ausbeute: 58 50, F. = 172 - 176°C
Analyse: (C18H15N2Br)
C % Ή. % N %
ber.: 63,7 4,5 8,3
gef.: 63,8 4,7 8,0
1-(8-ChinoIylmethy1)-imidazo/!a 2-a7pyridiniumbromid
(Ausbeute: 49 %), P. = 228 - 23O°C
Analyse: (C17H121N3
C % H % Ν
ber.: βΟ,Ο 4,2 12,4
gef.: 59,7 4,2 12,0
l-(2-Purfuryl)-Imidazo/!,2-a? pyridiniumchlorid
(Ausbeute: 21 %), P. = I70 - 174°C
(Ausbeute: 21 %), P. = I70 - 174°C
Analyse: (Ο^Η^ΟΝ^Ι 3)
C % Κ % N
ber.: 6θ,Ο 5,3 11,7
gef.: 6Oa2 4,9 11,7
l-(2-Phenäthyl)-imidazoZ~l,2-a7pyridiniumbromid
(Ausbeute: 6l %), F. = 170 - 172,5°C
(Ausbeute: 6l %), F. = 170 - 172,5°C
Analyse: (C15H15N2
C % E % N %
ber.: 59,4 5,0 9,3
gef.: 59,5 5,1 9,1
Nach dem Verfahren des Beispiels IB, wobei von Imidazo-/1,2-a/pyridin
und dem entsprechenden Halogenid ausgegangen
709810/1 110
wurde, wurden folgende quartäre Salze hergestellt:
l-(3j5-Dichlorbenzyl)-imidazo/"lj2-a7pyridiniumchlorid,
1- (3 j 1J -Dichlorbenzy 1) -imidazo/l, 2-a7pyridiniumbromid,
l-(2-Methoxybenzyl)-imidazoZl,2-a7pyridiniumbromid, l-(3-Methoxybenzyl)-imidazo/*!, 2-a7pyridiniumchlorid,
1-(3-Cyanbenzyl)-imidazo/1,2-a7pyridiniumj odids
1-(3-Brombenzyl)-imidazo/i,2-a7pyridiniumbromid,
1- (3-Fluorbenzyl) -imidazo/"! , 2-a7pyridiniumbromid,
l-(3-Phenylbenzyl)-imidazo/"! 3 2-a7pyridiniumchlorid,
1-(3-Sulfamoylbenzy1)-imidazo/!,2-a7pyridiniumchlorid,
l-(2-Metb.ylsulfonylbenzyl)-imidazoZl,2-a7pyridiniumchlorid,
l-( 4-Trif luormethylbenzyl) -imidazo/"!, 2-a7pyridiniumbromid,
1- (3-Furfuryl) -imidazo^l, 2-a.7pyridiniumbromid.
l-Benzyl-2,3-dihydro-lH-imidazo/1,2-a7pyridiniumbromid
A) 2,3-DihydroimidazoZl92-a7pyridin
Ein Gemisch von 72,5 g 2-Aminopyridin und 67»O g 2-Chloräthanol
wurde 52 Stunden auf 110°C erwärmt. Danach wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser
und so viel festem Natriumcarbonat versetzt, bis ein pH-Wert von 8 erhalten war. 200 ml Chloroform wurden zugegeben,
und das 2-Phasen-System wurde so lange erwärmt, bis eine Auflösung erfolgte. Die wässrige Schicht wurde
abgetrennt, zweimal mit 100 ml Chloroform gewaschen und sodann zur Trockne eingedampft. Der aus der wässrigen
Schicht erhaltene Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert.
709810/1 110
Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, und das
Äthanolfiltrat wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen
gelassen. Die ausgefällten Peststoffe, welche 30,5 g des Produktes l-(2-Hydroxyathylj-2-aininopyridiniuinchlorid
enthielten, wurden abfiltriert. Das Einengen des Piltrats auf die Hälfte seines Volumens führte zu weiteren J)I3^ g
des gewünschten Produktes; P. = 146 - l49°C.
50 g des zuvor genannten l-(2-Hydroxyäthyl)-2-aminopyridiniumchloridswurden
nach dem in J. Chem. Soc. (Perkins), 1972, Seite 19^0 beschriebenen Verfahren in
4l,0 g seines Hydrobromids übergeführt; P. = 178 - l80°C.
16 g des Hydrobromids in 100 ml Wasser wurden mit 20 ml
einer 20 $igen (Gewicht/Volumen) wässrigen Natriumhydroxidlösung
behandelt. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Benzol extrahiert
Die Benzolschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu 8,75 g eines gelben Öls eingeengt, welches
zu einem niedrig-schmelzenden Peststoff auskristallisierte.
B) l-3enzyl-2,3-dihydro-lH-imidazo/"l,2-a7pyridiniumbromid
2,0 g 2,3-Dihydroimidazo£l,2-a?pyridin in 40 ml trockenem
Acetonitril wurden mit 3»^2 g -\-Bromtoluol versetzt, und
das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
mit 30 ml Diäthyläther behandelt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert.
wobei 1,64 g mit einem Schmelzpunkt von 1^3 - 145°C erhalten
wurden.
709810/1 1 10
Analyse: (C14H15N2
C % E % N %
ber.: 57,8 5,2 9,6
gef.: 57,6 5,0 9,6
Nachfolgende Verbindungen wurden, ausgehend von 2,3-Dihydroimidazo/l,2-a7pyridin
und dem entsprechenden Halogenid nach dem Verfahren des Beispiels 4 B erhalten:
l-(3-Chlorbenzyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo/i,2-a7pyridiniumchlorid,
Analyse:
Chlorid, F. = 173 - 176°C
C % E % N %
ber.: 59,8 5,0 10,0
gef.: 59,7 5,1 9,9
-(2,4-Dichlorbenzyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo/l,2-a7pyridiniumhlorid,
Analyse:
Chlorid, F. = 227 - 229°C
C % E % N %
ber.: 53,3 4,2 8,9
gef.: 53,2 4,1 9,1
l-(2s6-Dichlorbenzyl)-2,3-dihydro-lH-imidazoZi,2~a7pyridiniumchlorid,
F. = 254 - 2560C
Analyse: (C14H13N2Cl3)
C % E % N %
ber.: 53,3 4,2 8,9
gef.: 53,0 4,3 9,0
709810/1 1 10
2534910
1-(2-Chlorbenzy1)-2,3-dihydrο-IH-imidaz ο/1,2-aZpyridiniumchlorid,
Analyse:
Chlorid, P. = 258 - 26l°C
| C | % | 5 | H * | N |
Ct
M |
|
| ber. : | 59, | 8 | 5 | ,0 | 10 | 3o |
| gef.: | 59, | 7 | ,0 | 10 | ,0 | |
l-(^-Chlorbenzyl)-2J3-dihydro-lH-iraidazo/"lJ2-a7pyridinium
chloridrriemihydrat, P. = 181 - 183°C
Analyse: (C111H14N2Cl2
| C |
et
/o |
5 | E % | N | * | |
| ber.: | 57 | ,9 | H | ,2 | 9, | 7 |
| gef.: | 57 | ,6 | ,8 | 9, | 6 | |
l-(4-Methoxybenzyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo/l,2-a7pyridiniurachlorid-heraihydrat,
P. = 163 - 165°C '
Analyse: (C15H17ON2Cl*1Z2 H2O)
C % E % Ή %
ber.: 63,1 6,3 9,8
gef.: 62,8 6,1 9,9
Nach dem Verfahren des Beispiels 4 B, wobei von 2,3-DihydroimidazoZl,2-a7pyridin
und dem entsprechenden Halogenid;, wurden die folgenden quartären Salze hergestellt:
709810/1110
+) ausgegangen wurde
Cl
Cl
Br
Cl
Br
CH2-
Br
Cl
CH2"
Br
CF
Cl
Br
709810/1110
ORIGINAL INSPECTS)
263A910
R3
Br
Br
Br
Cl
CH2-
Br.
Cl
709810/1110 Br
Cl Cl
CH2-
Cl
Cl
OCH.
Br
CH-
CH2-
Cl
NC
'Br
709810/ 1110
Cl
Cl
O2SCH3
Cl
Br
.CH2-Br
709810/1110
Beispiel 7 l-Benzyl-6-chlorimidazo^l,2-a7pyridiniumbromid
Eine Lösung von 2,3 g 6-Chlorimidazo/i92-a/pyridin und
3,42 g ot-Bromtoluol in 40 ml trockenem Acetonitril wurde
über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 35 ml Diäthylather versetzt. Die ausgefällten
Peststoffe wurden gesammelt und zweimal aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthylather umkristallisiert, wobei
3,8 g mit einem Schmelzpunkt von 193 - 195°C erhalten wurden.
