DE1545995A1 - Verfahren zur Herstellung von Imidazo[2,1-b]thiazolverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Imidazo[2,1-b]thiazolverbindungen

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DE1545995A1 DE19651545995 DE1545995A DE1545995A1 DE 1545995 A1 DE1545995 A1 DE 1545995A1 DE 19651545995 DE19651545995 DE 19651545995 DE 1545995 A DE1545995 A DE 1545995A DE 1545995 A1 DE1545995 A1 DE 1545995A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von Imidazo^, l-tJ7thiazolverbindun-
gen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer chemischer Verbindungen, allgemein neuer Derivate des Imidazo^, 1-J27thiazole mit der Pormels
in der die gestrichelte Linie zwischen der 2- und 3-Stellung eine wahlweise Bindung darstellt und Ar Thienyl, Furyl, Phenyl und substituiertes Phenyl ist, in welchem der Substituent Halogen, zweckmässig Chlor, Brom und Fluor, Nitro, Amino und Tr !fluorine thy Ij Naphthyl, zweckmässig ^-Naphthyl; und Benzyl ist; vorausgesetzt, dass, wenn Ar Benzyl ist, eine gesättigte Bindung zwischen der 2- und 3-Steilung des Imidazo^, 1-|>7thiazolkerns besteht. Dieses substituierte Phenyl kann einen oder mehrer© der vorgenannten Substituents tragen, obgleich in den vorteilhaften Verbindungen der Subsfcituent einfach ist und in 3-Steilung des Phenylrings steht. Die therapeutisch wertvollen Säureadditionssalze der vorgenannten Verbindungen fallen ebenfalls in dan Schutzbau©ich der Erfindung.
Wönn zwischen dar.2- und 3-SfcelI*ang eine Doppelbindung vorhanden ist, 'werden ai@ Verbindungen gsniäss der Erfindung als ^aö-Dihydro-e-Ar-imidaao^il-^Zthiazole bezeichnet und wenn eine solch© Doppelbindung nicht vorhanden ist, d.h. wenn eine gesättigte Bindimg zwischen der 2- und 3-Stellung besteht, werden die Verbindungen als 2,3,5,6-Tetrahydro-6-Ar~imidazo~
/2*äl=-b7thiasBole bezeichnet.
0 9 8 4 6/1233 bad ofhgjmal
-' 2 —
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung werden nach mehreren Verfahren hergestellt, wie durch die Reaktionen in dem nachfolgenden Reaktionsschema erläutert ist. Es können während dieser Reaktionen vorteilhafterweise erhöhte Temperaturen angewendet werden. Vorteilhafte organische Lösungsmittel zur Durchführung der notwendigen Reaktionen umfassen 4-Methyl-2-pentanon, Benzol, Toluol, Xylol, Heptan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther oder dergleichen, In besonderen Fällen können Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, beispielsweise Äthanol, Butanol, 2-Propanol usw., benutzt werden.
Eine zweckmässige Ausführungsform des Verfahrens umfasst die Reaktion einer Verbindung der Formel I, in der Ar etwas anderes als Benzyl ist, mit einem Thiazoll(di)n der Formel II und führt zu einem 3-substituierten Thiazoli(di)n der Formel III, das dann zu den entsprechenden Carbinolen der Formel IV reduziert werden kann. Die Reduktion wird mit geeigneten Reduktionsmitteln durchgeführt, wie einem Alkalimetallborhydrid, beispielsweise Lithium-, Kalium- oder Natriumborhydrid in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie einem Äther, beispielsweise Diäthylather, Diäthylenglycol, Tetrahydrofuran usw., oder einem aliphatischen Alkohol, beispielsweise Methanol, Äthanol., 2-Propanol, 2-Butanol oder dergleichen. Ein Alternativverfahren z\ir Herstellung der Verbindungen nach der Formel IV umfasst die Reaktion eines Thiazoli(di)ns der Formel II mit einer Verbindung der Formel VII. Die Acylie-
rung dieser Carbinole führt zu der entsprechenden Verbindung der Formel V. Die neuen Verbindungen VI gemäss der Erfindung werden erhalten durch Ringschluss entweder der Verbindungen IV oder V. Der Ringschluss kann erreicht werden durch Erhitzen der Verbindungen IV oder V mit einem geeigneten Kondensationsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Zinkchlorid, Polyphosphorsäure usw. und zweckmäspig in Gegenwart eines niederen aliphatischen Säureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder dargleichen.
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Reaktionsschema
Ar-CO-CH2X
Vs)
HN.--A
NH2
Ar-CH-CH2-NH2
(H)
Ar-CH-
CHr
(VII)
RN. q
HN" ' (H)
Ar-CO-CH2N
Ar —
(VIII)
X-CH2-CH2-X (X)
oder
X-CH2-CH=Y (XI)
Ar
(VI)
OI CO CO
Wahlweise können die Verbindungen VI gemäss der Erfindung durch Ringschluss eines entsprechend substituierten Äthylendiamins nach der Formel VIII hergestellt werden, in der Ar Ben-,zyl sein kann, wobei man zu einem entsprechenden 2-Merkaptoimidazolin der Formel IX gelangt. Dieser Ringschluss wird mit entsprechenden Schwefel enthaltenden Reaktionsteilnehmern erzielt, wie Kohlenstoffdisulfid, Thiocyansäure oder dergleichen. Das erhaltene 2-Merkaptoimidazolin IX wird dann mit einer Verbindung der Formel X behandelt und man erhält die 2,3,5,6-Tetrahydro-6-Ar-imidazo/2,1-^thiazole VI gemäss der Erfindung. Die 5,6-Dihydro-6-Ar-imidazo^, l-b7thiazole VI gemäss der Erfindung werden durch Behandlung von 2-Merkaptoimidazolin IX mit einem Acetaldehydderivat der Formel XI erhalten.
Die gestrichelte Linie in dem vorgenannten Reaktionsschema stellt eine wahlweise Bindung dar; das Symbol Ar hat die vorbezeichnete Bedeutung; das Symbol X stellt einen reaktionsfähigen Ester des entsprechenden Alkohols mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolschwefelsäure, Methanschwefelsäure oder dergleichen dar; das Symbol Y bezeichnet Sauerstoff oder niederes Dialkoxy und das Symbol R Wasserstoff oder Acyl, wobei das Acyl aliphatisch oder aromatisch sein kann, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl und dergleichen, obgleich Acetyl bevorzugt ist.
