DE1545995A1 - Verfahren zur Herstellung von Imidazo[2,1-b]thiazolverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Imidazo[2,1-b]thiazolverbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Imidazo^, l-tJ7thiazolverbindun-
gen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer
chemischer Verbindungen, allgemein neuer Derivate des Imidazo^,
1-J27thiazole mit der Pormels
in der die gestrichelte Linie zwischen der 2- und 3-Stellung
eine wahlweise Bindung darstellt und Ar Thienyl, Furyl, Phenyl
und substituiertes Phenyl ist, in welchem der Substituent Halogen, zweckmässig Chlor, Brom und Fluor, Nitro, Amino und
Tr !fluorine thy Ij Naphthyl, zweckmässig ^-Naphthyl; und Benzyl
ist; vorausgesetzt, dass, wenn Ar Benzyl ist, eine gesättigte Bindung zwischen der 2- und 3-Steilung des Imidazo^, 1-|>7thiazolkerns
besteht. Dieses substituierte Phenyl kann einen oder
mehrer© der vorgenannten Substituents tragen, obgleich in den
vorteilhaften Verbindungen der Subsfcituent einfach ist und in
3-Steilung des Phenylrings steht. Die therapeutisch wertvollen
Säureadditionssalze der vorgenannten Verbindungen fallen ebenfalls
in dan Schutzbau©ich der Erfindung.
Wönn zwischen dar.2- und 3-SfcelI*ang eine Doppelbindung
vorhanden ist, 'werden ai@ Verbindungen gsniäss der Erfindung
als ^aö-Dihydro-e-Ar-imidaao^il-^Zthiazole bezeichnet und
wenn eine solch© Doppelbindung nicht vorhanden ist, d.h. wenn eine gesättigte Bindimg zwischen der 2- und 3-Stellung besteht,
werden die Verbindungen als 2,3,5,6-Tetrahydro-6-Ar~imidazo~
/2*äl=-b7thiasBole bezeichnet.
0 9 8 4 6/1233 bad ofhgjmal
-' 2 —
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung werden nach
mehreren Verfahren hergestellt, wie durch die Reaktionen in dem nachfolgenden Reaktionsschema erläutert ist. Es können
während dieser Reaktionen vorteilhafterweise erhöhte Temperaturen angewendet werden. Vorteilhafte organische Lösungsmittel
zur Durchführung der notwendigen Reaktionen umfassen 4-Methyl-2-pentanon,
Benzol, Toluol, Xylol, Heptan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther oder dergleichen, In besonderen Fällen können
Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, beispielsweise Äthanol, Butanol, 2-Propanol usw., benutzt werden.
Eine zweckmässige Ausführungsform des Verfahrens umfasst
die Reaktion einer Verbindung der Formel I, in der Ar etwas anderes als Benzyl ist, mit einem Thiazoll(di)n der Formel II
und führt zu einem 3-substituierten Thiazoli(di)n der Formel III, das dann zu den entsprechenden Carbinolen der Formel IV
reduziert werden kann. Die Reduktion wird mit geeigneten Reduktionsmitteln durchgeführt, wie einem Alkalimetallborhydrid,
beispielsweise Lithium-, Kalium- oder Natriumborhydrid in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie einem
Äther, beispielsweise Diäthylather, Diäthylenglycol, Tetrahydrofuran
usw., oder einem aliphatischen Alkohol, beispielsweise
Methanol, Äthanol., 2-Propanol, 2-Butanol oder dergleichen. Ein Alternativverfahren z\ir Herstellung der Verbindungen
nach der Formel IV umfasst die Reaktion eines Thiazoli(di)ns der Formel II mit einer Verbindung der Formel VII. Die Acylie-
rung dieser Carbinole führt zu der entsprechenden Verbindung der Formel V. Die neuen Verbindungen VI gemäss der Erfindung
werden erhalten durch Ringschluss entweder der Verbindungen IV oder V. Der Ringschluss kann erreicht werden durch Erhitzen
der Verbindungen IV oder V mit einem geeigneten Kondensationsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid,
Zinkchlorid, Polyphosphorsäure usw. und zweckmäspig
in Gegenwart eines niederen aliphatischen Säureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder dargleichen.
908846/1233
Reaktionsschema
Ar-CO-CH2X
Vs)
HN.--A
NH2
Ar-CH-CH2-NH2
Ar-CH-CH2-NH2
(H)
Ar-CH-
CHr
(VII)
RN. q
HN" ' (H)
Ar-CO-CH2N
Ar —
(VIII)
X-CH2-CH2-X (X)
oder
X-CH2-CH=Y (XI)
X-CH2-CH=Y (XI)
Ar
(VI)
OI CO CO
Wahlweise können die Verbindungen VI gemäss der Erfindung durch Ringschluss eines entsprechend substituierten Äthylendiamins
nach der Formel VIII hergestellt werden, in der Ar Ben-,zyl
sein kann, wobei man zu einem entsprechenden 2-Merkaptoimidazolin der Formel IX gelangt. Dieser Ringschluss wird mit
entsprechenden Schwefel enthaltenden Reaktionsteilnehmern erzielt, wie Kohlenstoffdisulfid, Thiocyansäure oder dergleichen.
Das erhaltene 2-Merkaptoimidazolin IX wird dann mit einer Verbindung der Formel X behandelt und man erhält die 2,3,5,6-Tetrahydro-6-Ar-imidazo/2,1-^thiazole
VI gemäss der Erfindung. Die 5,6-Dihydro-6-Ar-imidazo^, l-b7thiazole VI gemäss der Erfindung
werden durch Behandlung von 2-Merkaptoimidazolin IX mit einem Acetaldehydderivat der Formel XI erhalten.
Die gestrichelte Linie in dem vorgenannten Reaktionsschema stellt eine wahlweise Bindung dar; das Symbol Ar hat die
vorbezeichnete Bedeutung; das Symbol X stellt einen reaktionsfähigen Ester des entsprechenden Alkohols mit einer starken
anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolschwefelsäure,
Methanschwefelsäure oder dergleichen dar; das Symbol Y bezeichnet Sauerstoff oder niederes Dialkoxy und das Symbol R Wasserstoff
oder Acyl, wobei das Acyl aliphatisch oder aromatisch sein kann, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl und dergleichen,
obgleich Acetyl bevorzugt ist.
Die Acylierung der Verbindungen III, in denen R Wasserstoff ist, zur Gewinnung der entsprechenden Verbindungen, in
denen R Acyl ist, wird nach herkömmlichen Acylierungsverfahren mit entsprechenden Acylierungsmitteln bewirkt, wie dem Anhydrid
einer niederen aliphatischen Säure oder einem Acylhalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, Benzoylchlorid usw. Ähnliche
Acylierungsmassnahmen können bei der Acylierung der Verbindungen IV zu den Verbindungen V angewandt werden.
Ein Alternativverfahren zur Herstellung der Hauptverbindungen, in denen Ar 6-(4-Nitrophenyl)~ ist, besteht in der Nitrie-
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rung der entsprechenden 6-Pheny!verbindungen. Die anschliessende
Reduktion der 6-(4-Nitrophenyl)-Verbindung mit geeigneten
Reduktionsmitteln, wie vorbeschrieben, oder durch katalytisch^ Hydrierung führt zu der entsprechenden 6-(4-Aminophenyl)-Verbindung.