Analyse: 1^122
C % Ε % N %
ber.: 52,0 3,7 8,7
gef.: 52,0 3,8 8,8
Nach dem Verfahren des Beispiels 7, wobei jedoch die entsprechenden
Reagentien verwendet wurden, wurden nachfolgende quartäre Salze hergestellt:
l-(2-Chlorbenzyl)-6-chlorimidazo£i,2-a7pyridiniumchlorid,
P. = 242 - 0
Analyse:
| C | % | H | % | 5 | N | % | 9 | |
| ber.: | 53 | ,6 | 3, | 6 | 8, | 8 | ||
| gef.: | 53 | ,6 | 3, | 8, |
-(2,4-Dichlorbenzyl)-6-chlorimidazo/i,2-a7pyridiniumchlorid-
monohydrat, P. = 90 - HO0C
709810/1 1 10
263A910
Analyse:
| ber. | C % | H | % ν je | ber. | C % | H | % N 2 | |
| gef. | : 45,9 | 3,3 | 7,7 | gef. | : 60,6 | 5,4 | 8,9 | |
| : 45,7 | 3,7 | 7,2 | : 60,5 | 5,4 | 9,0 | |||
| l-Benzyl-5, | 7-dimethylimidazoZl,2-a/pyridiniumbromid, | |||||||
| P. = 202 - | 2O5°C | |||||||
| Analyse: ( | C16H17N2Br) | |||||||
-( 2-Chlorb enzy 1) -5,7 -dimet hy limidazoZ3-, 2-a7pyridiniumhlorid,
Analyse:
Chlorid, P. = 248 - 252°C
| C % | VJl | H % | 9 | N % | |
| ber.: | 62,6 | VJI | ,3 | 9 | ,1 |
| gef.: | 62,9 | ,3 | ,0 | ||
l-(2,4-Dichlorbenzyl)-5,7-dimethylimidazoZi,2-a7pyridiniumchlorid,
P. = 220 - 223°C
C % E % N %
ber.: 56,3 4,4 8,2 gef.: 56,3 4,5 8,4
l-Benzyl-e-benzya/imidazoZJ., 2-a7pyridiniumbromid,
P. = 206 - 2O9°C
Analyse: (C01H.ON
| C % | 4 | H % | 7 | N % | |
| ber.: | 63,8 | 4 | ,8 | 7 | ,1 |
| gef.: | 64,0 | ,8 | ,1 | ||
709810/1110
1- (2-Chlorb enzyl) -8-benzyloxy iinidazo^.1,2-a7pyridiniumchloridhemihydrat,
F. = 209 - 2120C
Analyse: (C01H.0ON0Cl0*1/2 H0O)
C % H % Ε %
ber.: 64,0 4,9 7,1
gef.: 63,8 4,3 7,0
l-(2,4-Dichlorbenzyl)-8-benzy loxy imidazo <ÖL,2-a/pyridiniumchlorid-monohydrat,
F. = 216 - 2l8°C
Analyse: (C01H.
| C | % | H | % | 4 | 6 | N | |
| ber.: | 57 | ,6 | 8 | 6 | |||
| gef.: | 57 | ,4 | 3, | ,3 |
l-Benzyl-öjS-dichlorimdazoZÜ^-aJpyridiniuinbromid, F. =
29O°C
Analyse: (C1J1H11N2Cl
| C | % | H | % | 1 | N | 8 | |
| ber.: | 47 | ,0 | 3, | CVl | 7, | 8 | |
| gef.: | 46 | ,9 | 3, | 7, | |||
l-(2-Chlorbenzyl)-6,8-dichlorimidazo^i,2-a7pyridiniuinchlorid,
F. = 212
Analyse:
F. = 212 - 215°C
| C | % | H | % | 9 | N | 1 | |
| ber.: | 48, | 3 | 2, | 9 | 8, | 0 | |
| gef.: | 48, | 2 | 2, | 8, | |||
l-(2,4-Dichlorbenzyl)-6,8-dichlorimidazo^i,2-a7pyridiniumchlorid,
F. = 218 - 2200C
709810/1 110
Analyse:
| C | % | 2 | H % | 2634910 | |
| 44 | ,0 | 2 | ,4 | N % | |
| ber.: | 43 | ,9 | ,5 | 7,3 | |
| gef.: | 7,3 | ||||
l-Benzyl-5-chlorimidazo/l,2-a7pyridiniumbromid, F. = 223 226°C
Analyse: (C111H12N
| C | % | H | * | 7 | N | 7 | |
| ber.: | 52 | ,0 | 3, | 7 | 8, | 7 | |
| gef.: | 51 | ,7 | 3, | 8, | |||
1- (2-Chlorbenzy 1) -5 -chlor imidazo/l, 2 -aj^pyridiniumchlorid,
F. = 191 - 194°C
fins! vco · (f TT M C1T ^
jiiiaJLy oc · ^ ί It 4 ί 07'
C 35 H % N 55
ber.: 53,6 3,5 8,9 gef.: 53,3 3,5 9,0
l-( 2 ,4-Dichlorbenzyl) -S-chlorimidazo/.!, 2-a/pyridiniumchlorid,
F. - 216 - 218°C
Analyse: (C^1H1nN0Cl,.)
| C | % | H | % | 9 | N | 1 | |
| ber.: | 48 | ,3 | 2, | 1 | 8, | 0 | |
| gef.: | 48 | ,3 | 3, | 8, | |||
l-Benzyl-5-benzyloxyimidazo^,2-a7pyridiniumbromid5 F. = 109 115°C
Analyse: (C21H19ON
| C | % | 4 | H % | N | 1 | |
| ber.: | 63, | 8 | 4 | ,8 | 7, | 0 |
| gef.: | 63, | 8 | ,9 | 7, | ||
709810/1110
l-Benzyl-5-methoxyimidazoZl,2-a7pyridiniuinbromid, P. = 95 10O0C
Analyse: (C15H15ON
| C % | 4 | 4 | H % | N | 8 | |
| ber. : | 56, | 8 | VJl | ,7 | 8, | 0 |
| gef.: | 56, | ,0 | 9, | |||
l-(2-Chlorbenzyl)-5-methoxyimidazo/*l,2-a7pyridiniumchloridJ
P. = 1500C
Analyse: (C15H1
| C % | 4 | H % | N | % | 1 | |
| ber.: | 58,3 | 4 | ,6 | 7, | 3 | |
| gef.: | 58,2 | ,7 | 9, | |||
l-Benzylimidazo/l,2-a7chinoliniumbromid-heraihydrat, P. =
252 - 2580C
Analyse: (C1QH15N3Br*1/2 H3O)
C % E % υ %
ber.: 62,1 4,7 8,1
gef.: 62,5 4,6 8,1
l-(2-Chlorbenzyl)-imidazo/l,2-a7chinoliniumchlorid, P. =
250 - 254°C
Analyse: (C18H1 JjN3Cl2 )
C % E % η %
ber.: 65,7 4,3 8,5
gef.: 65,9 4,4 8,4.
709810/1110
_ 34 -
263491Q
Nach dem Verfahren des Beispiels 7, wobei jedoch das entsprechende
substituierte Imidazo/i,2-a7pyridin und das entsprechende
Halogenid eingesetzt wurden, wurden folgende quartäre Salze hergestellt:
J—2
| R | 70981 | 2-FC6H4CH2- |
| 6-C1- | 4-NCC.H.CH-- • 6 4 2 |
|
| 6-C1- | 2-BrC6H4CH2- | |
| 6-C1- | 2,6-Cl2C6H3CH2- | |
| 5,7-(CH3) 2 | 4-CH3OC6H4CH2- | |
| 5,7-(CH3) 2 | 3-FC6H4CH2- | |
| 5,7-(CH3) 2 | 3,5-Cl2C6H3CH2- | |
| 8-φΟΗ2Ο- | 3-BrC^H7CH0- 6 4 2 |
|
| 8-φΟΗ2Ο- | ' 3-CF3C6H4CH2~ | |
| 8-φΟΗ2Ο- | 4-φΟ6Η4ΟΗΓ | |
| 8-φΟΗ2Ο- | 4-FC6H4CH2- | |
| 6,8-Cl2- | 4-CH-S00C,H.CHo- ό Z ο 4 Z |
|
| 6,8-Cl2- | 3-Furfuryl- | |
| 6,8-Cl2- | e-Naphthy!methyl- | |
| 6,8-Cl2- | 0/1110 · |
Cl Cl Br Cl Br
Cl Cl Br
Cl Br
Br
Br
Br
Cl
263A910
| h | 8-Ch inolylmethy1- | X |
| 5-C1- | 3-CF3C6H4CH2- | Cl |
| 5-CH3O- | 3-NCC1-H-CH0- Dh- e. |
Cl |
| 5-CH3O- | 4-(CH3)2NSO2C6H4CH2- | O \ |
| 5-CH3O- | 4-CH3OC6H4CH2- | Br |
| 5-CH3O- | 3-ClC6H4CH2-- | Cl |
| 5-4CH2O- |
4-BrC-H7CH0-
6 4 2 |
Cl |
| 5-4CH2O- . | 3-CH3OC6H4CH2- | Br |
| 5^CH2O- | 3,5-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 5-+CH2O- | 4-FC6H4CH2- | Cl |
| 5-4CH2O- | C6H5CH2- | Br |
| 7-C1- | 2,4-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 7-C1- |
3-BrC-H7CH0-
6 4 2 |
Cl |
| 7-C1- |
3-NCC-H7CH0-
6 4 2 |
Br |
| 7-C1- | 4-4C6H4CH2- | *: |
| 7-C1- . | Br | |
| 7-C1- | 3-ClC6H4CH2- | Br |
| 5-CH3- | 4-FC6H4CH2- | Cl |
| 5-CH3- | 4-H2NSO2C6H4CH2- | Br |
| 5-CH3- . |
4-ClC-H7CH--
6 4 2 |
Br |
| 6-CH3- | 2,6-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 6-CH3- | 3-4C6H4CH2- | Cl |
| 6-CH3- | 2-furfuryl- | Cl |
| 6-CH3- | a-iiaphthylmethyl- | Cl |
| 6-CH3- | 2-ClC6H4CH2- | Cl |
| 8-CH3- | 4-BrC,H.CHo- | Cl |
| ο—CH<j— | Br | |
709810/1110
8-CH3- 3-CF3C6H4CH2- Cl
8-CH3- 4-NCC6H4CH2- Br
Ο—UUq-. Η—L. H-U-LiL.-Π. UtI0- DC
./ Z J Z O H Z
D- 2-FC6H4CH2- Cl
| 7098 | 2-BrC6H4CH2- | Br | |
| 3-φΕ6Η40Η2- | Cl | ||
| ß-Naphthylmethyl- | Br. | ||
| 5,6-(CH3)2^ | C6H5CH2- | Cl | |
| 5,6-(CH3)2- | 3-CH3OC6H4CH2- | Cl | |
| 5,6-(CH3)2- | C6H5CH2CH2- | Cl | |
| 5,6-(CH3)2- | 3-FC6H4CH2- | Br | |
| 5,6-Cl2- - | 2-FC6H4CH2- | Cl | |
| 5,6-Cl2- | 4-NCCnH7CH0- 6 4 2 |
Br | |
| 5,6-Cl2-. | 4-C2H5O2CC6H4CH2- | Br | |
| 5,6-Cl2- | 4-CH3SO2C6H4CH2- | Br | |
| 5-CH3O-O-Cl- | C6H5CH2- | Br | |
| 5-CH3O-6-CI- | 2-CH3OC6H4CH2- | Br | |
| 5-CH3O-6-CI- . | 3-CF3C6H4CH2- | Cl | |
| 5-φεΗ2Ο-6-Ο1- | 2,6—Cl-C^H-CH-— | Cl | |
| 5^CH2O-S-Cl- | 2-FC6H4CH2- | Cl | |
| 5-φεΗ2Ο-6-Ο1- | 3-BrC6H4CH2- | Br | |
| 5-φCH2O-6-Cl- | 3-CF3C6H4CH2- | Cl | |
| 5-φΟΗ2Ο-6-Ο1- | C6H5CH2CH2- | Cl | |
| 5,7-Cl2- | C6H5CH2- | α | |
| ς 7 Π - J, /-VjX0 |
8- Chinolylmethy1- | Cl | |
| 5,7-Cl2- | C H CH CH - | Cl | |
| 10/1110 |
R -^634910
| 5,7-Cl2- | 2-JEurfuryl- |
| 5,7-Cl2- | 2-FC-H,CH-- 6 4 2 |
| 5-CH3O-7-Cl- | 4-ClC6H4CH2- |
| 5-CH3O-7-Cl- | 4-FC6H4CH2- |
| 5-CH3O-7-Cl- | 4-CH3SO2C6H4CH2- |
| 5-CH O-7-C1- | 4-H2NSO2C6H4CH2- |
| 5^CH2O-7-Cl- | 4-(CH3)2NSO2C6H4 |
| 5^CH2O-7-Cl- | 2-FC,H,CH_- 6 4 2 |
| 5-φΟΗ20-7-ΰ1- | 4-NCC.H.CH_- 6 4 2 |
Cl Cl Cl Br Br
Br
f Br Cl
Br
4-C2H5O2CC6H4CH2- Br
5-C1-6-CH,- C,H_CH_- Br
5-C1-6-CH,- 2,6-Cl-C-H.CH-- Cl
■J /OJ/
5-Cl-O-CH3- 2,4-Cl2C6H3CH2- Cl
5-Cl-6-CH3- 2-FC6H4CH2- Cl
5-Cl-O-CH3- 4-BrC6H4CH2- Br
5-Cl-6-CH3- 2-Fiirfuryl- Cl
5-CH3O-O-CH3- α-Λ/aphthylmethyl- Cl
5-CH-O-6-CH-- 3,5-Cl0C-H-CH-- Cl
■}
Δ
/ fa J Z
5-CH3O-O-CH3- 3-CF C6H4CH2- Cl
5-CH-O-6-CH-- 4-CH-0C-H.CH-- Cl
■J
J JOH-Z .