Die Acylierung der Verbindungen III, in denen R Wasserstoff ist, zur Gewinnung der entsprechenden Verbindungen, in denen R Acyl ist, wird nach herkömmlichen Acylierungsverfahren mit entsprechenden Acylierungsmitteln bewirkt, wie dem Anhydrid einer niederen aliphatischen Säure oder einem Acylhalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, Benzoylchlorid usw. Ähnliche Acylierungsmassnahmen können bei der Acylierung der Verbindungen IV zu den Verbindungen V angewandt werden.
Ein Alternativverfahren zur Herstellung der Hauptverbindungen, in denen Ar 6-(4-Nitrophenyl)~ ist, besteht in der Nitrie-
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rung der entsprechenden 6-Pheny!verbindungen. Die anschliessende Reduktion der 6-(4-Nitrophenyl)-Verbindung mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie vorbeschrieben, oder durch katalytisch^ Hydrierung führt zu der entsprechenden 6-(4-Aminophenyl)-Verbindung.
Die Hauptverbindungen werden als freie Basen nach synthetischen Verfahren, wie sie normalerweise angewendet werden, isoliert. Diese Verbindungen in Basenform sind umwandelbar zu therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, d.h. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure; Schwefel-, Salpeter- oder Thiocyansäure; einer Phosphorsäure; einer organischen Säure wie Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, M&lon», Succin-, Malein-, Pumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methanschwefel-, Äthanschwefel-, Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfön-, p-Toluolsulfon-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure. Umgekehrt kann die Salzform in üblicher Weise in die freie Base umgewandelt werden.
Ohne Bindung an irgendeine Theorie nimmt man an, dass der Ringkern der Hauptbasen in der durch die Strukturformeln VIa und VIb im Reaktionsschema dargestellten Form existieren, während die Säureadditionssalze durch die folgende Strukturformel XIII dargestellt werden:
H
Ar N
!) Z" (XIII)
in der Z" das Salzanion darstellt. Solche Verbindungsformen sind auch in den Schutzbereich der Erfindung mit einbezogen.
Bm ORiGfNAL
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Die neuen Hauptverbindungen sind wertvoll als Wurmmittel und es wurde gefunden, dass sie besonders wirksam sind z.B. gegen Ascaridia galii, Heterakis gallinae und Capillaria obsignata bei Hühnern; gegen LungenwUrmern bei Schafen und Rindern, beispielsweise Dictyocaulus filaria und Dictyocaulus viviparusj gegen gastrointestinale Würmer bei Schafen und Rindern, beispielsweise Haemoncus contortos, Ostertagia spp., Trichostrongylus sp., Cooperia sp., Nematodirus fillicolis, Oesaphagostomum sp., Strongyloides papillosus, Bunostomum trigonocephalum, Chabertia ovina und Trichuris ovis; und gegen Toxocara canis und Toxacaris leonina bei Hunden.
Gemäss der Erfindung sind auch Verfahren zur Tötung von Eingeweidewürmern mit eingeschlossen, die die Behandlung infizierter Lebewesen mit einer wirksamen Wurmmittelmenge der neuen, hier beschriebenen Verbindungen betreffen. Für diesen Zweck werden etwa 1 bis etwa l60 mg/kg Körpergewicht mit Vorteil angewendet. Ebenfalls mit einbezogen in den Schutzumfang der Erfindung sind Wurmmittelzusainmensetzungen, die eine wirksame Wurmmittelmenge der Hauptverbindungen in Kombination mit geeigneten Trägern enthalten.
Die Hauptverbindungen können beispielsweise in Form pharmazeutischer oder veterinärmedizinischer Präparate mit einer anthelmintischen Menge der genannten Verbindungen oder Salze im Gemisch oder in Verbindung mit einem geeigneten organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger, wie z.B. Wasser, Gelatine. Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzlichen ölen, Gummi, Folyalkylenglycolen usw. angewendet werden. Die Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Methoden in irgendeiner üblichen pharmazeutischen Form hergestellt, beispielsweise zur oralen oder parenteralen Anwendung, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Injektionslösungen, Puder, Kugeln, Kömern, Kapseln, Tabletten oder Kügelchen und umfassen Einheitsdoaenformen und auch andere geeignete Formen, die für veterinärmedizinische oder pharmazeutische
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Zwecke anwendbar sind. Sie können sterilisiert werden, z.B. zur parenteralen Anwendung, und / oder Hilfsmittel enthalten, wie herkömmliche Träger, Mittel zur Konservierung, Stabilisierung, Anfeuehtung, Dispersion, Zerkleinerung oder Emulgierung, Füllstoffe, Puffer, bakteriostatische und bakterientötende Mittel, sporizide Mittel, Eindickungsmittel, Schutzmittel, Farbstoffe usw. Sie können auch weitere veterinärmedizinische oder therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten, einschließlich z.B. andere bekannte Wurmmittel, wie Pyrviniumpamoat, Piperazinzitrat, 2-ß-Methoxyäthylpyridin oder dergleichen. Die neuen Verbindungen und die antheimintischen Zusammensetzungen können auch als Zusätze und Beimischungen zu Tierfutter, Trinkwasser usw. verwendet werden.
In solchen Zusammensetzungen und Zubereitungen soll die Konzentration der Hauptverbindungen wenigstens bei etwa 0,01 Gew.-^, zweckmässig wenigstens bei etwa 0,05 Gew.-% liegen. Die Konzentration der Verbindung kann weit oberhalb dieser Zahlen liegen, abhängig von der Form der Zusammensetzungsgaben, und in der Tat kann in einigen Fällen die Konzentration der Verbindung bei etwa 50 % liegen. Die angewendete Menge wird auch von der Schwere des zu behandelnden Falles oder der zu behandelnden Arten abhängig sein. Im allgemeinen enthalten die Zusammensetzungen pro Doseneinheit wenigstens etwa 0,5 mg der Imidazo^,l-b7thiazole und in einigen Fällen beläuft sich die Menge pro Doseneinheit auf etwa 500 mg.
Wie bereits erwähnt, können die Zusammensetzungen der Imidazo^, l-b7thiazole auch andere Drogen von bekannter veterinärmedizinischer Nützlichkeit enthalten, z.B. andere anthelmintische Mittel, wie die Droge, die als Methyridin (2-J3-Methoxyäthylpyridin) bekannt und als solche in der britischen Patentschrift 889 7^8 beschrieben ist. Solche Zusammensetzungen, die 2~ß-Methoxyäthylpyridin enthalten, sind wertvoll zur Entfernung eines Wurmbefalls bei Schafen und Rindern in grossem Maße, sind besonders wirksam gegen den Wurmbefall durch Trichuris sp. und werden wie vorbeschrietoen hergestellt, so dass
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sie sowohl für orale als auch parenterale Anwendung geeignet sind.