Die Hauptverbindungen werden als freie Basen nach synthetischen
Verfahren, wie sie normalerweise angewendet werden, isoliert. Diese Verbindungen in Basenform sind umwandelbar zu
therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure, wie z.B.
einer anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, d.h.
Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure; Schwefel-,
Salpeter- oder Thiocyansäure; einer Phosphorsäure; einer
organischen Säure wie Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-,
Oxal-, M&lon», Succin-, Malein-, Pumar-, Äpfel-,
Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methanschwefel-, Äthanschwefel-, Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfön-, p-Toluolsulfon-,
Salicyl-, p-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure.
Umgekehrt kann die Salzform in üblicher Weise in die freie Base umgewandelt werden.
Ohne Bindung an irgendeine Theorie nimmt man an, dass der Ringkern der Hauptbasen in der durch die Strukturformeln
VIa und VIb im Reaktionsschema dargestellten Form existieren, während die Säureadditionssalze durch die folgende Strukturformel
XIII dargestellt werden:
H
Ar N
Ar N
!) Z" (XIII)
in der Z" das Salzanion darstellt. Solche Verbindungsformen
sind auch in den Schutzbereich der Erfindung mit einbezogen.
Bm ORiGfNAL
30984S/1233
Die neuen Hauptverbindungen sind wertvoll als Wurmmittel und es wurde gefunden, dass sie besonders wirksam sind z.B.
gegen Ascaridia galii, Heterakis gallinae und Capillaria
obsignata bei Hühnern; gegen LungenwUrmern bei Schafen und Rindern, beispielsweise Dictyocaulus filaria und Dictyocaulus
viviparusj gegen gastrointestinale Würmer bei Schafen und Rindern, beispielsweise Haemoncus contortos, Ostertagia spp.,
Trichostrongylus sp., Cooperia sp., Nematodirus fillicolis, Oesaphagostomum sp., Strongyloides papillosus, Bunostomum trigonocephalum,
Chabertia ovina und Trichuris ovis; und gegen Toxocara canis und Toxacaris leonina bei Hunden.
Gemäss der Erfindung sind auch Verfahren zur Tötung von Eingeweidewürmern mit eingeschlossen, die die Behandlung infizierter
Lebewesen mit einer wirksamen Wurmmittelmenge der neuen, hier beschriebenen Verbindungen betreffen. Für diesen
Zweck werden etwa 1 bis etwa l60 mg/kg Körpergewicht mit Vorteil angewendet. Ebenfalls mit einbezogen in den Schutzumfang
der Erfindung sind Wurmmittelzusainmensetzungen, die eine wirksame
Wurmmittelmenge der Hauptverbindungen in Kombination mit geeigneten Trägern enthalten.
Die Hauptverbindungen können beispielsweise in Form pharmazeutischer
oder veterinärmedizinischer Präparate mit einer anthelmintischen Menge der genannten Verbindungen oder Salze
im Gemisch oder in Verbindung mit einem geeigneten organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen
Träger, wie z.B. Wasser, Gelatine. Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Talcum, pflanzlichen ölen, Gummi, Folyalkylenglycolen
usw. angewendet werden. Die Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen
Methoden in irgendeiner üblichen pharmazeutischen Form hergestellt, beispielsweise zur oralen oder parenteralen
Anwendung, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Injektionslösungen, Puder, Kugeln, Kömern, Kapseln, Tabletten oder Kügelchen
und umfassen Einheitsdoaenformen und auch andere geeignete
Formen, die für veterinärmedizinische oder pharmazeutische
ÖÖ9846/1233 Of^q1n
Zwecke anwendbar sind. Sie können sterilisiert werden, z.B.
zur parenteralen Anwendung, und / oder Hilfsmittel enthalten, wie herkömmliche Träger, Mittel zur Konservierung, Stabilisierung,
Anfeuehtung, Dispersion, Zerkleinerung oder Emulgierung, Füllstoffe, Puffer, bakteriostatische und bakterientötende
Mittel, sporizide Mittel, Eindickungsmittel, Schutzmittel, Farbstoffe usw. Sie können auch weitere veterinärmedizinische
oder therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten, einschließlich z.B. andere bekannte Wurmmittel, wie Pyrviniumpamoat, Piperazinzitrat,
2-ß-Methoxyäthylpyridin oder dergleichen. Die
neuen Verbindungen und die antheimintischen Zusammensetzungen können auch als Zusätze und Beimischungen zu Tierfutter, Trinkwasser
usw. verwendet werden.
In solchen Zusammensetzungen und Zubereitungen soll die
Konzentration der Hauptverbindungen wenigstens bei etwa 0,01 Gew.-^, zweckmässig wenigstens bei etwa 0,05 Gew.-% liegen.
Die Konzentration der Verbindung kann weit oberhalb dieser Zahlen liegen, abhängig von der Form der Zusammensetzungsgaben,
und in der Tat kann in einigen Fällen die Konzentration der Verbindung bei etwa 50 % liegen. Die angewendete Menge
wird auch von der Schwere des zu behandelnden Falles oder der zu behandelnden Arten abhängig sein. Im allgemeinen enthalten
die Zusammensetzungen pro Doseneinheit wenigstens etwa 0,5 mg
der Imidazo^,l-b7thiazole und in einigen Fällen beläuft sich
die Menge pro Doseneinheit auf etwa 500 mg.
Wie bereits erwähnt, können die Zusammensetzungen der
Imidazo^, l-b7thiazole auch andere Drogen von bekannter veterinärmedizinischer
Nützlichkeit enthalten, z.B. andere anthelmintische Mittel, wie die Droge, die als Methyridin (2-J3-Methoxyäthylpyridin)
bekannt und als solche in der britischen Patentschrift 889 7^8 beschrieben ist. Solche Zusammensetzungen,
die 2~ß-Methoxyäthylpyridin enthalten, sind wertvoll zur Entfernung
eines Wurmbefalls bei Schafen und Rindern in grossem Maße, sind besonders wirksam gegen den Wurmbefall durch Trichuris
sp. und werden wie vorbeschrietoen hergestellt, so dass
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sie sowohl für orale als auch parenterale Anwendung geeignet
sind.
Beispielsweise können solche Zusammensetzungen für orale Anwendung flüssige oder feste Zusammensetzungen sein. Geeignete
flüssige Zusammensetzungen umfassen beispielsweise kon-. zentrierte wässrige Lösungen von wirksamen Bestandteilen, wobei
die Lösungen wahlweise einen oder mehrere Puffer und / oder Stabilisierungsmittel, beispielsweise Natriumbisulfit,
Hydroxylamin oder ein Säureadditionssalz desselben, beispielsweise das Hydrochlorid, enthalten. Die flüssigen Zusammensetzungen
umfassen beispielsweise Lösungen in einem pflanzlichen öl, beispielsweise Arachisöl, Dimethylacetamid, Polyalkylenglycole.