C,H_CH-- . Cl
■3 6 5 2
-CH3- 2-CH3OC6H4CH2- Br
-CH-- 3-FC-H.CH-- Br
3 6 4 2
-CH,- 3-ClC-H-CH0- Br
3 6 4 2
-CH-- 3,5-Cl9C-H-CH0- Cl
j ζ ο j Z
-CH3- 3-CF3C6H4CH2- "Cl
X-
| 7-Cl-8-CH3- | C6H5CH2- | α |
| 7~Cl-8-CH3- | 2,6-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 7-Cl-8-CH3- | 3-CH3OC6H4CH2- | Cl |
| 7-Cl-8-CH3- | C6H5CH2CH2- | Cl |
| 7-Cl-8-CH3- | 4-FC6H4CH2- | Br |
| 7-Clr-8-CH,- | ct-MaDhthvlmethyl- | Cl |
| C6H5CH2- | 3 |
| 2-ClC,H.CH- 6 4 2 |
Cl |
| 3,5-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 8-Chinolylme thyl- | . Cl |
| 4-FC6H4CH2- | Br |
| 4-CH3OC6H4CH2- | Cl |
| 4-BrC6H4CH2- | Br |
709810/1110
l-(2,ii-Dichlorbenzyl)-2,3-dihydro-lH-6,8-dichlorimidazo-Zl,2-a/pyridiniumchlorid
Ein Gemisch von 1,89 g 2,3-Dihydro-6,8-dichlorimidazo£i,2-a7~
pyridin und 4,89 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 75 ml
trockenem Acetonitril wurde über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde sodann mit 35 ml Diäthyläther
versetzt^und die erhaltenen ausgefällten Peststoffe wurden abfiltriert und getrocknet. Das gewünschte
Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Acetonitril weiter gereinigt.
Ausgehend von dem entsprechenden DihydroimidazoZl,2-a7pyridin j
und dem entsprechenden Halogenid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 10 nachfolgende quartäre Salze hergestellt:
709810/1110
| 6-C1- | 2-FC6H4CH2- | Cl |
| 6-C1- | 2-BrC6H4CH2- | Br |
| 5, 7-(CH3)2 | 2,6-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 5,7-(CH3)2 | 3-FC6H4CH2- | Cl |
| 8-^CH2O- | 3-BrC6H4CH2- | . Br |
| 8-φΟΗ2Ο- | A-^C6H4CH2- | Br |
| 6,8-Cl2- | 4-CH3SO2C6H4CH2- | Br |
| 6,8-Cl2- | 3-furfuryl- | Br |
| 5-C1- | 8-Cbinolylme thyl- | 'ci |
| 5-CH3O- | 3-NCC6H4CH2- . | J |
| 5-CH3O- | 4-CH3OC6H4CH2- | Cl" |
| 5-φΰΗ20- | 3-CH3OC6H4CH2- | Cl |
| 5-φ^20- | 3,5-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 5-φΰΗ20- | 4-FC,H.CH_- 6 4 2 |
Br |
| 7-C1- | ||
| C6H5CH2 | Cl | |
| 7-C1- | 3-BrC6H4CH2- | Br |
| 7-C1- | Ar^C6H4CH2- | Br |
| 7-C1- | 3-furfuryl- | Br |
| 5-CH3- | 4-FC6H4CH2- | Br |
| 5-CH3- | 4-H2NSO2C6H4CH2- | Br |
| 6-CH3- | 2,6-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 6-CH3- | ^C6H4CH2- | Cl |
| 6-CH3- | α -f^aphthylme thyl- | Cl |
| 8-CH3- | 2-C1C.H.CH-- 6 4 2 |
Cl |
709810/1 110
| 8-CH3- | 3-CF C6H4CH2- | Cl |
| 8-CH3- | 4-NCC,H.CH-- 6 4 2 |
Br |
| 6-φΟΙ20- | 2-FCcH.CH-- 6 4 2 |
Cl |
| 2-BrC.H.CH,- 6 4 2 |
Br | |
| Ο"*Φν<ΐΙ#ΐ""" | ß-Naphthylmethyl- | " Br |
| j · Ο*· ν ν ΓΙ·« J »^ | 3-CH3OC6H4CH2- | Cl |
| 5,6-(CHg)2- | C6H5CH2CH2- | Cl. |
| 5,6-Cl2- | 2-FC6H4CH2- | Cl |
| 5,6-Cl2- | 4-NCC6H4CH2- | -Br |
| 5,6-Cl2- | 4-CH3SO2C6H4CH2- | Br |
| 5-CH3O-O-Cl- | C6H5CH2- | Br |
| 5-CH 0-6-C1- | 2-CH_0C,H.CH,- 3 O 4 Z |
Br - |
| 5^CH2O-S-Cl-" | 2,6-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 5-^0-6-Cl- | 2-FC6H4CH2- | Cl |
| HCH2O-O-Cl- | 3-CF3C6H4CH2- | Cl |
| 5-Φ^20-6-ΰ1- | C6H5CH2CH2- | Cl |
| 5,7-Cl2- | 8-Chinolylmethyl- | Cl |
| 5,7-Cl2- | C6H5CH2CH2- · | Cl |
| 5,7-Cl2- | 2-FC6H4CH2- | Cl |
| 5-CH2O-7-C1- | 4-ClC6H4CH2- | Cl |
| 5-CH3O-7-Cl- | 4-FC,H.CH0- 6 4 2 |
Br |
| 5-CH 0-7-C1- | Br | |
| C A ^t3 Λ 7 ^ 1 | 4-(CH3)2NSO2C6H4CH2- | Br |
| 5-φΟΗ 0-7-C1- | 4-NCC6H4CH2- | Br |
7 0 9 810/1110
-I12-
| 5-φΟΗ2Ο-7-ΰ1- | 4-C2H5O2CC6H4CH2- | Br |
| 5-Cl-6-CH3- | 2,6-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 5-Cl-O-CH3- | 2,4-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 5-Cl-6-CH3- | 4-BrC-H.CH,- 6 4 2 |
Br |
| 5-Cl-O-CH3- | 2-Eirfuryl- | Cl |
| 5-CH3O-O-CH3- , | fr-A/aphthy !methyl- | Br |
| 5-CH 0-6-CH - | 3-CF3C6H4CH2- | Cl |
| 5-CH0-6-CH - | 4-CH3OC6H4CH2- | Cl |
| 5-φΰΗ20-6-0Η3- | C6H5CH2- | Cl |
| 5-φΰΗ20-6-ΰΗ3- | 3-FC6H4CH2- | Br |
| 5->CH20-6-CH3- | 3-ClC6H4CH2- | - Br |
| 5-φϋΗ20-6-0Η3- | 3-CF3C6H4CH2- | Cl |
| 5-φϋΗ20-6-0Η3- | 4-φό6Η40Η2- | Br |
| 7-Cl-8-CH3- | 2,6-Cl-C-H-CH-- L O ό L |
Cl |
| 7-Cl-8-CH3- | 3-CH-OC-H7CH-- | Cl |
| 7-Cl-8-CH3- | C6H5CH2CH2-. | Cl |
| 7-Ci-S-CH3- | α-ftaphthylmethyl- | Cl |
e χ
709810/1 110
| h. | X |
| C6H5CH2- | |
| 2-ClC6H4CH2 | Cl |
| 3,5-Cl2C6H3CH2- | Cl |
| 8-Chinolylmethyl- | Cl |
| 4-FC6H4CH2- | Br |
| 4-CH3OC6H4CH2- | Cl |
| 4-BrC6H4CH2- | Br |
| ifcNaphthylmethyl- | '. Br |
l-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-imidazo/3-,2-a?pyridiniumjodid
A) 2-»(4^Methoxyphenyl)-imidazo/*l,2-a.7pyridin
Ein Gemisch von 25,2 g Natriumbicarbonat, 12,3 g 2-Aminopyridin und 30 g ot-Brom-p-methoxyacetophenon in 100 ml
Wasser und 550 ml absolutem Alkohol wurde 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter
vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff eingeengt', welcher zwischen Chloroform und Wasser verteilt wurde.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Abziehen des Chloroforms im Vakuum
führte zum rohen Zwischenprodukt aus gelbem Feststoff. Das Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und
Wasser führte zu 15,2 g des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 131 - 131* C.