Beispielsweise können solche Zusammensetzungen für orale Anwendung flüssige oder feste Zusammensetzungen sein. Geeignete flüssige Zusammensetzungen umfassen beispielsweise kon-. zentrierte wässrige Lösungen von wirksamen Bestandteilen, wobei die Lösungen wahlweise einen oder mehrere Puffer und / oder Stabilisierungsmittel, beispielsweise Natriumbisulfit, Hydroxylamin oder ein Säureadditionssalz desselben, beispielsweise das Hydrochlorid, enthalten. Die flüssigen Zusammensetzungen umfassen beispielsweise Lösungen in einem pflanzlichen öl, beispielsweise Arachisöl, Dimethylacetamid, Polyalkylenglycole. Die festen Zusammensetzungen umfassen Tabletten, Kugeln, Kügelchen oder Kapseln, die unter Verwendung herkömmlicher Träger oder Vehikel hergestellt werden können. Wahlweise können die festen Zusammensetzungen in Form dispergierbarer Präparate mit wenigstens einem absorptionsfähigen Feststoff, beispielsweise Fullererde oder Kieselgur, vorliegen, Die festen Zusammensetzungen können in Form von Vormischpräparaten für den Zusatz zu Tiernahrungsmitteln oder in Form medizinischer Tiernahrungsmitte!zusammensetzungen, beispielsweise Zusammensetzungen mit wirksamen Bestandteilen und Tiernahrungsmitteln hergestellt werden. Geeignete Zusammensetzungen für die parenterale Anwendung umfassen beispielsweise sterile injizierbare wässrige und nicht wässrige Lösungen oder Suspensionen.
Als zweckmässige Präparate mit den Imidazo/2", l-^bj7thiazo len und 2-^-Methoxyäthylpyridin können beispielsweise Zusammensetzungen erwähnt werden, die zwischen 50 und 200 Gew.-Teile von 2-ß-Methoxyäthylpyridin oder ein Salz desselben, z.B. das Hydrochlorid, und 1,0 bis 20 Gdw.-Teile dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/^, l-t>7thiazol oder eines Salzes desselben, beispielsweise des Hydrochlorids, enthalten. Solche Zusammensetzungen können hergestellt und In einer solchen Weise ange-
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wendet werden, dass eine Dosis von 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht 2-ß-Methoxyäthylpyridin oder ein Salz desselben, z.B. das Hydrochlorid, und 1,0 bis 20 mg/kg Körpergewicht dl-6-Phenyl-2,5,5,6-tetrahydroimidazo^f, l-bi/thiazol oder ein Salz desselben, beispielsweise das Hydrochlorid, angewendet wird. Die Erfindung wird an den nachfolgenden Beispielen erläutert, ist aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele
aaaaaassasaaassssss
1.) Eine Mischung von 17,5 Teilen 3-Chlorphenacylbromid, 7,5 Teilen 2-Aminothiazol und 120 Teilen Acetonitril wird gerührt und 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Kühlen wird das niedergeschlagene Produkt abfiltriert, getrocknet und man erhält 2-Imino-3-(3-chlorbenzoylmethyl)-thiazolinhydrobromldj Smp. 215 bis 2l6° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das 3-Cnlorphenacylbromid durch äquimolare Mengen entsprechender Brommethylketone ersetzt und diese mit 2-Aminothiazoli(di)n zur Reaktion bringt, erhält man die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen:
Verbindungen der Formel
Il
Ar-C- CH2 -
HN
BAD 909846/1233
-. 10 -
Tetrahydro Base Smp. C ^;
Ar oder oder
Dihydro Salz 213-213,5
Thienyl Tetrahydro HBr 202-203
Furyl Tetrahydro HBr 200 (Zers.)
C6H5 Tetrahydro HBr + 300 (Zers.)
3-NO2-C6H4 Tetrahydro HBr 252-253,5
3-Br-C6H4 Tetrahydro HBr 276-277 (Zers.)
3-Cl-C6H4 Tetrahydro HBr 197-198
2-Cl-C6H4 Tetrahydro HBr 209-210
4-P-C6H4 Tetrahydro HBr 192-202
oC-Naphthyl Tetrahydro HBr 188,4-191,4
2-NO2-C6H4 Tetrahydro HBr 259-263,5
3-CP3-C6H4 Tetrahydro HBr 282-283
2,3,4-TriCl-C6H2 Tetrahydro HBr 117,5-118,5
Thienyl Dihydro Base 198-198,5
Furyl Dihydro HBr 245-309 (Zers.)
3-NO2-C6H4 Dihydro HBr 235-237,5
4-F-C6H4 Dihydro HBr 203-205
3-Br-C6H4 Dihydro HBr
2.) Eine Mischung von 13,5 Teilen 4-Nitrophenacylbromid, 7,1 Teilen 2-(Acetylamino)-thiazol und 80 Teilen Toluol wird in einer verschlossenen Röhre etwa 96 Stunden auf eine Temperatur zwischen 105 bis 115° C erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit kochendem Toluol gewaschen, aus 120 Teilen Methanol umkristallisiert und führt zu 2-(Acetylimlno)-3-(4-nitrobenzoylmethyl)-thiazolinhydrobromid; Smp. 216 bis 218° C.