Die festen Zusammensetzungen umfassen Tabletten, Kugeln, Kügelchen oder Kapseln, die unter Verwendung herkömmlicher
Träger oder Vehikel hergestellt werden können. Wahlweise können die festen Zusammensetzungen in Form dispergierbarer
Präparate mit wenigstens einem absorptionsfähigen Feststoff, beispielsweise Fullererde oder Kieselgur, vorliegen, Die festen
Zusammensetzungen können in Form von Vormischpräparaten für den Zusatz zu Tiernahrungsmitteln oder in Form medizinischer
Tiernahrungsmitte!zusammensetzungen, beispielsweise Zusammensetzungen
mit wirksamen Bestandteilen und Tiernahrungsmitteln hergestellt werden. Geeignete Zusammensetzungen für
die parenterale Anwendung umfassen beispielsweise sterile injizierbare wässrige und nicht wässrige Lösungen oder Suspensionen.
Als zweckmässige Präparate mit den Imidazo/2", l-^bj7thiazo
len und 2-^-Methoxyäthylpyridin können beispielsweise Zusammensetzungen
erwähnt werden, die zwischen 50 und 200 Gew.-Teile
von 2-ß-Methoxyäthylpyridin oder ein Salz desselben, z.B.
das Hydrochlorid, und 1,0 bis 20 Gdw.-Teile dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/^,
l-t>7thiazol oder eines Salzes desselben,
beispielsweise des Hydrochlorids, enthalten. Solche Zusammensetzungen
können hergestellt und In einer solchen Weise ange-
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wendet werden, dass eine Dosis von 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht
2-ß-Methoxyäthylpyridin oder ein Salz desselben, z.B.
das Hydrochlorid, und 1,0 bis 20 mg/kg Körpergewicht dl-6-Phenyl-2,5,5,6-tetrahydroimidazo^f,
l-bi/thiazol oder ein Salz
desselben, beispielsweise das Hydrochlorid, angewendet wird. Die Erfindung wird an den nachfolgenden Beispielen erläutert,
ist aber nicht auf diese beschränkt.
aaaaaassasaaassssss
1.) Eine Mischung von 17,5 Teilen 3-Chlorphenacylbromid,
7,5 Teilen 2-Aminothiazol und 120 Teilen Acetonitril wird gerührt
und 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Kühlen wird das niedergeschlagene Produkt abfiltriert, getrocknet
und man erhält 2-Imino-3-(3-chlorbenzoylmethyl)-thiazolinhydrobromldj
Smp. 215 bis 2l6° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das 3-Cnlorphenacylbromid
durch äquimolare Mengen entsprechender Brommethylketone
ersetzt und diese mit 2-Aminothiazoli(di)n zur Reaktion bringt, erhält man die in der nachfolgenden Tabelle
angegebenen Verbindungen:
Verbindungen der Formel
Il
Ar-C- CH2 -
Ar-C- CH2 -
HN
BAD 909846/1233
-. 10 -
Tetrahydro | Base | Smp. C ^; | |
Ar | oder | oder | |
Dihydro | Salz | 213-213,5 | |
Thienyl | Tetrahydro | HBr | 202-203 |
Furyl | Tetrahydro | HBr | 200 (Zers.) |
C6H5 | Tetrahydro | HBr | + 300 (Zers.) |
3-NO2-C6H4 | Tetrahydro | HBr | 252-253,5 |
3-Br-C6H4 | Tetrahydro | HBr | 276-277 (Zers.) |
3-Cl-C6H4 | Tetrahydro | HBr | 197-198 |
2-Cl-C6H4 | Tetrahydro | HBr | 209-210 |
4-P-C6H4 | Tetrahydro | HBr | 192-202 |
oC-Naphthyl | Tetrahydro | HBr | 188,4-191,4 |
2-NO2-C6H4 | Tetrahydro | HBr | 259-263,5 |
3-CP3-C6H4 | Tetrahydro | HBr | 282-283 |
2,3,4-TriCl-C6H2 | Tetrahydro | HBr | 117,5-118,5 |
Thienyl | Dihydro | Base | 198-198,5 |
Furyl | Dihydro | HBr | 245-309 (Zers.) |
3-NO2-C6H4 | Dihydro | HBr | 235-237,5 |
4-F-C6H4 | Dihydro | HBr | 203-205 |
3-Br-C6H4 | Dihydro | HBr | |
2.) Eine Mischung von 13,5 Teilen 4-Nitrophenacylbromid,
7,1 Teilen 2-(Acetylamino)-thiazol und 80 Teilen Toluol wird
in einer verschlossenen Röhre etwa 96 Stunden auf eine Temperatur zwischen 105 bis 115° C erhitzt. Der gebildete Niederschlag
wird abfiltriert, mit kochendem Toluol gewaschen, aus 120 Teilen Methanol umkristallisiert und führt zu 2-(Acetylimlno)-3-(4-nitrobenzoylmethyl)-thiazolinhydrobromid;
Smp. 216 bis 218° C.
3.) Eine Mischung von 21 Teilen 2-Imino-3-(3-brombenzoylmethyl)-thiazolidinhydrobromid,
16,8 Teilen Essigsäureanhydrid, 16,8 Teilen trockenem Pyridin und 275 Teilen trocke-
6V 123 3
nem Chloroform wird gerührt und 6 Stunden unter Rückfluss gehalten.
Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Ammoniumhydroxydlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt,
getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff
in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert,
getrocknet und führt zu 2-(Acetylimino)-3-(3-brombenzoylmethyl)-thiazolidinhydrochloridj
Smp. 162 bis 165° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das 2-Imino-3-(3-brotnbenzoylmethyl)-thiazoli(di)n
durch äquimolare Mengen des entsprechenden 2-Imino-3-(acylmethyl)-thiazoli(di)ns ersetzt,
erhält man die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Verbindungen der Formel
Ar-C- CH2 - N
H3C-C-N
f — | Tetrahydro | Q |
Ar | oder | Smp. C |
Dihydro | ||
Thienyl | Tetrahydro | 145,5 - 147 |
Furyl | Tetrahydro | 132 - 135 |
C6H5 | Tetrahydro | 140 - 141 |
3-NO2-C6H4 | Tetrahydro | 116 - 145 |
3-Cl-C6H4 | Tetrahydro | 90,5 - 91,5 |
2-Cl-C6H4 | Tetrahydro | 116 - 116,5 |
4-F-C6H4 | Tetrahydro | 126 - 127 |
oC-Naphthyl | Tetrahydro | 104 - 122,5 |
2-NO2-C6H4 | Tetrahydro | 120 - 123,5 |
3-CF3-C6H4 | Tetrahydro | 108 - 109 |
2,3,4-TrICl-C6H2 | Tetrahydro | 122,5 - 126 |
Thienyl | Dihydro | 146 - 147,5 |
Furyl | Dihydro | 142,5 - 143,5 |
3-NQ2-C6H4 | Dihydro | 151 - 152 |
3-Cl-C6H4 | Dihydro | 145 - 147 |
C6H5 | Dihydro | 152 - 154 |
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BAD
4.) Einer Mischung von 50 Teilen 2-Imino-3-/i[*4-fluorbenzoyl)-methyl7-thiazolinhydrobromid
und 320 Teilen Methanol werden portionsweise 12 Teile Natriumtetrahydridborat zugesetzt,
während eine Temperatur von 0° C (Eisbad) eingehalten wird. Nach Beendigung des Zusatzes (leicht exotherme Reaktion)
wird die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die niedergeschlagene feste Masse wird abfiltriert und das FiI-trat
eingedampft. Die vereinigten festen Massen werden 10 Minuten mit 175 Teilen 25 #iger Bromwasserstoffsäure gerührt.
Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen, getrocknet und führt zu dl-2-Imino-3-i/5-hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-äthy];7-thiazolinhydrobromid;
Smp. I96 bis 203° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das 2-Imino-3-/r^~i'luorbenzoyl)-methyil7-thiazolinhydrobromid
durch äquimolare Mengen von 2-Imino-3-^3-brombenzoyl)-methyl7>-thiazolinhydrobromid
ersetzt, wird die Verbindung dl-2-Imino-3-(f!-hydroxy-3-bromphenäthyl)-thiazolinhydrobromid
erhalten; Smp. 245,5 bis 246° C.
5.) Eine Mischung von I5 Teilen dl-2-Imino-3-(|3-hydroxy-3-bromphenäthyl)-thiazolinhydrobromid,
24 Teilen Thionylchlorid und 115 Teilen Essigsäureanhydrid wird gerührt und 30 Minuten
auf dem ölbad unter Rückfluss gehalten. Dann wird ein zweiter Anteil von 19 Teilen Thionylchlorid zugesetzt, das Ganze gerührt
und weitere 30 Minuten unter Rüökfluss gehalten. Das gebildete
Acetylchlorid wird auf einem ölbad bei einer Temperatur von 150 bis l60° C im Verlauf von etwa 2 Stunden abdestilliert.
Der Rückstand wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 300 Teilen Wasser und 30 Teilen
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Diese Lösung wird wenige Minuten mit aktiver Holzkohle gekocht, heiss filtriert
und nach dem Kühlen des Filtrats auf Raumtemperatur wird eine feste Masse niedergeschlagen. Diese wird abfiltriert (das FiI-
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trat wird beiseite gestellt), getrocknet und führt zu.dl-2-(AcetyliminoJ-^-ijS-acetoxy-^-bromphenäthylJ-thiazolinhydrochlorid;
Smp. l4},5 bis 149° C.
Das beiseite gestellte Piltrat wird mit Ammoniumhydroxydlösung
alkalisch gemacht' und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst und diese Lösung wird wieder eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einer
Mischling "von 64 Teilen Benzol und 40 Teilen Petroläther umkristallisiert
und führt zu dl-2-(Acetylimino)-5-(p-hydroxy-3-bromphenäthyl)-thiazolin;
Smp. 151 bis 152° C.
6.) Einer Suspension von 9 Teilen 2-(Acetylimino)-j5-(3-brombenzoylmethyl)-thiazolidinhydrochlorid
in 80 Teilen Methanol werden l,8l Teile Natriumborhydrid bei einer Temperatur
zwischen 0 bis 5° C zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wird von einem festen Niederschlag abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der feste Rückstand wird zusammen
mit dem festen abfiltrierten Produkt in Wasser zerrieben und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird
getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Toluol kristallisiert und führt zu dl-2-(Acetylimino)-3-((B-hydroxy-3-bromphenäthyl)-thiazolidinj
Smp. I4l,5 bis 142,5° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das 2-(Acetylimino)-j5-(3-brombenzoylmethyl)-thiazoli(di)n
durch äquimolare Mengen des entsprechenden 2-(Acetylimino)-3-(acrylmethyl)-thiazoli(di)ns
ersetzt, werden die Verbindungen gemäss der nachfolgenden Tabelle erhalten:
Verbindungen der Formel
OH
I
I
Ar-CH- CH2 - Ν
H3C-C-N
0 - — *
BAD ORiGINAL
909846/1233
Tetrahydro | Smp. 0C | |
Ar | oder | |
Dihydro | 85,5 - 88 | |
Thlenyl | Tetrahydro | 110,5 - 112 |
Furyl | Tetrahydro | 100 - 103,5 |
C6H5 | Tetrahydro | 122 - 140 |
3-NO2-C6H4 | Tetrahydro | I38 - 139 |
3-Cl-C6H4 | Tetrahydro | 163 - 164 |
2-Cl-C6H4 | Tetrahydro | 118 - 121 |
4-P-C6H4 | Tetrahydro | 176 - 184 |
OC-Naphthyl | Tetrahydro | 119 - 120 |
2-NO2-C6H4 | Tetrahydro | 142 - 143 |
3-CP5-C6H4 | Tetrahydro | 156 - 156,5 |
2,3,4-TrICl-C6H2 | Tetrahydro | 132,5 - 133 |
Thienyl | Dihydro | 115 - 116,5 |
Furyl | Dihydro | 138,5 - 154 (Zers.) |
3-NO2-C6H4 | Dihydro | 140 - 141 |
3-Cl-C6H4 | Dihydro | I58 - 159 |
C6H5 | Dihydro | 238 - 246 |
4-NO2-C6H4 | Dihydro | |
7.) Aus 25,2 Teilen dl-jä-Aminophenäthylamindihydrochlorid
wird die freie Base wie folgt in Freiheit gesetzt; 25,2 Teile dl-ß-Aminophenäthylamindihydrochlorid werden in 40 Teilen
Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 9,6 Teilen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äthanol extrahiert. Das niedergeschlagene
Natriumchlorid wird abfiltriert und dem Filtrat werden 8,15 Teile Kohlenstoffdisulfid (exotherme Reaktion) zugesetzt.
Die Mischung wird gerührt und 1 Stunde in einem ölbad unter Rückfluss gehalten. Dann wird ein Teil konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, die Mischung wird weiter gerührt und 10 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktions-
909846/1233
Bad
mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das niedergeschlagene
Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen, getrocknet und führt zu dl^-Thio-^-phenylimidazolidin;
Smp. 194 bis 195,5° C. ,
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-j3-Aminophenäthylamindihydroohlorid
durch äquimolare Mengen von dl-l^-Diamino-jJ-phenylpropandihydrochlorid ersetzt, wird die
Verbindung dl-2-Merkapto-4-benzyl-2-imidazolin erhalten; Smp. 152 bis 15^,5° C.
8.) Einer Lösung von Natriumäthoxyd, hergestellt in üblicher Weise aus 0,46 Teilen Natrium in 80 Teilen Äthanol, werden
5,6 Teile dl-2-Thio-4-phenylitnidazolidin zugesetzt. Nach
Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 15 Minuten unter Rückfluss gehalten. Dann werden 5,1 Teile Chloracetaldehyddiäthylacetal
zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird der Äthanol
eingedampft. Dem Rückstand werden 28 Teile konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das nicht in Reaktion getretene
Ausgangsmaterial wird abfiltriert. Nachdem das FiItrat
1 Stunde unter Rückfluss gehalten wurde, wird die Chlorwasserstoff säure abgedampft. Der Rückstand wird wieder in 20 Teilen
Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. Dieser heissen Lösung wird
eine warme Lösung einer äquivalenten Menge Oxalsäuredihydrat
in 20 Teilen 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das niedergeschlagene Oxalat abfiltriert und
aus 40 Teilen kochendem 2-Propanol umkristallisiert. Nach dem Kühlen wird das feste Oxalat abfiltriert, nacheinander mit 2-Propanol
und Äther gewaschen, getrocknet und führt zu dl-5,6-Dihydro-6-phenylimidazo^,l-b/thiazolöxalatj
Smp. I83 bis 184,5° C.