7 0 9 810/1110
B) l-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-imidazo/i52-a7pyridiniuinjodid
2,23 g 2-(4-Methoxyphenyl)-imidazo/i,2-a/pyridin in 50 ml
Acetonitril wurden mit 2,84 g Methyljodid versetzt, und
das erhaltene Reaktiönsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Es wurden 2 ml Methyljodid zugegeben,
wonach eine Stunde unter Rückfluß erwärmt wurde. Die Feststoffe, welche beim Abkühlen ausfielen, wurden abfiltriert
und teilweise in siedendem Isopropanol aufgelöst und abfiltriert. Das Isopropanolfxltrat wurde abgekühlt
und mit Diäthyläther behandelt. Das auskristallisierte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 1,03 g
vom Schmelzpunkt 194 - 1960C erhalten wurden.
Analyse: (C15H15N2OJ:
C % E % N % ber.: 49,2 4,1 7,7 gef.: 48,9 4,2 7,7
Nach dem Verfahren des Beispiels 12 B, wobei man von dem entsprechenden 2-Phenylimidazo/i,2-a7pyridin und von dem
entsprechenden Methylhalogenid ausging, wurden folgende Verbindungen hergestellt:
1-Methy 1-2-(4-bromphenyl)-imidazoZ"l,2-a_7 pyridinium«]* odid,
| P. = 237 | - 24l°C | ) | ber.: | C | % | H | % | 9 | N | 8 |
| Analyse: | (C111H12N2BrJ | gef.: | 40, | 5 | 2, | 0 | 6, | 8 | ||
| 40, | 5 | 3, | 6, | |||||||
709810/1110
l-Methyl-2-(4-tolyl)-imidazo/l,2-a7pyridiniumjodid,
| P. = 218 | - 220 C | ) | ber.: | C | % | H % | N | % | O |
| Analyse: | (C15H15N2J | gef.: | 51 | ,4 | 4 3 | 8, | 1 | ||
| 51 | ,6 | 4 3 | 8, | ||||||
1-Methyl-2-(4-chlorphenyl)-imidazo/i,2-a7pyridiniurajodid,
P. = 240 - 243°C
Analyse: (C14H12N2ClJ)
C % H % η %
ber.: 45,4 3,3 7,6
gef.: 45,9 3,4 7,7
1-Methyl-2-(2,4-dichlorpheny1)-imidazo/!,2-a7pyridiniumjodid,
P. = 233 - 234°C 1
Analyse: (C111H^N0Cl0J)
| C | * | H | % | 7 | 6 | N % | |
| ber.: | 41, | 5 | 2, | 8 | 6 | ,9 | |
| gef.: | 6 | 2, | ,7 |
l-BenzylimidazoZÜ
»
5-a7pyridiniumbromid
A) 2-Formamidornethylpyridin
Ein Gemisch von 32,4 g 2-Aminomethylpyridin und 96 ml
97 /iiger Ameisensäure wurde unter Rückfluß 3,5 Stunden
erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum destilliert
709810/1110
wobei das gewünschte Produkt als die Fraktion abgetrennt wurde, welche bei 12O°C/O,O3 Torr siedete. Hierbei wurden
37»3 g des als gelbes öl auskristallisierenden Produkts
erhalten, das zu einem Feststoff mit einem Schmelzpunkt bei etwa Raumtemperatur kristallisierte.
B) Imidazo^!,5-a/pyridin
13»6 g 2-Formamidomethylpyridin in einem Rundkolben wurden
mit 25 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach der exothermen Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt und auf zerkleinertem Eis abgeschreckt. Das wässrige Gemisch wurde mit so viel 20 55iger
wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt, daß ein pH-Wert von 9 bis 10 erhalten wurde, und das freigesetzte
Produkt wurde dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert.
Die Extrakte wurden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und zu 14,0 g eines hellbraunen Öls eingeengt.
C) l-BenzylimidazoZl,5-a7pyridiniumbromid
3,9 g Imidazo/l,5-a7pyridin in 100 ml trockenem Acetonitril
wurden mit 6,8 g oC-Bromtoluol behandelt, und das
erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 250 ml Diäthylather
verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther
umkristallisiert, wobei 7,92 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 172 - 176°C erhalten wurden.
Analyse: (C1^H15N
| C | % | 4 | H % | 9 | N 3 | |
| ber.: | 58, | 2 | »5 | 9 | ,7 | |
| gef.: | 58, | 3 | ,7 | ,7 | ||
709810/1 110
Nach dem Verfahren des Beispiels 14 C wurden, ausgehend von dem entsprechenden Halogenid und Imidazo/i,5-a7pyridin,
folgende quartäre Verbindungen hergestellt:
2-(2-Chlorbenzyl)-imidazo^l,5-a7pyridiniumchlorid,
P. = 153 - 155°C
Analyse: (G^H^NgClg)
C % η % N %
ber.: 60,2 4,3 10,0
gef.: 60,0 4,6 9,7
2-( 2"i 4-Dichlorbenzyl) -imidazoZ'l, 5-a7pyridiniumchlorid-hydrat,
F. = 202 - 2O7°C
Analyse: (C1^H11N3Cl * 1/4 H3O)
C % H % Νί
ber.: 52,9 3,6 8,8
gef.: 53,0 3,8 8,6
2-Methylinddazo£l,5-a7pyridiniumjodid, F. = l60°C
Analyse: (CoHqN2J)
Ci Hi Ni
ber.: 36,9 3,5 10,8
gef.: 37,1 3,6 10,9
l-Phenyl-2-methylimidazo^*l,5-a7pyridiniungodid-Äcetonitrilsolvat,
F. = 84 - 950C
Analyse: (C111H13N2JOH3
C % H 55 Ni
ber.: 51,0 4,3 11,1
gef.: 50,9 4,4 10,7
709810/1110
2.Methyl-3-phenylimdazoZ.l,5-a7pyridiήiuInjodid9 P. = 197 199
°C
Analyse: (C. ,.Η.,N0J)
| C | % | 3 | H % | N | 3 | |
| ber.: | 50 | ,0 | 4 | ,9 | 8, | 3 |
| gef.: | 50 | ,1 | ,0 | 8, | ||
2-BenzylimidazoA»5-a7pyridiniumbromid, P. = 224 - 226°C
Analyse: (C18H11-N-Br)
C % E % N %
ber.: 63,7 4,5 8,3
gef.: 63,4 4,8 8,2
2-(2-Chlorbenzyl)-imidazo/l,5-a7pyridiniumchlorid, F. = 223 225°C
Analyse: (C18H111N2Cl2)
C % E % U %
ber.: 65,7 4,3 8,5
gef.: 65,3 4,2 8,8
2-(2,4-Dichlorbenzyl)-imidazoZri,5-a7pyridiniumchlorid, P. =
263 - 266°C
Analyse: (C18H13N2Cl3)
C % H % N %
ber.: 59,5 3,6 7,7
gef.: 59,3 3,9 . 7,8.
709810/1110
Nach dem Verfahren des Beispiels 14 C wurde unter Verwendung
des entsprechenden Halogenids und ImidazoZTl,5-a7pyridins
oder -chinolins nachfolgende Verbindungen hergestellt:
| / f*1 f* II | CH2- 611S^2- |
| 4"C1C6H4 3,4-Cl2C |
6H3CH2" |
| 2,6-Cl2C | |
| C2H5- n-C-H,- |
|
| 3 7 C2H5- ±-C,H_- |
|
| -3 7 | CH2- |
| 4-ClC-H. . 6 4 |
|
| 3,5-Cl2C | 6H3CH2- |
| 2,4-Cl2C | CH2- |
| 2-ClC6H4 | CH2- |
| 2-C1C6H4 | |
| 3,4-Cl2C | |
| C6H5CH2- | |
3-ClCAHÄCH,-
7 09810/1110
| H - | X | |
| H | H | Cl |
| H | H | Cl |
| H | Φ | Cl |
| * H |
Φ | 3 |
| H | H | Br |
| Φ | H | α |
| Φ | H | a |
| Φ | H | Br |
| Φ | H | Cl |
| Φ | H | Cl |
| Φ | H | Cl |
| Φ | Φ | Cl |
| H | Φ | Cl |
| H | Φ | Cl |
| H | Φ | Br |
| H | Cl | |
4-010,H7CH0-
3,5-Cl2C6H3CH2-CH3-.
C6H5CH2-4-ClC6H4CH2-2,4-Cl2CgH3CH2-CH3-
3-ClC6H4CH2-.4-ClC6H4CH2-3,5-Cl2C6H3CH2-
| H | .θ X |
|
| h. | H | X |
| H | H | Cl |
| H | H | Cl |
| H | H | Cl |
| Φ | H | St |
| Φ | H | Br |
| Φ | H | Br |
| Φ | H | Cl |
| Φ | • Φ | Cl |
| Φ | Φ | Cl |
| H | Φ | 3 |
| H | Φ | Br |
| H | Φ | Br |
| H | Φ | Cl |
| H | Cl | |
| H | CI | |
709810/1
Beispiel 17
l-Benzyl-lH-imidazo^jl-ayisochinoliniumbromid
Eine Lösung von 600 mg Imidazo/21,-a7isoehinolin und 610 mg
cC -Bromtoluol in 25 ml Acetonitril wurde 2 Tage unter Rückfluß
erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann abgekühlt und mit Diäthylather verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wurde
aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther und sodann zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 570 mg
des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 247 - 249°C erhalten
wurden.