3.) Eine Mischung von 21 Teilen 2-Imino-3-(3-brombenzoylmethyl)-thiazolidinhydrobromid, 16,8 Teilen Essigsäureanhydrid, 16,8 Teilen trockenem Pyridin und 275 Teilen trocke-
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nem Chloroform wird gerührt und 6 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Ammoniumhydroxydlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert, getrocknet und führt zu 2-(Acetylimino)-3-(3-brombenzoylmethyl)-thiazolidinhydrochloridj Smp. 162 bis 165° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das 2-Imino-3-(3-brotnbenzoylmethyl)-thiazoli(di)n durch äquimolare Mengen des entsprechenden 2-Imino-3-(acylmethyl)-thiazoli(di)ns ersetzt, erhält man die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Verbindungen der Formel
Ar-C- CH2 - N
H3C-C-N
f — Tetrahydro Q
Ar oder Smp. C
Dihydro
Thienyl Tetrahydro 145,5 - 147
Furyl Tetrahydro 132 - 135
C6H5 Tetrahydro 140 - 141
3-NO2-C6H4 Tetrahydro 116 - 145
3-Cl-C6H4 Tetrahydro 90,5 - 91,5
2-Cl-C6H4 Tetrahydro 116 - 116,5
4-F-C6H4 Tetrahydro 126 - 127
oC-Naphthyl Tetrahydro 104 - 122,5
2-NO2-C6H4 Tetrahydro 120 - 123,5
3-CF3-C6H4 Tetrahydro 108 - 109
2,3,4-TrICl-C6H2 Tetrahydro 122,5 - 126
Thienyl Dihydro 146 - 147,5
Furyl Dihydro 142,5 - 143,5
3-NQ2-C6H4 Dihydro 151 - 152
3-Cl-C6H4 Dihydro 145 - 147
C6H5 Dihydro 152 - 154
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BAD
4.) Einer Mischung von 50 Teilen 2-Imino-3-/i[*4-fluorbenzoyl)-methyl7-thiazolinhydrobromid und 320 Teilen Methanol werden portionsweise 12 Teile Natriumtetrahydridborat zugesetzt, während eine Temperatur von 0° C (Eisbad) eingehalten wird. Nach Beendigung des Zusatzes (leicht exotherme Reaktion) wird die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die niedergeschlagene feste Masse wird abfiltriert und das FiI-trat eingedampft. Die vereinigten festen Massen werden 10 Minuten mit 175 Teilen 25 #iger Bromwasserstoffsäure gerührt. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen, getrocknet und führt zu dl-2-Imino-3-i/5-hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-äthy];7-thiazolinhydrobromid; Smp. I96 bis 203° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das 2-Imino-3-/r^~i'luorbenzoyl)-methyil7-thiazolinhydrobromid durch äquimolare Mengen von 2-Imino-3-^3-brombenzoyl)-methyl7>-thiazolinhydrobromid ersetzt, wird die Verbindung dl-2-Imino-3-(f!-hydroxy-3-bromphenäthyl)-thiazolinhydrobromid erhalten; Smp. 245,5 bis 246° C.
5.) Eine Mischung von I5 Teilen dl-2-Imino-3-(|3-hydroxy-3-bromphenäthyl)-thiazolinhydrobromid, 24 Teilen Thionylchlorid und 115 Teilen Essigsäureanhydrid wird gerührt und 30 Minuten auf dem ölbad unter Rückfluss gehalten. Dann wird ein zweiter Anteil von 19 Teilen Thionylchlorid zugesetzt, das Ganze gerührt und weitere 30 Minuten unter Rüökfluss gehalten. Das gebildete Acetylchlorid wird auf einem ölbad bei einer Temperatur von 150 bis l60° C im Verlauf von etwa 2 Stunden abdestilliert. Der Rückstand wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 300 Teilen Wasser und 30 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Diese Lösung wird wenige Minuten mit aktiver Holzkohle gekocht, heiss filtriert und nach dem Kühlen des Filtrats auf Raumtemperatur wird eine feste Masse niedergeschlagen. Diese wird abfiltriert (das FiI-
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trat wird beiseite gestellt), getrocknet und führt zu.dl-2-(AcetyliminoJ-^-ijS-acetoxy-^-bromphenäthylJ-thiazolinhydrochlorid; Smp. l4},5 bis 149° C.
Das beiseite gestellte Piltrat wird mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht' und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst und diese Lösung wird wieder eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einer Mischling "von 64 Teilen Benzol und 40 Teilen Petroläther umkristallisiert und führt zu dl-2-(Acetylimino)-5-(p-hydroxy-3-bromphenäthyl)-thiazolin; Smp. 151 bis 152° C.
6.) Einer Suspension von 9 Teilen 2-(Acetylimino)-j5-(3-brombenzoylmethyl)-thiazolidinhydrochlorid in 80 Teilen Methanol werden l,8l Teile Natriumborhydrid bei einer Temperatur zwischen 0 bis 5° C zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird von einem festen Niederschlag abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der feste Rückstand wird zusammen mit dem festen abfiltrierten Produkt in Wasser zerrieben und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Toluol kristallisiert und führt zu dl-2-(Acetylimino)-3-((B-hydroxy-3-bromphenäthyl)-thiazolidinj Smp. I4l,5 bis 142,5° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das 2-(Acetylimino)-j5-(3-brombenzoylmethyl)-thiazoli(di)n durch äquimolare Mengen des entsprechenden 2-(Acetylimino)-3-(acrylmethyl)-thiazoli(di)ns ersetzt, werden die Verbindungen gemäss der nachfolgenden Tabelle erhalten:
Verbindungen der Formel
OH
I
Ar-CH- CH2 - Ν
H3C-C-N
0 - — *
BAD ORiGINAL
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Tetrahydro Smp. 0C
Ar oder
Dihydro 85,5 - 88
Thlenyl Tetrahydro 110,5 - 112
Furyl Tetrahydro 100 - 103,5
C6H5 Tetrahydro 122 - 140
3-NO2-C6H4 Tetrahydro I38 - 139
3-Cl-C6H4 Tetrahydro 163 - 164
2-Cl-C6H4 Tetrahydro 118 - 121
4-P-C6H4 Tetrahydro 176 - 184
OC-Naphthyl Tetrahydro 119 - 120
2-NO2-C6H4 Tetrahydro 142 - 143
3-CP5-C6H4 Tetrahydro 156 - 156,5
2,3,4-TrICl-C6H2 Tetrahydro 132,5 - 133
Thienyl Dihydro 115 - 116,5
Furyl Dihydro 138,5 - 154 (Zers.)
3-NO2-C6H4 Dihydro 140 - 141
3-Cl-C6H4 Dihydro I58 - 159
C6H5 Dihydro 238 - 246
4-NO2-C6H4 Dihydro
7.) Aus 25,2 Teilen dl-jä-Aminophenäthylamindihydrochlorid wird die freie Base wie folgt in Freiheit gesetzt; 25,2 Teile dl-ß-Aminophenäthylamindihydrochlorid werden in 40 Teilen Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 9,6 Teilen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äthanol extrahiert. Das niedergeschlagene Natriumchlorid wird abfiltriert und dem Filtrat werden 8,15 Teile Kohlenstoffdisulfid (exotherme Reaktion) zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und 1 Stunde in einem ölbad unter Rückfluss gehalten. Dann wird ein Teil konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, die Mischung wird weiter gerührt und 10 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktions-
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Bad
mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das niedergeschlagene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen, getrocknet und führt zu dl^-Thio-^-phenylimidazolidin; Smp. 194 bis 195,5° C. ,
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-j3-Aminophenäthylamindihydroohlorid durch äquimolare Mengen von dl-l^-Diamino-jJ-phenylpropandihydrochlorid ersetzt, wird die Verbindung dl-2-Merkapto-4-benzyl-2-imidazolin erhalten; Smp. 152 bis 15^,5° C.