ORIGINAL
909846/123 3
9·) Einer Mischung von 75 Teilen dl-2-Imino-3-(/3-hydroxyphenäthyl)-thiazolinhydrobromid
und 184 Teilen Thionylchlorid .werden sorgfältig 600 Teile Essigsäureanhydrid unter Kühlung
im Eisbad zugesetzt. Nach Erhalt einer homogenen Mischung wird das Kühlbad entfernt, das Ganze gerührt und 10 Minuten unter
Rückfluss gehalten. Dann wird der zweite Teil von 96 Teilen
Thionylchlorid portionsweise zugesetzt, das Ganze gerührt und weitere 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Das gebildete
Acetylchlorid wird abdestilliert (Innentemperatur: 137° C).
Der Rückstand wird im Vakuum eingedampft und in einer Mischung von 800 Teilen Wasser und 80 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoff
säure gelöst. Nach 30 Minuten Stehen wird die Mischung
vom Unlöslichen abfiltriert, das Piltrat mit 200 Teilen Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Toluol extrahiert
(nacheinander mit 120, 80 und 80 Teilen). Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit
120 Teilen Toluol gewaschen und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer kochenden Mischung
von 32 Teilen 2-Propanol und l6 Teilen Hexan gelöst. Dieser heissen Lösung wird eine heisse Lösung von 31 Teilen Oxalsäuredihydrat,
in 40 Teilen 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf 4° C wird das feste Salz abfiltriert, auf dem Filter mit
2-Propanol gewaschen, getrocknet und führt zu dl-5>6-Dihydro-6-phenylimidazo^,l-b7thiazoloxalatj
Smp. 186,8 bis 187,5° C (Zers.).
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-Imino-3-(/3-hydroxyphenäthyl)-thiazolinhydrobromid
durch äquimolare Mengen von dl-2-Imino-3-^Thydroxy-2-(4-fluorphenyl)-äthyl7-thiazolinhydrobromid
ersetzt, wird die Verbindung dl-5,6-Dihydro-6-(4-fluorphenyl)-imidazo/5,l-b_7thiazoloxalat
erhalten; Smp. 168 bis 173° C.
10.) Es werden 16 Teilen Thionylchlorid 4,5 Teile dl-2-(Acetylimino)
-3-(|3-hydroxy-3-bromphenäthyl) -thiazolidin bei
909846/1233
einer Temperatur unterhalb 10° C unter Rühren zugesetzt. Nach
Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden tropfenweise 50 Teile Essigsäureanhydrid
bei einer Temperatur unterhalb 15° C zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das gebildete Acetylchlorid abdestilliert,
worauf die Mischung gerührt und 2 Stunden unter Rückfluss gehalten wird. Die Reaktionsraischung wird eingedampft.
Der Rückstand wird in einer Mischung von 100 Teilen Wasser und 10 Teilen Ghlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung
wird filtriert. Das Filtrat wird mit Ammoniumhydroxydlösung
alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand
wird in Aceton gelöst und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene
Salz wird abfiltriert, getrocknet und führt zu dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(3-bromphenyl)-imidazo^?,l-fc^thiazolhydrochlorid;
Smp..19^ bis 195,5° C.
Wenn man dem vorbeschriebenen Verfahren folgt und das dl-2-(Acetylimino)-^-(ß-hydroxy-^-bromphenäthyl)-thiazolidin
durch äquimolare Mengen des entsprechenden dl-2-(Acetylimino)-3-(ß-hydroxy-Aräthyl)-thiazoli(di)ns
ersetzt, erhält man die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Verbindungen der Formel
-N
BAD ORIGINAL
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Tetrahydro | Salz | Smp. 0C | |
Ar | oder | ||
Dihydro | HCl | 216 - 220 | |
Thionyl | Tetrahydro | (COOH)2 | 176 - 176,5 |
Puryl | Tetrahydro | (COOH)2 | 195,5 - I96 |
C6H5 | Tetrahydro | (COOH)2 | I83 - 184 |
3-NO2-CgH4 | Tetrahydro | (COOH)2 | I68 - 171 |
3-Cl-CgH4 | Tetrahydro | (COOH)2 | 157 - 170 (Zers.) |
2-Cl-CgH4 | Tetrahydro | (COOH)2 | 192 - 195 |
3-NO2-CgH4 | Dihydro | (COOH)2 | 157 - 158 |
4-NO2-CgH4 | Dihydro | (COOH)2 | 153 - 155 |
3-Br-CgH4 | Dihydro | (COOH)2 | 155 - 157 |
2-Cl-CgH4 | Dihydro | ||
11.) Eine Lösung von 2 Teilen dl-2-(Acetylimino)~3-/2"-hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyi7-thiazolin
in 16 Teilen Thionylchlorid und 45 Teilen Chloroform wird gerührt und 1 Stunde
unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird das Ganze mit Wasser extrahiert. Die wässrige saure Lösung wird abgetrennt,
mit Toluol gewaschen, mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. Dieser
warmen Lösung wird eine warme> Lösung einer äquivalenten Menge
von Oxalsäuredihydrat in 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das niedergeschlagene Oxalat abfiltriert,
im Vakuum getrocknet und führt zu dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo^,l-b7thiazoloxalat;
Smp. I92 bis 193° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-(Acetylimino)
-3-/2*-hydroxy-2-(2-thienyl) -äthyl7-thiazolin durch
äquimolare Mengen von dl-2-(Acetylimino)-3-/^2-furyl)-2-hydroxyäthylj-thiazolin
oder dl-2-(Acetylimino)-3-(j3-hydroxyphenäthyl}-
909846/1233
thiazolin ersetzt, werden die Verbindungen dl-5,6-Dlhydro-6-(2-furyl)-imidazo/^",
l-b7thiazoloxalati Smp. 166 bis 173° C (Zers.) bzw. dl-S^-Dihydro-o-phenylimidazo/^l-jj/thiazoloxa-Iat;
Smp. 185,5 C (Zers.) erhalten.
12.) Eine Mischung von 6 Teilen dl-2-(Acetylimino) -3-/2-hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl7-thiazolin
und 80 Teilen Phosphoroxychlorid wird in einem Wasserbad 2 Stunden auf eine Temperatur
von 100° C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Das Ganze wird mit Ammoniumhydrο-xydlösung
alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. Dieser warmen Dösung wird eine warme Lösung
einer äquivalenten Menge Oxalsäuredihydrat in 2-Propanol zugesetzt.
Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das niedergeschlagene Salz abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu
dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo/2",l-bjthiazoloxalat; Smp.
193 bis 194° C.