Analyse:
| C | % | H | % | 5 | N | 3 | |
| ber.: | 63, | 7 | 4, | 8 | 8, | 3 | |
| gef.: | 63, | 6 | 4, | 8, | |||
Auf ähnliche Weise wurde hergestellt:
l-(2-Chlorbenzyl)-lH-imidazo/2,l-ayisochinoliniumchloridhydrat,
F. = 226 - 229°C
Analyse: (C10H., ..N0Cl 'H0O)
| C | % E % | N % | |
| ber.: 62. | ,3 4,6 | 8,1 | |
| gef.: 62, | ,0 4,8 | 8,0. | |
| Beispiel 18 | |||
| 2-BenzylimidazoZ5, | l-a^isochinoliniumbromid |
Nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 17 wurden 1,68 g ImidazoZ5»l-^7isochinolin und 2,05 g cL-Bromtoluol in 50 ml
709810/1 1 10
Acetonitril über Nacht unter Rückfluß erwärmt. 25 ml Diäthylather
wurden zum abgekühlten Reaktionsgemisch gegeben,
und die erhaltenen Peststoffe wurden abfiltriert. Die Umkristallisation
aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther ergab 2,7 g des gereinigten Produkts mit einem
Schmelzpunkt von 231 bis 234°C.
Analyse: (C.gH _N_Br)
C % E % N %
ber.: 63,7 4,5 8,3
gef.: 63,6 4,6 8,1
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:
2-(2-Chlorbenzyl)-imidazo/'5,l-a7isochinoliniumchloridhydrat,
P. = 215 - 217°C
Analyse: (O, 0H-111N^C
| •1/4 H2Oi | ) | C % | H | % | N | % |
| 64,8 | 4, | 4 | 8 | ,4 | ||
| ber.: | 64,6 | H3 | 4 | 8 | ,2 | |
| gef.: |
2-(2,4-Dichlorbenzyl)-imidazoZ"5,l-a7isochinoliniumchloridhydrat,
P. δ 258 - 26l°C
Analyse: (C18H13N2Cl *l/4 H3O)
C % H % η %
ber.: 58,7 3,8 7,6
gef.: 58,8 3,8 7,5.
Beispiel 19
l-BenzylpyrazoloZri,5-a7pyridiniumbromid
1,0 g PyrazoloZTl,5-aJpyridin und 2,05 g cC-Bromtoluol in 30 ml
Acetonitril wurden über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Das
709810/ 1110
Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 50 ml Diäthylather
verdünnt. Das sich anfänglich aus der Lösung abscheidende öl kristallisierte beim Rühren aus; es wurde aus einem Gemisch
von Isopropanol und Diäthylather umkristallisiert,
wobei 1,3 g des Produktes vom Schmelzpunkt 135 - 138 C erhalten
wurden.
Analyse;
| C | i | H | % | 5 | 9 | N | |
| ber.: | 58, | CVI | 4, | 6 | 9 | ,7 | |
| gef.: | 58, | 3 | 4, | ,6 |
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:
1-(2-Chlorbenzyl)-pyrazolo^l,5-a/pyridiniumchlorid-hydrat,
| P. = 121 | - 123 C | O) | C | % | H % | N | 4 |
| Analyse: | (Cl4H12* | 56, | 6 | 4,8 | 9, | 3 | |
| 55, | 9 | 4,6 | 9, | ||||
| I2Cl2-H2I | |||||||
| ber.: | |||||||
| gef.: | |||||||
1- (2, M-Dichlorbenzyl) -pyrazolo/Tl, S-hydrat,
Analyse:
hydrat, P. = 125 - 130°C
| C | % | H % | N % | |
| ber.: | 50 | ,7 | 4,0 | 8,5 |
| gef. : | 50 | ,8 | 4,0 | 8*4. |
Beispiel 20
2-BenzylpyrroloZl,2-a/pyraziniumbromid
Ein Reakb ionsgemisch mit einem Gehalt an 2,0 g PyrroloZl,2-a7-pyrazin
und 4,27 g aG-Bromtoluol in 50 ml trockenem Aceto-
709810/1 110
263A910
nitril wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der
Suspension wurden 50 ml Diäthyläther zugegeben, und die
Peststoffe wurden abfiltriert. Das Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthylather führte zu
3,48 g des gereinigten Produktes, welches einen Schmelzpunkt von 173 - 177°C aufwies.
Analyse:
| C % | H | % | N | % | |
| ber.: | 58,2 | 4, | 5 | 9 | ,7 |
| gef.: | 58,0 | 4, | 6 | 9 | ,6 |
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:
2-(2-Chlorbenzyl)pyrrolo^l,2-a/pyraziniumchlorid-hydrat,
P. = 188 - 190°C
Analyse: (C14H12N2Cl2.1/2 H2O)
C % H % N %
ber.: 58,4 4,6 9,7
gef.: 58,6 4,6 9,7
2-(2,4-Dichlorbenzyl)-pyrrolo^i,2-a7 pyraziniumchloridhydrat,
P. = 208 - 211°C
Analyse: (C14H11N2Cl5*1/4 H3O)
C % H % N %
ber.: 52,9 3,6 8,8
gef.: 52,7 3,7 8,7
5-Benzylpyrrolo/i,2-a7chinoxaliniumbromid-hydrat, P. = 204
2060C
Analyse: (C18H15N2Br*H20)
C % H % N *
ber.: 60,5 4,8 7,8
gef,: 60,9 4,7 7,8
709810/1 1 10
5-(Chlorbenzyl)-pyrroΙο/1,2-a/chinoxaliniumchlorid-hydrat,
P. = 228°C. (Zers.)
Analyse: (C-OH1I1N0C
| -1/4 H | 2o) | C | % | H % | N | 4 |
| .: 64 | ,8 | 4,4 | 8, | 2 | ||
| ber | .: 64 | ,9 | 4,4 | 85 | ||
| gef | ||||||
5-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolo/l,2-a7chinoxaliniumchlorid-hydrat,
P. = 215°C (Zers.)
C % E % Ni
ber.: 63,1 4,6 8,2
gef.: 63,1 4,5 8,0.
Nach dem Verfahren des Beispiels 20, wobei jedoch von dem entsprechenden Halogenid und der entsprechenden heterocyclischen
Base ausgegangen wurde, wurden nachfolgende quartäre Verbindungen hergestellt:
5-(2,4-Dichlorbenzy1)-pyrroloZl,2-a7chinoxaliniumchlorid,
2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolo^*l,2-a7pyraziniumchlorid,
1-(4-Chlorbenzy1)-pyrazolo/l,5-a7pyridiniumbromid 9
l-(2,4-Dichlorbenzyl)-lH-imidazo/2,l-a7isochinoliniumchlorid, l-(4-Chlorbenzyl)-lH-imidazoZ2,l-a7isochinoliniumbromid, und
2-(4-Chlorbenzyl)-iraidazo/5,l-a^isochinoliniumbromid.
Beispiel 22
l-BenzylimidazoZl,2-a7pyridiniumsalze
Eine Ionenaustauschersäule mit den Abmessungen von ca. 2,5 x 61 cm wurde mit Amberlite IR 400 in einer 2 η wässrigen
709810/ 1110
Natriumhydroxidlösung gepackt. Die Kolonne wurde sorgfältig
nacheinander mit 3 1 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung,
3 1 5 η wässriger Natriumhydroxid-, 2 1 2,5 η wässriger Natriumhydroxid- und ) 15 η wässriger Natriumhydroxidlösung
gewaschen. Die Kolonne wurde sodann mit entionisiertem Wasser so lange gewaschen, bis die Waschwässer
gegenüber pH-Papier neutral warßrt.
Acetat
1 g l-Benzylimidazo^i^-aJpyridiniumbromid, gelöst in Wasser,
wurde durch die oben hergestellte Säule geleitet. Sodann wurde entionisiertes Wasser durch die Säule so lange geleitet,
bis alle Fraktionen, welche gegenüber pH-Papier basisch waren, gesammelt waren. Die vereinten basischen
Fraktionen wurden mit 10 ml Essigsäure versetzt, und die erhaltene Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das
erhaltene öl kristallisierte beim Zerreiben mit einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat. Das Acetat ist sehr
hy groskopisch.
Sulfat
Wie in der obigen Beschreibung zur Herstellung des Acetats, wurde 1 g l-Benzylimidazo£i,2-a7pyridiniumbromid, gelöst
in Wasser, durch die wie zuvor beschrieben hergestellte Säule geleitet, und die basischen Fraktionen, welche beim
Auswaschen mit entionisiertem Wasser erhalten wurden, wurden gesammelt (50 ml). Diese vereinten basischen Fraktionen wurden
mit 170 mg Schwefelsäure versetzt, und die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei
680 mg mit einem Schmelzpunkt von 257°C erhalten wurden.
709810/1110
Analyse:
| C | % | H | * | 1 | N | % | |
| bei*.: | 65 | ,*» | 5, | O | 10 | ,9 | |
| gef.: | 65 | ,3 | 5, | 10 | ,5 |
Nach dem gleichen allgemeinen Verfahren wurden aus 850 mg l-BenzylimidazoZ*l92-a7pyridiniumbromid 870 mg entsprechendes
Jodid mit einem Schmelzpunkt von 134 - 136°C erhalten.
Analyse: (C1^H15N2J)
C % H % N %
ber.: 50,0 3,9 8,3
gef.: 49,9 3,9 8,1
Tosylat
Nach dem gleichen Verfahren wurden aus 850 mg 1-Benzylimidazo-/l,2-a7pyridiniumbromid
850 mg des entsprechenden Tosylats mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 1580C erhalten.
Analyse: (C21H20O,N2S)
C % E % N 55
ber.: 66,3 5,3 7,4
gef.: 65,9 5,3 7,4
Der Test bezüglich der hypoglycämischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde nach einem Standardverfahren
durchgeführt; er umfaßt eine Einteilung von 8 männlichen.
709810/1110
Meerschweinchen vom Stamm Hartley In eine jede Tiergruppe·.
Die Tiere wurden 18 bis 21* Stunden nüchtern gehalten. Von
den mit Pentobarbital anästhesierten Tieren wurden durch Herzpunktur Blutproben erhalten. Jedem der 8 Tiere wurde
intraperitoneal eine bestimmte Dosis der zu testenden Verbindung verabreicht. Es wurden 1,2 und 2J Stunden nach der
Verabreichung Blutproben genommen, und das venöse Blut wurde mit Kochsalzlösung auf 1:10 verdünnt und hinsichtlich seines
Blutzuckergehaltes in einem Auto-Analyzer untersucht. Die Blutzuckerspiegel wurden als mg% ausgedrückt. Die Wirksamkeit
der getesteten Verbindung wurde als die prozentuale Absenkung des Blutzuckers bei der 1., 2. und 4. Stunde im
Vergleich zum Blutzuckerspiegel einer Gruppe von 8 Kontrolltieren ausgedrückt, welche eine Kochsalzlösung verabreicht
bekommen hatten.