8.) Einer Lösung von Natriumäthoxyd, hergestellt in üblicher Weise aus 0,46 Teilen Natrium in 80 Teilen Äthanol, werden 5,6 Teile dl-2-Thio-4-phenylitnidazolidin zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 15 Minuten unter Rückfluss gehalten. Dann werden 5,1 Teile Chloracetaldehyddiäthylacetal zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird der Äthanol eingedampft. Dem Rückstand werden 28 Teile konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das nicht in Reaktion getretene Ausgangsmaterial wird abfiltriert. Nachdem das FiItrat 1 Stunde unter Rückfluss gehalten wurde, wird die Chlorwasserstoff säure abgedampft. Der Rückstand wird wieder in 20 Teilen Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. Dieser heissen Lösung wird eine warme Lösung einer äquivalenten Menge Oxalsäuredihydrat in 20 Teilen 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das niedergeschlagene Oxalat abfiltriert und aus 40 Teilen kochendem 2-Propanol umkristallisiert. Nach dem Kühlen wird das feste Oxalat abfiltriert, nacheinander mit 2-Propanol und Äther gewaschen, getrocknet und führt zu dl-5,6-Dihydro-6-phenylimidazo^,l-b/thiazolöxalatj Smp. I83 bis 184,5° C.
ORIGINAL
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9·) Einer Mischung von 75 Teilen dl-2-Imino-3-(/3-hydroxyphenäthyl)-thiazolinhydrobromid und 184 Teilen Thionylchlorid .werden sorgfältig 600 Teile Essigsäureanhydrid unter Kühlung im Eisbad zugesetzt. Nach Erhalt einer homogenen Mischung wird das Kühlbad entfernt, das Ganze gerührt und 10 Minuten unter Rückfluss gehalten. Dann wird der zweite Teil von 96 Teilen Thionylchlorid portionsweise zugesetzt, das Ganze gerührt und weitere 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Das gebildete Acetylchlorid wird abdestilliert (Innentemperatur: 137° C). Der Rückstand wird im Vakuum eingedampft und in einer Mischung von 800 Teilen Wasser und 80 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoff säure gelöst. Nach 30 Minuten Stehen wird die Mischung vom Unlöslichen abfiltriert, das Piltrat mit 200 Teilen Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Toluol extrahiert (nacheinander mit 120, 80 und 80 Teilen). Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit 120 Teilen Toluol gewaschen und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer kochenden Mischung von 32 Teilen 2-Propanol und l6 Teilen Hexan gelöst. Dieser heissen Lösung wird eine heisse Lösung von 31 Teilen Oxalsäuredihydrat, in 40 Teilen 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf 4° C wird das feste Salz abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanol gewaschen, getrocknet und führt zu dl-5>6-Dihydro-6-phenylimidazo^,l-b7thiazoloxalatj Smp. 186,8 bis 187,5° C (Zers.).
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-Imino-3-(/3-hydroxyphenäthyl)-thiazolinhydrobromid durch äquimolare Mengen von dl-2-Imino-3-^Thydroxy-2-(4-fluorphenyl)-äthyl7-thiazolinhydrobromid ersetzt, wird die Verbindung dl-5,6-Dihydro-6-(4-fluorphenyl)-imidazo/5,l-b_7thiazoloxalat erhalten; Smp. 168 bis 173° C.
10.) Es werden 16 Teilen Thionylchlorid 4,5 Teile dl-2-(Acetylimino) -3-(|3-hydroxy-3-bromphenäthyl) -thiazolidin bei
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einer Temperatur unterhalb 10° C unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden tropfenweise 50 Teile Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur unterhalb 15° C zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das gebildete Acetylchlorid abdestilliert, worauf die Mischung gerührt und 2 Stunden unter Rückfluss gehalten wird. Die Reaktionsraischung wird eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 100 Teilen Wasser und 10 Teilen Ghlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert, getrocknet und führt zu dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(3-bromphenyl)-imidazo^?,l-fc^thiazolhydrochlorid; Smp..19^ bis 195,5° C.
Wenn man dem vorbeschriebenen Verfahren folgt und das dl-2-(Acetylimino)-^-(ß-hydroxy-^-bromphenäthyl)-thiazolidin durch äquimolare Mengen des entsprechenden dl-2-(Acetylimino)-3-(ß-hydroxy-Aräthyl)-thiazoli(di)ns ersetzt, erhält man die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Verbindungen der Formel
-N
BAD ORIGINAL
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Tetrahydro Salz Smp. 0C
Ar oder
Dihydro HCl 216 - 220
Thionyl Tetrahydro (COOH)2 176 - 176,5
Puryl Tetrahydro (COOH)2 195,5 - I96
C6H5 Tetrahydro (COOH)2 I83 - 184
3-NO2-CgH4 Tetrahydro (COOH)2 I68 - 171
3-Cl-CgH4 Tetrahydro (COOH)2 157 - 170 (Zers.)
2-Cl-CgH4 Tetrahydro (COOH)2 192 - 195
3-NO2-CgH4 Dihydro (COOH)2 157 - 158
4-NO2-CgH4 Dihydro (COOH)2 153 - 155
3-Br-CgH4 Dihydro (COOH)2 155 - 157
2-Cl-CgH4 Dihydro
11.) Eine Lösung von 2 Teilen dl-2-(Acetylimino)~3-/2"-hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyi7-thiazolin in 16 Teilen Thionylchlorid und 45 Teilen Chloroform wird gerührt und 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird das Ganze mit Wasser extrahiert. Die wässrige saure Lösung wird abgetrennt, mit Toluol gewaschen, mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. Dieser warmen Lösung wird eine warme> Lösung einer äquivalenten Menge von Oxalsäuredihydrat in 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das niedergeschlagene Oxalat abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo^,l-b7thiazoloxalat; Smp. I92 bis 193° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-(Acetylimino) -3-/2*-hydroxy-2-(2-thienyl) -äthyl7-thiazolin durch äquimolare Mengen von dl-2-(Acetylimino)-3-/^2-furyl)-2-hydroxyäthylj-thiazolin oder dl-2-(Acetylimino)-3-(j3-hydroxyphenäthyl}-
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thiazolin ersetzt, werden die Verbindungen dl-5,6-Dlhydro-6-(2-furyl)-imidazo/^", l-b7thiazoloxalati Smp. 166 bis 173° C (Zers.) bzw. dl-S^-Dihydro-o-phenylimidazo/^l-jj/thiazoloxa-Iat; Smp. 185,5 C (Zers.) erhalten.