Eine wässrige Lösung dieses Salzes wird mit Ammoniumhydroxyd
alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige
Rückstand wird aus 12 Teilen Xylol kristallisiert. Die feste Masse wird abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu
dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo/2<l-b7thiazolj Smp. 58
bis 62° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-(Acetylimino)
-3-^2"-hydroxy-2-(2-thienyl) -äthyi7-thiazolin durch
äquimolare Mengen von dl-2-(Acetylimino)-3-(j3-hydroxyphenäthyl)-thiazolin
ersetzt, werden die Verbindungen dl-5*6-Dihydro-6-phenylimidazo/5,l-bythiazolhydrochlorid
erhalten^ Smp. 175 bis 177° C.
BAD ORiGfMAL
909846/1233
13.) Einer im Rühren befindlichen Lösung von 15 Teilen dl-2-(Acetylimino) -3-(j3-hydroxy-4-f luorphenäthyl) -thiazolidin
in 60 Teilen trockenem" Chloroform werden tropfenweise 6,8 Teile Thionylchlorid bei einer Temperatur von 30° C zugesetzt. Nach
Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 1 Stunde bei 30 C gerührt.
Dann wird tropfenweise eine Lösung von 21,9 Teilen Kaliumcarbonat in 40 Teilen Wasser bei Raumtemperatur zugesetzt
und nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze bei Raumtemperatur 1 Stunde weiter gerührt. Anschliessend wird noch 1,5
Stunden gerührt und unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 100 Teile Wasser zugesetzt. Die Chloroformschicht wird
abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 16 Teilen 2-Propanol gelöst. Dieser Lösung wird vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff
gesättigter 2-Propanol zugesetzt. Das niedergeschlagene Produkt wird abfiltriert, aus 2-Propanol umkristallisiert und
führt zu dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-fluorphenyl)-imidazo/2,l-b/-thiazolhydrochloridj
Smp. 249 bis 252° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-(Acetylimino)-3-(f-hydroxy-4-fluorphenäthyl)-thiazolidin
durch äquimolare Mengen von dl-2-(Acetylimino)-3-(^-hydroxy-Aräthyl)-thiazolidin
ersetzt, werden die in nachfolgender Tabelle genannten Verbindungen erhalten:
Verbindungen der Formel
Ar
Ar | Salz | Smp. 0C |
o<-Naphthyl 2-NO2-C6H4 3-CF3-C6H4 2,3,4-TrICl-C6H2 |
(COOH)2 (COOH)2 HCl HCl |
175 - 182 173,5 - 175,5 171 - 174 261,5 - 264 |
90S3 U6/1233
14.) Eine Suspension von 7,5 Teilen dl-2-Merkapto~4-benzyl-2-imidazolin
und 1,15 Teilen Lithiumamid in l6o Teilen Xylol wird gerührt und 15 Minuten unter Rückfluss gehalten.
Nach dem Kühlen wird die Mischung einer Lösung von 10,4 Teilen 1,2-Dibromäthan in 4o Teilen Xylol zugesetzt. Nach Beendigung
des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Dann werden 10 Teile Pyridin zugesetzt und
das Ganze weiter gerührt und weitere 30 Minuten unter Rückfluss
gehalten. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung werden nacheinander 100 Teile Wasser und 20 Teile Ammoniumhydroxyd
zugesetzt. Di» wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal
mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und dieser Lösung wird mit gasförmigem Bromwasserstoff gesättigter
2-Propanol zugesetzt. Das niedergeschlagene Produkt wird abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu dl-2,3,5>6-Tetrahydro-6-benzylimidazo^,l-b7thiazolhydrobromidi
Smp. 200 bis 205,5° C.
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und das dl-2-Merkapto-4-benzyl-2-imidazolin
durch äquimolare Mengen von dl-2-Merkapto-4(5)-phenylimidazolin ersetzt, wird die Verbindung
dl-2,3,5* 6-Tetrahydro-6-phenylimidazo^, l-fc^thiazolhydrochlorid
erhalten; Smp. 264 bis 266° C.
15.) Aus 6 Teilen dl^^^o-Tetrahydro-ö-phenylimidazo-
^2", l-t^thiazoloxalat wird die freie Base in herkömmlicher Weise
freigesetzt und mit Toluol extrahiert. Nach dem Trocknen wird die organische Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird in
80 Teilen Aceton gelöst und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff
in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorid-Salz
wird abfiltriert und getrocknet und führt zu
dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo^, l-b7 thiazolhydrochloridj
Smp. 26l,5 bis 264,5° C.
9098 k6/1233
Wenn man dem vorgenannten Verfahren folgt und die Chlorwasser stoff säure durch äquimolare Mengen der entsprechenden
Säure ersetzt und diese mit dem entsprechenden 6-substituierten 5,6-Dihydroimidazo^,l«b7thiazol zur Reaktion bringt, werden
die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten:
Verbindungen der Formel
Ar | Salz | Smp. 0C |
Furyl | HCl | 206,5- 209 |
Thienyl | HCl | 159 - 160,5 |
Thienyl | HBr | 163 - 164 |
Thienyl | H3PO4 | 184 - 185 |
Thienyl | Maleat | 109,2 - 110,8 |
Thienyl | Malonat | 95,6 - 97,4 |
Phenyl | HCl | 174 - 176,5 |
16.) Eine Mischung von 6 Teilen dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,l-b7thiazolnitrat
und 110 Teilen Schwefelsäure wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die
Mischung auf gestossenes Eis geschüttet. Das Ganze wird mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 120
Teilen Toluol gelöst und dieser Lösung wird vorher mit gasför migem Chlorwasserstoff gesättigter 2-Propanol zugesetzt. Die
niedergeschlagene feste Masse wird abfiltriert und aus 40 Tei len Äthanol umkristallisiert und führt zu dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-nitrophenyl)-imidazo/2,l-b/thiazolhydrochlorid;
Smp. 203,5 bis 206° C (Zers.).
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17.) Eine Lösung von 15 Teilen dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-nitrophenyl)-imidazo/5,l-b7thiazolhydrochlorid
in 200 Teilen Methanol wird über aktivierte Holzkohle filtriert. Das Filtrat wird 10 Teilen einer 30 #igen 2-Propanol/Chlorwasserstoffsäure-Lösung
zugesetzt und das Ganze wird bei normalem Druck und Raumtemperatur in Gegenwart von 3 Teilen 10 #igem
Palladium-Holzkohle-Katalysator hydriert, Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff (3 Mol) aufgenommen worden ist, wird
die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft und führt zu dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-aminophenyl)-imidazo/2,l-bythiazoldihydrochlorid;
Smp. 245 bis 250° C (Zers.).
18.) Aus einer wässrigen Lösung von 1,2 Teilen dl-2,3j5>6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/^,l-b7thiazolhydrochlorid
wird die freie Base in herkömmlicher Weise freigesetzt. Nach der Extraktion mit Chloroform wird der Extrakt getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon
auskristallisiert und führt zu dl-2,3*5*6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,l-b7thiazolj
Smp. 90 bis 92° C.