Nach diesem Verfahren erwiesen sich folgende repräsentative quartäre Salze bei den angegebenen Dosierungen als wirksame
hypoglyeämische Mittel:
709810/1110
V-r· ι φ θ
N-R3
R, R3 — Dos^s
Abfall des Blutzuckerspiegels (%)
ο η McCH0" J 30
co H 2-ClC,H,CH0- Cl 25
5 ο II 2,6-Cl0CJLCH.- Cl 50 4 16 49 55
3> ZoJZ
ω ~! H 4-FCJLC1L- Br 50
8 ■ ° H 4-BrCAH.ClL- Br 50
6 4 2
ö · H ' . 3-CF3C6H4CH2- Cl 50
5-CH3O C6H5CU2" Br 50 ro
5,7-(CH3)2 2,4-Cl2C6H3CH2- Cl 50 ™ « « ' .OJ
8-(J)CH2O 2-ClC6H4CH2- Cl 50 - 17 70 — . CO
6-Cl 2-ClC,HACH0- Cl 50 . 5 32 35 : O
| h | h | |
| 18 | 55 | 65 |
| 14 | 27 | 57 |
| 4 | 16 | 49 |
| 19 | 51 | 60 |
| 33 | 70 | 89 |
| 51 | 84' | --. |
| 10 | 25 | 80 |
| 45 | 53 | 46 |
| 37 | 75 | 80 |
| 38 | 71 | 67 |
| 14 | 68 | 86 |
| 31 | 70 | 86 |
| 25 | 55 | 55 |
| 17 | 70 | — |
| 5 | 32 | 35 |
■ja
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H O) U <ΰ
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2! H Dosis Abfall des Blutzuckerspiegels
x' (πικ/kE) Tl T"" " "
x' (πικ/kE) Tl T"" " "
Br
50
18
-2
62
62
T
86
86
| Cl | X | Dosis · (mg/kg) |
|
| Ql | H | Cl | 50 |
| It | Il | Br | 50 |
| Cl | Cl | 50 | |
Abfall des Blutzuckers pie ojels {%)
| 9 | 21 | 64 |
| 10· | 62 | 31 |
| 13 | 33 | |
263Λ910
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O O O O CO
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CO
ho ^
υ υ
Vl
CQ
en
709810/1110
Präparat A
I. Imidazo/i,2-a7pyridine
a) Imidazo/1,2-a7pyridin
Ein Gemisch von 47 g 2-Aminopyridin, 120 g einer 45 %igen
Lösung von Chloracetaldehyd in Wasser und 50,4 g Natriumbicarbonat
in 400 ml wasserfreiem Äthanol und 100 ml Wasser wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das
Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 900 ml Wasser behandelt
und dreimal mit 700 ml Diäthylather extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet
und zu einem braunen öl eingeengt. Bei der Destillation wurden 18,8 g des gewünschten Zwischenproduktes
als hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 70 C/
0,02 Torr erhalten.
b) Nach dem allgemeinen Verfahren des Präparates A-Ia, wobei man von dem entsprechenden Aminopyridin und entsprechenden
Chloracetaldehyd oder dessen Acetals ausging,wurden die
folgenden ImidazoZTl,2-a7pyridin-Zwischenprodukte hergestellt
: .
6-Chlorimidazo/l,2-a7pyridin, 5j 7-Dimethylimi*azoni2-a7pyridin,
8-Benzy loxyimidazoZ'l, 2-a7pyridin, 6,8-Dichlorimidazo^l,2-a7pyridin,
5-ChlorimidazoZ"l,2-a7pyridin, 7-Chlorimidazo/l,2-a7pyridin,
5-Methylimidazo<ri,2-a7pyridin,
6-MethylimidazoZi,2-a7pyridin,
8-Methylimidazo^l,2-a7pyridin,
709810/1110
6-Benzyloxyimidazo/i,2-a7pyridin,
5,6-DImethylimidazo^ri,2-a7pyridins
5,6-Dichlorimidazo^'l,2-a7pyridin,
5,7""Dichloriraidazo^l, 2-a7pyridin,
5-Chlor-6-methylimidazo/Tl,2-a7pyridin und
7-Chlor-8-methylimidazo£*l,2-a7pyridin.
c) 5*"MethoxyimidazoZ"l>2-a7pyridin
Ein Gemisch von 8,08 g 5-Chlorimidazo£L,2-a7pyridin und
5,4 g Natriummethoxid in 100 ml Dimethylformamid wurde
bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 800 ml Eis und Wasser gegossen und dreimal
mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte
wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde in Äthylacetat aufgelöst
und mit so viel äthylalkoholischer Chlorwasserstofflösung
behandelt, bis es von der freien Base zum Hydrochlorid umgewandelt war, welch'letzteres abfiltriert und
getrocknet wurde; es wurden 8,0 g vom Schmelzpunkt 175 177°C erhalten.
Eine wässrige Lösung von 5,55 g 5-Methoxyimidazo/£I,2-a7-pyridin-hydrochlorid
wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid streng basisch gemacht. Die trübe Lösung
wurde viermal mit 75 ml Methylenchlorid extrahiert, und
die vereinten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels führte zu
^»5 g 5-MethoxyimidazoZ*l,2-a7pyridin als gelbes öl.
d) Ausgehend von dem entsprechenden halogensubstituierten Imidazo£i,2-a7pyridin und unter Anwendung des Verfahrens
des Präparates A-Ic, wurden folgende Zwischenprodukte hergestellt:
709810/1110
S-Methoxy-ö-chlorimidazoO-,2-a7pyridin,
5-Benzyloxy-6-chlorimidazo/i,2-a7pyridin,
5-Methoxy-7-chlorimidazo£i,2-a7pyridin,
5-Benzyloxy-7-chlorimidazo/l,2-a7pyridin3
5~Methoxy-6-methylimidazo/l, 2-a_7pyridin und
5-Benzyloxy-6-methylimidazo£i,2-a7pyridin.
e) 2,3-Dihydroimidazo£i,2-a_7pyridin
Ein Gemisch von 72,5 g 2-Aminopyridin und 67»O g 2-Chloräthanol
wurde 52 Stunden auf 11O°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann mit Wasser
und so viel festem Natriumcarbonat behandelt, daß ein pH-Wert von 8 erhalten wurde. Es wurden 200 ml Chloroform
zugegeben, und das zweiphasige System wurde so lange erwärmtj
bis eine Lösung eintrat. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit 100 ml Chloroform gewaschen und
sodann zur Trockne eingedampft. Der aus der wässrigen Schicht erhaltene Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert.
Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert; und das
Äthanolfiltrat wurde über Nacht bei Raumtemperafeur stehen
gelassen. Die ausgefällten Peststoffe, welche 30,5 g des Produktes l-(2-Hydroxyäthyl)-2-aminopyridiniumchlorid umfaßten,
wurden abfiltriert. Das Eindampfen des Filtrates auf die Hälfte seines Volumens führte zu weiteren 31,$ g
des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 146 149°C.
50 g des zuvor genannten l-(2-Hydroxyäthyl)-2-aminopyridiniumchlorids
wurden in 4l,0 g des gewünschten Produkts als HydroB'romid ' vom Schmelzpunkt 178 - l80°C nach dem in
7 0 9 810/1110
J. Chem. Soc.(Perkins), 1972, Seite 191IO beschriebenen
Verfahren übergeführt.
16 g des Hydrobromids in 100 ml Wasser wurden mit 20 ml
einer 20 iigen (Gewicht/Volumen) wässrigen Natriumhydroxidlösung
behandelt. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum zu einem geringen Volumen eingeengt und mit Benzol
extrahiert. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu 8,75 g eines gelben Öls
eingeengt, welches zu einem niedrig schmelzenden Feststoff kristallisierte.
f) Nach dem Verfahren des Präparates A-Ie, wobei man von dem entsprechenden Aminopyridin ausging, wurden die nachfolgenden
2,3-Dihydroimidazo/i,2-a7pyridin-Zwischenprodukte
hergestellt:
6-Chlor-2,3-dihydroimidazoZl,2-a7pyridin,
5,7-Dimethyl-2,3-dihydroimidazoZl,2-a7pyridin,
8-Benzy loxy-2,3-dihydroimidazo/~l, 2-a7pyridin,
6,8-Dichlor.-2,3-dihydroimidazoZTl ,2-a7pyridin,
5-Chlor-2,3-dihydroimidazori ,2-a7pyridin,
5-Methoxy-2,3-dihy droimidaz oZ"l, 2~a7pyridin,
5-Benzyloxy-2,3-dihydroimidazoZJ., 2-a7pyridin,
7-Chlor-2,3-dihydroimidazo/Tl»2-a7pyridin,
5-Methy1-2,3-dihydroimidazo/l,2-a?pyridin,
6-Methyl-2,3-dihydroimidazo^!,2-a7pyridin,
8-Methyl-2,3-dihydroimidazo^i,2-a7pyridin,
5,6-Dimethy 1-2 , 3-dihydroimidazo/3., 2-a7pyridin,
5,6-Dichlor-2,3-dihydroimidazo^l,2-a7pyridin,
5-Methoxy-6-chlor-2,3-dihydroimidazo/Tl, 2-a7pyridin,
S-Benzyloxy-ö-chlor^,3-dihydroimidazoZi,2-a/pyridin,
5,7-Dichlor-2,3-dihydroimidazo/l,2-a7pyridin,
5-Methoxy-7-chlor-2,3-dihydroimidazoZi,2-a7pyridin,
709810/1110
5-Benzyloxy-7-chlor-293-dihydroimidazo/3-s2-a_7pyridins
5-Chlor-6-methyl-2,3-dihydroimidazo^"lJ2-a7pyridin,
5-Methoxy~6-methyl-2,3-dihydroimidazo/l,2-a7pyridin,
5-Benzyloxy-6-methy1-2,3-dihydroimidazo^l,2-a/pyridin, und
7-Chlor-8-methyl-293-dihydroimidazo>ii,2-a7pyridin.