12.) Eine Mischung von 6 Teilen dl-2-(Acetylimino) -3-/2-hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl7-thiazolin und 80 Teilen Phosphoroxychlorid wird in einem Wasserbad 2 Stunden auf eine Temperatur von 100° C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Das Ganze wird mit Ammoniumhydrο-xydlösung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. Dieser warmen Dösung wird eine warme Lösung einer äquivalenten Menge Oxalsäuredihydrat in 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das niedergeschlagene Salz abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo/2",l-bjthiazoloxalat; Smp. 193 bis 194° C.
Eine wässrige Lösung dieses Salzes wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 12 Teilen Xylol kristallisiert. Die feste Masse wird abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo/2<l-b7thiazolj Smp. 58 bis 62° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-(Acetylimino) -3-^2"-hydroxy-2-(2-thienyl) -äthyi7-thiazolin durch äquimolare Mengen von dl-2-(Acetylimino)-3-(j3-hydroxyphenäthyl)-thiazolin ersetzt, werden die Verbindungen dl-5*6-Dihydro-6-phenylimidazo/5,l-bythiazolhydrochlorid erhalten^ Smp. 175 bis 177° C.
BAD ORiGfMAL
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13.) Einer im Rühren befindlichen Lösung von 15 Teilen dl-2-(Acetylimino) -3-(j3-hydroxy-4-f luorphenäthyl) -thiazolidin in 60 Teilen trockenem" Chloroform werden tropfenweise 6,8 Teile Thionylchlorid bei einer Temperatur von 30° C zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 1 Stunde bei 30 C gerührt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 21,9 Teilen Kaliumcarbonat in 40 Teilen Wasser bei Raumtemperatur zugesetzt und nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze bei Raumtemperatur 1 Stunde weiter gerührt. Anschliessend wird noch 1,5 Stunden gerührt und unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 100 Teile Wasser zugesetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 16 Teilen 2-Propanol gelöst. Dieser Lösung wird vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigter 2-Propanol zugesetzt. Das niedergeschlagene Produkt wird abfiltriert, aus 2-Propanol umkristallisiert und führt zu dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-fluorphenyl)-imidazo/2,l-b/-thiazolhydrochloridj Smp. 249 bis 252° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-(Acetylimino)-3-(f-hydroxy-4-fluorphenäthyl)-thiazolidin durch äquimolare Mengen von dl-2-(Acetylimino)-3-(^-hydroxy-Aräthyl)-thiazolidin ersetzt, werden die in nachfolgender Tabelle genannten Verbindungen erhalten:
Verbindungen der Formel
Ar
Ar Salz Smp. 0C
o<-Naphthyl
2-NO2-C6H4
3-CF3-C6H4
2,3,4-TrICl-C6H2 		(COOH)2
(COOH)2
HCl
HCl		 175 - 182
173,5 - 175,5
171 - 174
261,5 - 264
90S3 U6/1233
14.) Eine Suspension von 7,5 Teilen dl-2-Merkapto~4-benzyl-2-imidazolin und 1,15 Teilen Lithiumamid in l6o Teilen Xylol wird gerührt und 15 Minuten unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird die Mischung einer Lösung von 10,4 Teilen 1,2-Dibromäthan in 4o Teilen Xylol zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Dann werden 10 Teile Pyridin zugesetzt und das Ganze weiter gerührt und weitere 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung werden nacheinander 100 Teile Wasser und 20 Teile Ammoniumhydroxyd zugesetzt. Di» wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und dieser Lösung wird mit gasförmigem Bromwasserstoff gesättigter 2-Propanol zugesetzt. Das niedergeschlagene Produkt wird abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu dl-2,3,5>6-Tetrahydro-6-benzylimidazo^,l-b7thiazolhydrobromidi Smp. 200 bis 205,5° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-Merkapto-4-benzyl-2-imidazolin durch äquimolare Mengen von dl-2-Merkapto-4(5)-phenylimidazolin ersetzt, wird die Verbindung dl-2,3,5* 6-Tetrahydro-6-phenylimidazo^, l-fc^thiazolhydrochlorid erhalten; Smp. 264 bis 266° C.
15.) Aus 6 Teilen dl^^^o-Tetrahydro-ö-phenylimidazo- ^2", l-t^thiazoloxalat wird die freie Base in herkömmlicher Weise freigesetzt und mit Toluol extrahiert. Nach dem Trocknen wird die organische Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 80 Teilen Aceton gelöst und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorid-Salz wird abfiltriert und getrocknet und führt zu dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo^, l-b7 thiazolhydrochloridj Smp. 26l,5 bis 264,5° C.
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Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und die Chlorwasser stoff säure durch äquimolare Mengen der entsprechenden Säure ersetzt und diese mit dem entsprechenden 6-substituierten 5,6-Dihydroimidazo^,l«b7thiazol zur Reaktion bringt, werden die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten:
Verbindungen der Formel
Ar Salz Smp. 0C
Furyl HCl 206,5- 209
Thienyl HCl 159 - 160,5
Thienyl HBr 163 - 164
Thienyl H3PO4 184 - 185
Thienyl Maleat 109,2 - 110,8
Thienyl Malonat 95,6 - 97,4
Phenyl HCl 174 - 176,5
16.) Eine Mischung von 6 Teilen dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,l-b7thiazolnitrat und 110 Teilen Schwefelsäure wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung auf gestossenes Eis geschüttet. Das Ganze wird mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 120 Teilen Toluol gelöst und dieser Lösung wird vorher mit gasför migem Chlorwasserstoff gesättigter 2-Propanol zugesetzt. Die niedergeschlagene feste Masse wird abfiltriert und aus 40 Tei len Äthanol umkristallisiert und führt zu dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-nitrophenyl)-imidazo/2,l-b/thiazolhydrochlorid; Smp. 203,5 bis 206° C (Zers.).
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17.) Eine Lösung von 15 Teilen dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-nitrophenyl)-imidazo/5,l-b7thiazolhydrochlorid in 200 Teilen Methanol wird über aktivierte Holzkohle filtriert. Das Filtrat wird 10 Teilen einer 30 #igen 2-Propanol/Chlorwasserstoffsäure-Lösung zugesetzt und das Ganze wird bei normalem Druck und Raumtemperatur in Gegenwart von 3 Teilen 10 #igem Palladium-Holzkohle-Katalysator hydriert, Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff (3 Mol) aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft und führt zu dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-aminophenyl)-imidazo/2,l-bythiazoldihydrochlorid; Smp. 245 bis 250° C (Zers.).
18.) Aus einer wässrigen Lösung von 1,2 Teilen dl-2,3j5>6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/^,l-b7thiazolhydrochlorid wird die freie Base in herkömmlicher Weise freigesetzt. Nach der Extraktion mit Chloroform wird der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon auskristallisiert und führt zu dl-2,3*5*6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,l-b7thiazolj Smp. 90 bis 92° C.
19.) Dreizehn mit Ascaridia galli und Heterakis gallinae infizierten Hühnern mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 1,5 kg wird etwa 40 mg/kg Körpergewicht dl-2,3,5,6~Tetrahydro-6-phenylimidazo/2", l-b/thiazolhydrochlorid auf folgenden oralen Wegen verabreicht: in Gelatinekapseln (7 Hühner), im Trinkwasser (3 Hühner) und gemischt mit Futter (3 Hühner). Die Gesamtmenge an Exkrementen wird jeden Tag über einen Zeitraum von 4 Tagen gesammelt und gewaschen. Die in den Exkrementen ausgestossenen Würmer werden durch Sieben gesammelt, identifiziert und gezählt. Nach dem vierten Tag werden die Hühner getötet und seziert. Die verschiedenen inneren Organe des Verdauungstrakts (beispielsweise Magen, Duodenum, Ilium, Kolon usw.) werden geprüft auf die Anwesenheit von Würmern. Es wird
BAD ORIGINAL
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eine vollkommene Abwesenheit von Würmern beobachtet.
Gemäss dem vorgenannten Verfahren werden ähnliche Ergebnisse erhalten (bei denen ein etwa 75 bis 100 #iger Ausstoss an Würmern beobachtet wird) mit dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(2-thienyl)-imidazo^l-b/thiazolhydrochlorid, dl-2,3/5/6-Tetrahydro-6-(3-chlorphenyl) -imidazo/2", l-b/thiazoloxalat, dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(3-bromphenyl)-imidazo/2\l-J^thiazolhydrochlorid, dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(3-nitrophenyl)-imidazo-/2,l-t>7thiazoloxalat, dl-5,6-Dihydro-6-phenylimidazo/2^1-b7-thiazolhydrochlorid, dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo/2,lb7thiazolhydrochlorid und dl-5>6-Dihydro-6-(3-bromphenyl)-imidazo/2,l-
20.) Ausgewachsenen Schafen, infiziert mit einer Anzahl Würmern, werden orale Dosen verschiedener Wurmmittel in den unten angegebenen Mengen verabreicht. Die Menge der in den Exkrementen befindlichen und im Verdauungstrakt der getöteten Schafe zurückgebliebenen Würmer wird wie im Beispiel 19 bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle wiedergegeben, in der
A = Anzahl der in den Exkrementen ausgestossenen Würmer, B = Anzahl der im Verdauungstrakt zurückbleibenden Würmer,
% = A χ 100, A + B
Verbindung I = dl^^^io-Tetrahydro-ö-phenylimidazo-
/5, l-b/thiazolhydro'chlorid, Verbindung II = dl-5,6-Dihydro-6-phenylimidazo^,l-b7thia-
zolhydrochlorid,
Verbindung III = dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo/2,l-b7-
thiazolhydrochlorid darstellen.
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TABELLE
CO O CD 00
IO
CO
iung 40 40 5 TrichostrongyluB II 4. III 3. A 4 359 B o * 1 100 Ostertagia B 100 Haeraoncus B - - - - - - se Wurmxahl - 11 - 7 A B * Strongyloidea A B % 0 BunoetoauR B % Chabertia B * TrichuriB 0 B 2 %
veroini 10 10 5. 165 581 56 100 100 A 0 100 A 0 245 1 - - - NwMtodirus 99 7 - 5^8 0 100 ,625 0 100 A η 60 A 0 100 A - 0 34 100
Anzahl
Schafe		 2. 2. 888 - 1 100 0 605 C 100 - - 918 0 100 4 .252 88 98 99 17 2 93 18? 1 99 7 31 80
2 Dosis Verbindung 40. 5 928 .245 100 .376 0 - - - - 7 204 0 100 3 .356 3 100 70 28 34 80 145 0 100 105 5 50
2 40 12. 145 50 120 - - - - - - - 25 - «P - 137 1 98 2*5 2 91 5 4 0
2 20 2 4. 0 - - 10. 42 23 0
1 10 2 0 .060 0 100 184 2 99 0 100 0 100 0 100
2. 874 6 100 - .364 0 100 - - - 332 ~ - 176 0 100 24 2 0
Verbindung 866 100 - 12 - - - - 1 - - - 12 5 45 - 2 0
2 1 - - 4 -
2 2 - .516 0 100 91 1 0 100 1 98 0
1 - - - - - • 496 202 47 3 96 87 0 100 0
- 90 65
05
O i
S ι
cn 4>· cn co co cn
21.) Ausgewachsenen Schafen, infiziert mit Dictyocaulus viviparus, und Jungvieh, infiziert mit Dictyocaulus filaria, werden orale Dosen verschiedener Wurmmittel in den unten angegebenen Mengen verabreicht.
Die Infektionsgeschwindigkeit wird durch Zählen der Dictyocaulus larvae bestimmt, die in den Exkrementen über einen 24 stündigen Zeitraum erhalten werden.
Die behandelten Tiere werden in drei Gruppen eingeteilt:
1) In der ersten Gruppe sind die Tiere tracheotomiert worden vor der Behandlung und es wird ein Kunststoffbeutel in den Tracheotubus zum Sammeln der ausgestossenen Würmer befestigt. Nach dem vierten Tag werden die Tiere getötet und seziert. Die Lungen werden auf die Anwesenheit von Würmern untersucht, die identifiziert und gezählt werden.
2) In der zweiten Gruppe wird die Wirksamkeit der Behandlung durch Identifizierung und Zählung der Menge der Dictyocaulus-Larven bestimmt, die in den Exkrementen während eines 24 stündigen Zeitabschnitts vor der Behandlung und in den Exkrementen während eines 4 tägigen Zeitabschnitts nach der Behandlung vorhanden sind.
3) In der dritten Gruppe werden die Tiere behandelt, wie es für die zweite Gruppe beschrieben ist. Am Ende der Versuche werden die Tiere getötet und seziert. Dann werden die Lungen auf die Anwesenheit von Würmern geprüft.
Die erhaltenen Ergebnisse, sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben, in der
A = Anzahl der Larven pro g Exkremente vor der Behandlung
(1 Tag),
B = Anzahl der Larven pro g Exkremente nach der Behandlung (4 Tage),
% (L) = x 100,
C = Anzahl der in den Kunststoffbeutel ausgestossenen Würmer, D = Anzahl der in den Lungen verbliebenen Würmer,
% (W) . -^ χ loo,
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TABELLE
II
Verbindung Anzahl
Tiere		 3
3		 I Dosis
mg/kg		 II I
Larvenzahl/g Faeces		 B % (L) J
Wurmanzahl \
■ 		D % (W) •
Gruppe
j
Tier
arten		 1
2
2		 40
20
40		 A 0
0
0		 100
100
100		 c !
I 		0
1		 100
1 		I
3 !
5 j
2
Schafe
Schafe
Rind
vieh		 Verbindung 1.900
200
12		 \
mm
-
_
I i
j 0 1I 100
I 0 i 100
j		 0
8		 100
98		 1 !
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Schafe
Schafe		 940
I.72O		 ! 303
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cn -t>. cn co co on
22.) 5 Teile Wasser werden einer im Rühren befindlichen gekühlten Lösung von 5 Teilen dl-6-Phenyl~2,3»5*6-tetrahydroimidazo/2,l-b7thiazol in 40 Teilen 2-ß-Methoxyäthylpyridin zugesetzt. Auf diese Weise wird eine Lösung erhalten, die nach geeigneter Verdünnung für die orale Anwendung bei Tieren und nach erfolgter Sterilisation für die parenterale Anwendung bei Tieren zur Behandlung von Helminthiasis geeignet ist.
23.) Eine Mischung von 4 Teilen Hydroxylaminhydrochlorid und 1 Teil Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure wird in 400 Teilen Wasser gelöst und die Lösung gekühlt. Die Lösung wird gerührt und es werden 120 Teile Schwefelsäure langsam zugesetzt. Dann werden 36O Teile 2-j3-Methoxyäthylpyridin und 36 Teile dl-6-Phenyl-2,3*5i6-tetrahydroimidazo-/2,l-b/thiazolhydrochlorid nacheinander zu der im Rühren befindlichen Lösung zugesetzt. Das Endvolumen der Lösung wird auf 1.000 ml durch Zusatz von Wasser eingestellt. Auf diese Weise wird ein Tierarzneimittel erhalten, das zur oralen Anwendung bei Tieren für die Behandlung der Helminthiasis geeignet ist.
24.) Es wird eine wässrige Lösung aus 100 Teilen 2-ß-Methoxyäthylpyridin und 15 Teilen dl-6-Phenyl-2f j5,5»6-tetrahydroimidazo/2,l-b7thiazolhydrochlorid oral als Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht von 2-ß-Methoxyäthylpyridin und 15 mg/kg Körpergewicht von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo^, lthiazolhydrochlorid bei Schafen angewendet, die einen Befall von Haemonchus spp., Ostertagia spp., Trichostrongylus spp., Cooperia spp., Nemadodirus spp., Oesophagostomum spp., Trichuris spp. und Chabertia spp. aufweisen. Die Tiere werden 7 Tage nach Verabreichung der Dosis getötet und die postmortem-Prüfung zeigt, dass der prozentuale Rückgang in Bezug auf den Wurmbefall bei jeder der Arten zwischen 95 und 100 %, verglichen mit unbehandelten Kontrolltieren, liegt.
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Claims (6)

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von Imidazo^, l-b^thiazolverbindungen der allgemeinen Formel
in der Ar Thienyl, Furyl, Phenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Trifluormethylphenyl, Naphthyl oder Benzyl ist, vorausgesetzt, dass, wenn das genannte Ar Benzyl ist, eine gesättigte Bindung zwischen der 2- und 3-Steilung des Imidazo/2*,l-k£7thiazolkerns besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) bei einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-CH- CH2 - N
in der Ar die obengenannte Bedeutung besitzt, R, ein Acylradikal oder Wasserstoff und R ein Wasserstoffatom oder ein Acylradikal darstellt, vorausgesetzt dass, wenn Rj Acyl ist, R ebenfalls Acyl ist, einen Ringschluss durchführt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
πι
in der Ar die vorbeschriebene Bedeutung besitzt, mit einem reaktionsfähigen Diester einer Verbindung der allgeme inen Forme1
BAD ORJG/NAL 909846/1233
HO - CH2 - GH2 - OH IV
zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
zur Reaktion bringt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem
reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO - CH2 - CH a Y VI
in der Y Sauerstoff oder zwei niedere Alkoxyradikale
darstellt, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII
zur Reaktion bringt,
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I,
wenn Ar ein Phenylradikal ist, zur Bildung der entsprechenden 6-(4-Nitrophenyl)-Verbindung nitriert und gegebenenfalls die erhaltene 6-(4-Nitrophenyl)-Verbindung zur entsprechenden 6-(4-Aminophenyl)-Verbindung reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalze
durch Reaktion mit entsprechenden Säuren umwandelt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Hilfe
eines geeigneten Kondensationsmittels, zweekmässig in Gegen-
909846/1233 Bad
wart eines niederen aliphatischen Säureanhydrids zur BiI-. dung einer Verbindung der allgemeinen Formel I einen Ringschluss durchführt.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man dl-2-(Acetylimino)-3-(p-hydroxyphenäthyl)-thiazolidin zur Bildung von dl-2,3,5#6-Tetrahydro-6-phenylimid-
ringschliesst.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung dl-2-Thio-4-phenylimidazolidin mit einem reaktionsfähigen Diester von Äthylenglycol zur Bildung der Verbindung dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimid-,l-b_7thiazol zur Reaktion bringt.
5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,l-b7thiazol zur Bildung der Verbindung dl-2,3>5#6-Tetrahydro~6-(4-nitrophenyl) -imidazq/2",l-b7thiazol nitriert.
6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-nitrophenyl)-imidazo^?,l-b7thiazol zur Bildung der Verbindung dl-2,3, 5,6-Tetrahydro-6-(1l-aininophenyl) -imidazo^/2", 1-zol reduziert.
BAD 909 8A6/1233
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