19.) Dreizehn mit Ascaridia galli und Heterakis gallinae
infizierten Hühnern mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 1,5 kg wird etwa 40 mg/kg Körpergewicht dl-2,3,5,6~Tetrahydro-6-phenylimidazo/2",
l-b/thiazolhydrochlorid auf folgenden
oralen Wegen verabreicht: in Gelatinekapseln (7 Hühner), im Trinkwasser (3 Hühner) und gemischt mit Futter (3 Hühner). Die
Gesamtmenge an Exkrementen wird jeden Tag über einen Zeitraum von 4 Tagen gesammelt und gewaschen. Die in den Exkrementen
ausgestossenen Würmer werden durch Sieben gesammelt, identifiziert und gezählt. Nach dem vierten Tag werden die Hühner
getötet und seziert. Die verschiedenen inneren Organe des Verdauungstrakts (beispielsweise Magen, Duodenum, Ilium, Kolon
usw.) werden geprüft auf die Anwesenheit von Würmern. Es wird
BAD ORIGINAL
909846/1233
eine vollkommene Abwesenheit von Würmern beobachtet.
Gemäss dem vorgenannten Verfahren werden ähnliche Ergebnisse
erhalten (bei denen ein etwa 75 bis 100 #iger Ausstoss an Würmern beobachtet wird) mit dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(2-thienyl)-imidazo^l-b/thiazolhydrochlorid,
dl-2,3/5/6-Tetrahydro-6-(3-chlorphenyl)
-imidazo/2", l-b/thiazoloxalat,
dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(3-bromphenyl)-imidazo/2\l-J^thiazolhydrochlorid,
dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(3-nitrophenyl)-imidazo-/2,l-t>7thiazoloxalat,
dl-5,6-Dihydro-6-phenylimidazo/2^1-b7-thiazolhydrochlorid,
dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo/2,lb7thiazolhydrochlorid
und dl-5>6-Dihydro-6-(3-bromphenyl)-imidazo/2,l-
20.) Ausgewachsenen Schafen, infiziert mit einer Anzahl Würmern, werden orale Dosen verschiedener Wurmmittel in den
unten angegebenen Mengen verabreicht. Die Menge der in den Exkrementen befindlichen und im Verdauungstrakt der getöteten
Schafe zurückgebliebenen Würmer wird wie im Beispiel 19 bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle wiedergegeben, in der
A = Anzahl der in den Exkrementen ausgestossenen Würmer, B = Anzahl der im Verdauungstrakt zurückbleibenden Würmer,
% = A χ 100,
A + B
Verbindung I = dl^^^io-Tetrahydro-ö-phenylimidazo-
/5, l-b/thiazolhydro'chlorid,
Verbindung II = dl-5,6-Dihydro-6-phenylimidazo^,l-b7thia-
zolhydrochlorid,
Verbindung III = dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo/2,l-b7-
Verbindung III = dl-5,6-Dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo/2,l-b7-
thiazolhydrochlorid darstellen.
909346/1233
CO
O CD 00
IO
CO
iung | 40 | 40 | 5 | TrichostrongyluB | II | 4. | III | 3. | A | 4 | 359 | B | o | * | 1 | 100 | Ostertagia | B | 100 | Haeraoncus | B | - | - | - | - | - | - | se | Wurmxahl | - | 11 | - | 7 | A | B | * | Strongyloidea | A | B | % | 0 | BunoetoauR | B | % | Chabertia | B | * | TrichuriB | 0 | B | 2 | % | |
veroini | 10 | 10 | 5. | 165 | 581 | 56 | 100 | 100 | A | 0 | 100 | A | 0 | 245 | 1 | - | - | - | NwMtodirus | 99 | 7 | - | 5^8 | 0 | 100 | ,625 | 0 | 100 | A | η | 60 | A | 0 | 100 | A | - | 0 | 34 | 100 | ||||||||||||||
Anzahl Schafe |
2. | 2. | 888 | - | 1 | 100 | 0 | 605 | C | 100 | - | - | 918 | 0 | 100 | 4 | .252 | 88 | 98 | 99 | 17 | 2 | 93 | 18? | 1 | 99 | 7 | 31 | 80 | ||||||||||||||||||||||||
2 | Dosis | Verbindung | 40. | 5 | 928 | .245 | 100 | .376 | 0 | - | - | - | - | 7 | 204 | 0 | 100 | 3 | .356 | 3 | 100 | 70 | 28 | 34 | 80 | 145 | 0 | 100 | 105 | 5 | 50 | ||||||||||||||||||||||
2 | 40 | 12. | 145 | 50 | 120 | - | - | - | - | - | - | - | 25 | - | «P | - | 137 | 1 | 98 | 2*5 | 2 | 91 | 5 | 4 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||||
2 | 20 | 2 | 4. | 0 | - | - | 10. | 42 | 23 | 0 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 | 10 | 2 | 0 | .060 | 0 | 100 | 184 | 2 | 99 | 0 | 100 | 0 | 100 | 0 | 100 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2. | 874 | 6 | 100 | - | .364 | 0 | 100 | - | - | - | 332 | ~ | - | 176 | 0 | 100 | 24 | 2 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
Verbindung | 866 | 100 | - | 12 | - | - | - | - | 1 | - | - | - | 12 | 5 | 45 | - | 2 | 0 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 | 1 | - | - | 4 | - | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 | 2 | - | .516 | 0 | 100 | 91 | 1 | 0 | 100 | 1 | 98 | 0 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 | - | - | - | - | - | • | 496 | 202 | 47 | 3 | 96 | 87 | 0 | 100 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
- | 90 | 65 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
05
O i
S ι
cn 4>· cn
co co cn
21.) Ausgewachsenen Schafen, infiziert mit Dictyocaulus
viviparus, und Jungvieh, infiziert mit Dictyocaulus filaria, werden orale Dosen verschiedener Wurmmittel in den unten angegebenen
Mengen verabreicht.
Die Infektionsgeschwindigkeit wird durch Zählen der Dictyocaulus larvae bestimmt, die in den Exkrementen über einen 24
stündigen Zeitraum erhalten werden.
Die behandelten Tiere werden in drei Gruppen eingeteilt:
1) In der ersten Gruppe sind die Tiere tracheotomiert worden vor der Behandlung und es wird ein Kunststoffbeutel in den
Tracheotubus zum Sammeln der ausgestossenen Würmer befestigt. Nach dem vierten Tag werden die Tiere getötet und seziert.
Die Lungen werden auf die Anwesenheit von Würmern untersucht, die identifiziert und gezählt werden.
2) In der zweiten Gruppe wird die Wirksamkeit der Behandlung durch Identifizierung und Zählung der Menge der Dictyocaulus-Larven
bestimmt, die in den Exkrementen während eines 24 stündigen Zeitabschnitts vor der Behandlung und in den Exkrementen
während eines 4 tägigen Zeitabschnitts nach der Behandlung vorhanden sind.
3) In der dritten Gruppe werden die Tiere behandelt, wie es für
die zweite Gruppe beschrieben ist. Am Ende der Versuche werden die Tiere getötet und seziert. Dann werden die Lungen auf
die Anwesenheit von Würmern geprüft.