g) 2-(2,4~Dichlorphenyl)rimidazoZl>2-a7pyridin
Ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt von 25 j 2 g Natriumbicarbonat,
18,84 g 2-Aminopyridin und 44, 7 g 2,2',1^-
Trichloracetophenon in 100 ml Wasser und 550 ml Äthanol wurde 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch
wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck zu einem Gemisch aus Kristallen und einem öl eingeengt. Das Rückstandmaterial
wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt, und die wässrige Schicht wurde sodann abgetrennt
und zweimal mit 100 ml frischem Chloroform gewaschen. Alle Chloroformextrakte wurden vereint, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge Äthylacetat aufgenommen,
aus der er beim Stehen auskristallisierte; es wurden 1,245 g mit einem Schmelzpunkt von 174 - 177°C erhalten.
h) Nach dem Verfahren des Präparates A-Ig wurden unter Verwendung des entsprechenden Acetonphenons und 2-Aminopyridins
nachfolgende 2-ArylimidazoZl,2-a7pyridine Zwischenprodukte hergestellt:
2-(4-Methoxyphenyl)-imidazoZi,2-§7pyridin,
2-(4-Bromphenyl)-imidazoZÜ ,2~a7pyridin,
2-(4-Tolyl)-imidazoZl5 2-a7pyridin und 2-(4-Chlorphenyl)-imidazo/1,2-a7pyridin.
709810/1110
II. ImidazoΖ~ί, 2-a?chinoline
a) Imidazo/l,2-a7chinolin
Nach dem allgemeinen Verfahren des Präparates A-Ia wurden unter Verwendung von 2,49 g 2-Aminochinolin, 30 ml
Äthanol, 10 ml Wasser, 3»7 g 45 Seigern Chloracetaldehyd
und 1,6 g Natriumbicarbonat 1,7 g des gewünschten Zwischenproduktes als öl erhalten.
b) Durch Ersatz von 2-Aminopyridin durch 2-Aminochinolin im
Präparat A-Ie wurde 2,3-DihydroimidazoZI,2-a7chinolin
hergestellt.
III. Imidazo/l,5-a7pyridine
a) Imidazo/"!,5-a7pyridin
Ein Gemisch von 32,4 g 2-Aminomethylpyridin und 96 ml
97 ?iger Ameisensäure wurde 3»5 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum destilliert wobei das gewünschte Produkt 2-Pormamidomethylpyridin als
gelbes öl isoliert wurde, welches zu einem Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa Raumtemperatur auskristallisierte.
13,6 g 2-Pormamidomethylpyridin in einem Rundkolben wurden mit 25 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach der exothermen
Reaktion wurde das Reakt ions gemisch auf Raumtemperatur t-bgekühlt
und durch Aufgießen auf zerkleinertes Eis abgeschreckt. Das wässrige Gemisch wurde mit so viel 20 Jiiger
Natriumhydroxidlösung versetzt, daß ein pH-Wert von 9 bis 10 erhalten wurde, und das freigesetzte Produkt wurde
dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte
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wurden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 14,0 g Imidazo/l,5-a7pyridin als hellbraunes
öl erhalten wurden,
b) Ausgehend von den entsprechenden Reagentien wurden nach dem Verfahren des Präparates A-IIIa nachfolgende Zwischenprodukte
hergestellt:
l-Phenylimidazo£i,5-a7pyridin und
3-Phenylimidazo£L,5-a7pyridin.
IV. Imidazo/!,5-a7chinoline
a) Imidazole 5-a7chinolin
Eine Lösung von 7,7 g 2-Cyanchinolin in 100 ml Essigsäure
wurde mit 500 mg 5 JSigem Palladium-auf-Kohle behandelt,
und das erhaltene Gemisch wurde in einer Wasserst off atmosphäre bei Raumtemperatur und einem Anfangs-
2
druck von 3*52 kg/cm geschüttelt. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben,wonach durch Zugabe von 1 η wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht wurde. Das Produkt, 2-Aminomethylchinolinjwurde in Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden vereint, getrocknet und zu einem öl eingeengt, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
druck von 3*52 kg/cm geschüttelt. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben,wonach durch Zugabe von 1 η wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht wurde. Das Produkt, 2-Aminomethylchinolinjwurde in Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden vereint, getrocknet und zu einem öl eingeengt, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Nach dem Verfahren des Präparates A-IIIa wurden 7»92 g
2-Aminomethylchinolin mit 50 ml 97 £iger Ameisensäure
formyliert, wobei 5S97 g 2-Formamidomethylehinolin mit
einem Schmelzpunkt von 108 - 114°C erhalten wurden.
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263Α910
Die Behandlung von 1,86 g 2-Formamidomethylchinolin mit
15 ml PhosphoroxyChlorid, wie in Präparat A-IIIa beschrieben,
führte zum ImidazoZ*l»5-a7chinolin, welches
ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
V. Imidazole.l-a7isochinoline
a) Imidazo/j^l-a^isochinolin
Zur Herstellung dieses Zwischenproduktes wurde das in Tet. Letters, Bd. 24, Seite 2805 (1968) beschriebene Verfahren
benutzt.
VI. PyrazoloZl»5~a7pyridine
a) Pyrazolo/i? 5-a7pyridin
Zur Herstellung dieses Zwischenproduktes wurde das Verfahren von D. Dunham, Ph. D. Thesis, Ohio University,
Athens, Ohio verwendet.
VII. Pyrrolo/fi, 2-a7pyrazine
a) Pyrrololl,2-a?pyrazin
Zur Herstellung dieses Zwischenproduktes wurde das Verfahren von D. Dunham, Ph.D. Thesis, Ohio university,
Athens, Ohio verwendet.
VIII. Pyrrolo/3.,2-a7chinoxaline
a) Pyrrolp£i,2-a7chinQxalin
Zur Herstellung dieses Zwischenproduktes wurde das in J. Chem. Soc, 1966, Seite 852 beschriebene Verfahren angewandt.
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Präparat B
I. Arylalky!halogenide
a) Benzylhalogenide
Die als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Benzylhalogenide sind
im Handel erhältlich oder sie können nach in der chemischen Literatur beschriebenen Verfahren, wie z.B. nach den in
"Synthetic Organic Chemistry" von Wagner und Zook, John Wiley and Sons, New York, 1953, Seite 88 - 147 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
b) Heterocyclische Alky!halogenide
Diese Halogenid-Zwischenprodukte sind im Handel erhältlich
oder sie können nach bekannten Herstellungsverfahren hergestellt werden, so z.B. nach den in der zuvor genannten
Monographie von Wagner und Zook beschriebenen Verfahren.
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Claims (1)
- Patentansprüche;worin R ein Wasserstoffatom oder die zur Vervollständigung eines ankondensierten 6,7-Benzorestes erforderlichen Kohlenstoff- und Wasserstoffatome; R. bis zu 2 Wasserst off- oder Chloratome, Methyl-, Methoxy- oder Benzyloxygruppen; R, die Benzyl-, Furfuryl-, oC-Naphthylmethyl· „ ß-Naphthylmethyl-, 8-Chinolylmethyl-, ß-Phenyläthyl- odereine monosubstituierte Benzylgruppe, wobei der Substituent ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, oder die Dichlor- oder Trifluormethylgruppe, die Cyan-, Methy!sulfonyl-, Sulfamoyl-, Dimethylsulfamoyl-, Carbäthoxy-, Phenyl- oder Methoxygruppe; X ein pharmazeutisch brauchbares Anion, Y ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe, und Z ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten.2. Verbindungen der Formel I.3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, bei denen R ein Wasserstoff atom und R, die Benzylgruppe bedeuten.1I. l-Benzylimidazo/i^-a/pyridiniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 3.7 0 9 8 10/1110263A9105. l-Benzyl-6~chlorimidazo/l,2-a7pyridiniumbromid3 eine Verbindung gemäß Anspruch 3.6. l-Benzyl-S-benzyloxyimidazoZl^-a/pyridiniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 3.7. l-Benzyl-SjT-dimethylimidazo^l^-aJpyridiniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 3..8. l-Benzyl-5-methoxyimidazo/l,2-a7pyridiniumbromidJ eine Verbindung gemäß Anspruch 3.9. IHBenzyl^^-dihydroimidazo^i^-aJpyridiniurabromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 3·10. l-BenzylimidazoZi^-aZpyridiniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch 3.11. l-Benzylimidazo£i,2-a7pyridiniumsulfat, eine Verbindung gemäß Anspruch 3.12. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daßder R ein Wasserstoffatom, und R, eine substituierten Benzyl-gruppenbedeuten.13. l-(2-Chlorbenzyl)-imidazoZl,2-a7pyridiniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch14. l-(3-Chlorbenzyl)-imidazo^fl,2-a7pyridiniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch15. l-(4-Chlorbenzyl)-imidazo/i,2-a7pyridiniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch709810/1 1 1016. l-(2-Chlorbenzyl)-2,3-dihydroiinidazo/l,2-a7pyridiniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch17. l-(3-Chlorbenzyl)-2,3-dihydroimidazo^i32-a7pyridiniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch18. 1-(4-Chlorbenzyl)-2,3-dihydroimidazoZl,2-a7pyridiniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch19. l-(M-Brombenzyl)-imidazo^l,2-a7pyridiniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch 12.20. l-(2-Fluorbenzyl)-imidazo^,2-a7pyridiniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch 12.21. l-(4-Fluorbenzyl)-imidazoZ3.,2-a7pyridiniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 12.22. l-(2-Brombenzyl)-imidazOiQ.>2-a7pyridiniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 12.23. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom und R die zur Vervollständigung eines ankondensierten 6,7-Benzorestes erforderlichen Kohlen- und Wasserstoffatome bedeuten.24. l-Benzylimidazo£i,2-a7chinoliniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 23.25. l-(2-Chlorbenzyl)-imidazo^i,2-a7chinoliniumchloridj eine Verbindung gemäß Anspruch 23.26. 1-(8-Chinolylmethyl)-imidazo/i,2-a7pyridiniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch27. l-Furfurylimidazo£l,2-a7pyridiniumchlorid, eine Verbindunggemäß Anspruch 2.. 709810/111028. Verbindungen der Formel II.29. l-Methyl-2- (Jj-chlorphenyl)-imidazo^!,2-a7pyridiniumj odid, eine Verbindung gemäß Anspruch 28.30. l-Methyl-2-(4-bromphenyl)-imidazoA,2-a7pyridiniumjodid, eine Verbindung gemäß Anspruch 28.31. l-Methyl-2-(J|-methoxyphenyl)-imidazo^!,2-a7pyridiniumjodid, eine Verbindung gemäß Anspruch 28.32. Verbindungen der allgemeinen Formelworin R ein Wasserstoffatom oder die zur Vervollständigung eines ankondensierten 6,7-Benzorestes erforderlichen Kohlenstoff- und Wasserstoffatome; R^ eine C^- bis C_- Alkylgruppe, die Benzyl- oder eine substituierte Benzylgruppe bedeuten, wobei die Substituenten Chlor und Dichlor sind; und worin R_ und Rg Phenylgruppen o.derWasserstoffatome sind; falls R,- und Rg Wasserstoffatome sind, R2. die Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe bedeutet, worin der Substituent Chlor oder Dichlor ist; und worin X ein pharmazeutisch brauchbares Anion darstellt.33. Verbindungen gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R, R,- und Rg Wasserstoff atome sind.709810/1 1 1034. 2-(2-Chlorbenzyl)-imidazo/Tl,5-a?pyridiniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch 33.35. 2-BenzyliraidazOiiis5-a7pyridiniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 33·36. Verbindungen gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R^die Methyl- und R1- die Pheny!gruppe sind.37. l-Phenyl-2-methylimidazo/l,5-%7pyridiniumjodid, eine Verbindung gemäß Anspruch 36.38. Verbindungen gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß Rn die Methyl- und Rg die Phenylgruppe bedeuten.39. 2-Methyl-3-phenylimidazo/l,5-^7pyridiniumjodid, eine Verbindung gemäß Anspruch 38.40. Verbindungen gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R die zur Vervollständigung eines ankondensierten 6,7-Benzorestes erforderlichen Kohlenstoffatome und Wasserstoff atome, und R,- sowie Rg Wasserstoff atome bedeuten.41. 2-Benzylimidazo/i,5-a7chinoliniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 40.42. 2-(2-Chlorbenzyl)-imidazoZi,5-a7chinoliniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch 40.43. Verbindungen der allgemeinen Formeln709810/1 1 10(III)(V)(IV)worin R ein Wasserstoffatom oder die zur Vervollständigung eines ankondensierten 3»4-Benzorestes erforderlichen Kohlenstoff- und Wasserstoffatome; Q und Z Wasserstoffoder Chloratome; und X ein pharmazeutisch brauchbares Anion bedeuten.44. Verbindungen der Formel III.45. 2-BenzylpyrroloA,2-a7pyraziniumbroniidJ eine Verbindung gemäß Anspruch 44.46. Verbindungen der Formel IV.47· l-Benzylpyrazolo^i,5-a7pyridiniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 46.709810/111048. Verbindungen der Formel V.49. l-Benzyl-lH-imidazo^jl-^isochinoliniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 48.50. l-(2-Chlorbenzyl)-lH-imidazo^2,l-a7isochinoliniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch 48.51. Verbindungen der Formel VI. ·52. 2-Benzylimidazo£5»l-a7isochinoliniumbromid, eine Verbindung gemäß Anspruch 51.53. 2-(2-Chlorbenzyl)-imidazo^5,l-a7isochinoliniumchlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch 51.54. Orales oder parenterales Antidiabetikum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der folgenden Verbindungen als Wirkstoff:u Qund6 "4709810/1 1 10263A910worin R ein Wasserstoffatom oder die zur Vervollständigung eines ankondensierten 6,7-Benzorestes erforderlichen Kohlenstoff- und Wasserstoffatome; R* bis zu 2 Wasserstoff- oder Chloratome, Methyl-, Methoxy- oder Benzyloxygruppen; R, die Benzyl-, Furfuryl-, <L -Naphthy!methyl-, ß-Naphthylmethyl-, 8-Chinolylmethyl-, ß-Phenyläthyl- oder eine monosubstituierte Benzylgruppe bedeuten, worin der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Dichlor, Trifluormethyl,Cyan, Methylsulfonyl, Sulfarayl, Dimethylsulfamoyl, Carbäthoxy, Phenyl oder Methoxy ist; R1. eine C.- bis C,-Alky!gruppe, die Benzyl- oder eine substituierte Benzylgruppe, bei der die Substituenten Chlor oder Dichlor sind; R1. und Rg Phenylgruppen oder Wasserstoff atome, wobei, wenn R1. und R,- Wasserstoff atome sind, Rj. die Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe darstellt, . bei der der Substituent Chlor oder Dichlor ist; X ein pharmazeutisch brauchbares Anion; Y ein Chlor-, Brom- oder Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe; und Z ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten.gemäß Anspruch 51*55. Antidiabetikura^ dadurch gekennzeichnet, daß es 1-Benzyl-imidazo£i,2-a7pyridniumbromid als Wirkstoff enthält.56. Antidiabetikum gemäß Anspruch 5Ä, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Benzyl-6-chlorimidazo/l,2-a7pyridiniumbromid als Wirkstoff enthält.57. Antidiabetikum gemäß Anspruch 5**, dadurch gekennzeichnet, daß es lTBenzyl-8-benzyloxyimidazoZÜ,2-a7pyridniumbromid als Wirkstoff enthält.58. Antidiabetikum gemäß Anspruch 5^, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Benzyl-5,7-dimethylimidazoZ3-,2-a7pyridiniumbromid als Wirkstoff enthält.709810/111059· Antidiabetikum gemäß Anspruch 5*U dadurch gekennzeichnet, daß es l-Benzyl-5-methoxyimidazo/l,2-a7pyridiniumbromid als Wirkstoff enthält.60. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Benzyl-2,3~dihydro-lH-imidazo/i,2-a,7pyridiniumbromid als Wirkstoff enthält.61. Antidiabetikum gemäß Anspruch 5^> dadurch gekennzeichnet, daß es l-Benzylimidazo^i,2-a7pyridiniumehlorid als Wirkstoff enthält.62. Antidiabetikum gemäß Anspruch 5^, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Benzylimidazo/i,2-a7pyridiniumsulfat als Wirkstoff enthält.63. Antidiabetikum genäß Anspruch 5*1, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(2-Chlorbenzyl)-imidazo^i,2-a7pyridiniumchlorid als Wirkstoff enthält.61I. Antidiabetikum gemäß Anspruch 51*, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(3-Chlorbenzyl)-imidazo^i,2-a7pyridiniumbromid als Wirkstoff enthält.65. Antidiabetikum gemäß Anspruch 5*1, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(M-Chlorbenzyl)-imidazoA,2-a7pyridiniumchlorid als Wirkstoff enthält.66. Antidiabetikum gemäß Anspruch 51*, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(2-Chlorbenzyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo/i,2-a7-pyridiniumchlorid als Wirkstoff enthält.67. Antidiabetikum gemäß Anspruch 5^, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(3-Chlorbenzyl)-2,3-dihydro-lH-imidazoZiJ2-a7-pyridiniumchlorid als Wirkstoff enthält.709810/1 1 1068. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(4-Chlorbenzyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo£L,2-a_7-pyridiniumchlorid als Wirkstoff enthält.69. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(4-Brombenzyl)-imidazo/3.,2-a7pyridiniumchlorid als Wirkstoff enthält.70. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(2-Fluorbenzyl)-imidazo/l,2-a7pyridiniumchlorid als Wirkstoff enthält.71. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(4-Fluorbenzyl)-imidazo/l,2-a7pyridiniumbromid als Wirkstoff enthält.72. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(2-Brombenzyl)-imidazo^, 2-a7pyridiniumbromid als Wirkstoff enthält.73· Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Benzylimidazo^5.,2-a/chinoliniumbromid als Wirkstoff enthält.74. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(2-Chlorbenzyl)-imidazo£i,2-a?chinoliniumchlorid als Wirkstoff enthält.75. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(8-Chinolylmethyl)-imidazoZl,2-a7pyridiniumbromid als Wirkstoff enthält.709810/1 1 1076. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es 1-Furfurylimidazo/Ϊ,2-ajpyridiniumchlorid als
Wirkstoff enthält.77. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Benzyl-2-phenylimidazoZ3.,2-a7pyridiniumbroinid
als Wirkstoff enthält.78. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Methyl-2-phenyliinidazo/l,2-a/pyridiniuinbromid
als Wirkstoff enthält.79. Antidiabetikum gemäß Anspruch 51J, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Methyl-2-(4-chlorphenyl)-imidazoZ3.,2-a7-pyridiniumjodid als Wirkstoff enthält.80. Antidiabetikum gemäß Anspruch 51J, dadurch gekennzeichnet,daß es l-Methyl-2-(4-bromphenyl)-imidazo/3L,2-a7-pyridiniumjodid als Wirkstoff enthält.81. Antidiabetikum gemäß Anspruch 51*, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Methyl-2-(M-methoxyphenyl)-imidazoZi,2-a7-pyridiniumjodid als Wirkstoff enthält.82. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-(2-Chlorbenzyl)-imidazoZl,5-§7pyridiniumchlorid als Wirkstoff enthält.83. Antidiabetikum gemäß Anspruch 51*, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-BenzylimidazoZi,5-a7pyridiniumbromid als Wirkstoff enthält.84. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Phenyl-2-methylimidazo/i,5-97pyridiniumjodid
als Wirkstoff enthält.709810/111085. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-Methyl-3-phenylimidazo/^Ls5-a7pyridiniumjodid als Wirkstoff enthält.86. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-Benzylimidazo£l,5-a7chinoliniumbromid als Wirkstoff enthält.87. Antidiabetikum gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-(2-Chlorbenzyl)-imidazo^3-,5-ä7chinoliniumchlorid als Wirkstoff enthält.Für: Pfizer Inc.New. York, N.Y., V.St.A.Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt709810/1110
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