Die erhaltenen Ergebnisse, sind in der nachfolgenden Tabelle
angegeben, in der
A = Anzahl der Larven pro g Exkremente vor der Behandlung
(1 Tag),
B = Anzahl der Larven pro g Exkremente nach der Behandlung
(4 Tage),
% (L) = x 100,
C = Anzahl der in den Kunststoffbeutel ausgestossenen Würmer,
D = Anzahl der in den Lungen verbliebenen Würmer,
% (W) . -^ χ loo,
909846/1233
II
Verbindung | Anzahl Tiere |
3 3 |
I | Dosis mg/kg |
II | I Larvenzahl/g Faeces |
B | % (L) | J Wurmanzahl \ ■ |
D | % (W) | • Gruppe j |
Tier arten |
1 2 2 |
40 20 40 |
A | 0 0 0 |
100 100 100 |
c !
I |
0 1 |
100 1 |
I 3 ! 5 j 2 |
|||
Schafe Schafe Rind vieh |
Verbindung | 1.900 200 12 |
\ mm - _ |
|||||||||
I i j 0 1I 100 I 0 i 100 j |
0 8 |
100 98 |
1 ! ν I 1 |
|||||||||
Schafe Schafe |
940 I.72O |
! 303 ; 550 |
||||||||||
D O
Oi
>S O
M 4
et C
(D 1O
H Ό
M G
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(D
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H-3 O-
H-3 O-
3
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►3· H-H-3*
►3· H-H-3*
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3- -r H- On
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H- t3
0. tr
>. ο
3 H-O.
cn -t>.
cn co co on
22.) 5 Teile Wasser werden einer im Rühren befindlichen
gekühlten Lösung von 5 Teilen dl-6-Phenyl~2,3»5*6-tetrahydroimidazo/2,l-b7thiazol
in 40 Teilen 2-ß-Methoxyäthylpyridin
zugesetzt. Auf diese Weise wird eine Lösung erhalten, die nach geeigneter Verdünnung für die orale Anwendung bei Tieren
und nach erfolgter Sterilisation für die parenterale Anwendung bei Tieren zur Behandlung von Helminthiasis geeignet ist.
23.) Eine Mischung von 4 Teilen Hydroxylaminhydrochlorid
und 1 Teil Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure wird in 400 Teilen Wasser gelöst und die Lösung gekühlt. Die
Lösung wird gerührt und es werden 120 Teile Schwefelsäure langsam zugesetzt. Dann werden 36O Teile 2-j3-Methoxyäthylpyridin
und 36 Teile dl-6-Phenyl-2,3*5i6-tetrahydroimidazo-/2,l-b/thiazolhydrochlorid
nacheinander zu der im Rühren befindlichen Lösung zugesetzt. Das Endvolumen der Lösung wird
auf 1.000 ml durch Zusatz von Wasser eingestellt. Auf diese Weise wird ein Tierarzneimittel erhalten, das zur oralen Anwendung
bei Tieren für die Behandlung der Helminthiasis geeignet ist.
24.) Es wird eine wässrige Lösung aus 100 Teilen 2-ß-Methoxyäthylpyridin
und 15 Teilen dl-6-Phenyl-2f j5,5»6-tetrahydroimidazo/2,l-b7thiazolhydrochlorid
oral als Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht von 2-ß-Methoxyäthylpyridin und 15 mg/kg
Körpergewicht von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo^, lthiazolhydrochlorid
bei Schafen angewendet, die einen Befall von Haemonchus spp., Ostertagia spp., Trichostrongylus spp.,
Cooperia spp., Nemadodirus spp., Oesophagostomum spp., Trichuris
spp. und Chabertia spp. aufweisen. Die Tiere werden 7 Tage nach Verabreichung der Dosis getötet und die postmortem-Prüfung
zeigt, dass der prozentuale Rückgang in Bezug auf den Wurmbefall bei jeder der Arten zwischen 95 und 100 %,
verglichen mit unbehandelten Kontrolltieren, liegt.
909846/1233
Claims (6)
1.) Verfahren zur Herstellung von Imidazo^, l-b^thiazolverbindungen
der allgemeinen Formel
in der Ar Thienyl, Furyl, Phenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl,
Aminophenyl, Trifluormethylphenyl, Naphthyl oder Benzyl ist, vorausgesetzt, dass, wenn das genannte Ar Benzyl
ist, eine gesättigte Bindung zwischen der 2- und 3-Steilung
des Imidazo/2*,l-k£7thiazolkerns besteht, dadurch gekennzeichnet,
dass man
a) bei einer Verbindung der allgemeinen Formel
a) bei einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-CH- CH2 - N
in der Ar die obengenannte Bedeutung besitzt, R, ein
Acylradikal oder Wasserstoff und R ein Wasserstoffatom oder ein Acylradikal darstellt, vorausgesetzt dass, wenn
Rj Acyl ist, R ebenfalls Acyl ist, einen Ringschluss
durchführt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
πι
in der Ar die vorbeschriebene Bedeutung besitzt, mit
einem reaktionsfähigen Diester einer Verbindung der allgeme inen Forme1
BAD ORJG/NAL
909846/1233
HO - CH2 - GH2 - OH IV
zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
zur Reaktion bringt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem
reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO - CH2 - CH a Y VI
in der Y Sauerstoff oder zwei niedere Alkoxyradikale
darstellt, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
darstellt, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII
zur Reaktion bringt,
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I,
wenn Ar ein Phenylradikal ist, zur Bildung der entsprechenden 6-(4-Nitrophenyl)-Verbindung nitriert und gegebenenfalls die erhaltene 6-(4-Nitrophenyl)-Verbindung zur entsprechenden 6-(4-Aminophenyl)-Verbindung reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalze
durch Reaktion mit entsprechenden Säuren umwandelt.
wenn Ar ein Phenylradikal ist, zur Bildung der entsprechenden 6-(4-Nitrophenyl)-Verbindung nitriert und gegebenenfalls die erhaltene 6-(4-Nitrophenyl)-Verbindung zur entsprechenden 6-(4-Aminophenyl)-Verbindung reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalze
durch Reaktion mit entsprechenden Säuren umwandelt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
bei einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Hilfe
eines geeigneten Kondensationsmittels, zweekmässig in Gegen-
eines geeigneten Kondensationsmittels, zweekmässig in Gegen-
909846/1233 Bad
wart eines niederen aliphatischen Säureanhydrids zur BiI-.
dung einer Verbindung der allgemeinen Formel I einen Ringschluss
durchführt.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man dl-2-(Acetylimino)-3-(p-hydroxyphenäthyl)-thiazolidin
zur Bildung von dl-2,3,5#6-Tetrahydro-6-phenylimid-
ringschliesst.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Verbindung dl-2-Thio-4-phenylimidazolidin
mit einem reaktionsfähigen Diester von Äthylenglycol zur Bildung der Verbindung dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimid-,l-b_7thiazol
zur Reaktion bringt.
5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Verbindung dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,l-b7thiazol
zur Bildung der Verbindung dl-2,3>5#6-Tetrahydro~6-(4-nitrophenyl)
-imidazq/2",l-b7thiazol nitriert.
6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet,
dass man die Verbindung dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-nitrophenyl)-imidazo^?,l-b7thiazol
zur Bildung der Verbindung dl-2,3, 5,6-Tetrahydro-6-(1l-aininophenyl) -imidazo^/2", 1-zol
reduziert.
BAD 909 8A6/1233
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |