DE2056606C3 - Alkylhydrazincarbodithioatderivate - Google Patents

Description

Ia)JR¹ =Ci_6-Alkyl (gerade oder verzweigt)
lR²=Ci_6-Alkyl (gerade oder verzweigt);

Ib) R¹ =Ci_6-Alkyl (gerade oder verzweigt)
R²=Phenyl, Benzyl, C₅-₆-Cycloalkyl;

lc) R¹ =Ci-6-Alkyl (gerade oder verzweigt)
R²=Acetyl;

ld) R"T~R²=PyrroIidinyl, Piperidinyl, 4-Methyl-, 4-Äthyl- und 4-i-Propylpiperidinyl(l); 2-MethyI piperidinyl 1); 4-Methylpiperazinyl, Morpho linyl, l-Azacycloheptyl, l-Azacyclooctyl, 1-Aza-2-oxocyclopentyl,
R3=C, -»-Alkyl; Äthoxyäthyl;

in Form der Basen sowie dereaChelate von Mangan, Eisen, Zink, Zinn, Kobalt, Kupfer oder Nickel und die Additionssalze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kondensationsprodukt von 2,3-Butandion und einem Äquivalent eines Thiosemicarbazids der allgemeinen Formel

-R¹

wobei die einzelnen Reste die folgenden Bedeu- is tungen besitzen: R = -(CH₂J_n- mit n=2,3 oder 4,

CH,

-CH₂-CH-CH₂- -CH₂-CH₂-CH-

CH₃ Ν —R—NH-C —NH-NH,

Il
s

(wobei R>, R², R³ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Gemisches umsetzt, und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Chelat oder ein Additionssalz mit Säuren fiberführt.

3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Coccidien.

.-R¹

N-R NH-C-NH NH₂

25

oder eines Alkylhydrazincarbodithioats der allgemeinen Formel

R₃-S C-NH- NH₂
S

mit einem Äquivalent eines Alkylhydrazincarbodithioats der allgemeinen Formel

R₃-S-C-NH-NH₂
S

Die Erfindung betrifft neue Alkylhydrazincarbodithioatderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, die gegen Coccidien wirksam sind, ihr Herstellungsverfahren, die Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Coccidien.

Es ist bekannt daß die Coccidiose durch eine Infektion mit Protozoenparasiten hervorgerufen wird, ι- 35 die zum Genus Eimeria gehören, und daß diese Erkrankung eine der Ursachen von finanziellen Verlusten in Geflügelzuchten, beispielsweise in Hühner- und Truthahnzuchten, insbesondere in industriellen Zuchtbetrieben, ist

Diese über die ganze Welt verbreitete Krankheit die überall ausbrechen kann, wo man Geflügel züchtet, kann, wenn man sie nicht behandelt, zu hohen Verlusten an Geflügel führen. Der finanzielle Verlust der sich daraus ergibt, ist nicht nur durch die Mortalität der befallenen Tiere, sondern auch durch die Wirkungen der Erkrankung selbst bedingt Diese manifestiert sich in einer Herabsetzung der Gewichtszunahme, einer Verminderung der Futterverwertung und einer Schwächung des Gesamtzustands, den man an den

Tierkörpern beim Schlachten feststellt

Die Eliminierung oder Verhütung von Coccidiose ist daher von grundlegender Bedeutung für die Züchtung von Geflügel.
Bisher erfolgte die Verhütung der Erkrankung mittels gegen Coccidiose wirksamen Produkten, die man im allgemeinen mit dem Futter zur Verhütung des Auftretens der Erkrankung durch eine Inhibierung oder Verlangsamung der Vermehrung von Eimeria bei den Vögeln oder auch durch Verabreichung im Trinkwasser

M) zur Behandlung einer bereits aufgetretenen Erkrankung verabreicht

Die im Handel verwendeten Coccidiostatica gehören zu verschiedenen chemischen Klassen. Es sind beispielsweise die Hydrochloride von l-(4-Amino-2-n-propyl-

b5 pyrimidinyl-5-methyl)-2-picoliniumchlorid (Amprolium), 3,5-Dinitro-o-toluamid (Zoalen), 2-Sulfanylamidochinoxalin (Sulfachinoxalin) und 5-Nitro-2-furaldehyd (Nitrofurazon).

Es wurde nun eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die zur Bekämpfung von Coccidiose wertvoll sind.

Die erfindungsgemäßen Produkte entsprechen der allgemeinen Formel I

CH₃-C=N-NH-C-NH-R-N
CH₃-C=N-NH-C-S-R³
S

CH₃

-CH₂-CH-CH₂- -CH₂-CH₂-CH-

CH₃

la) IR¹ =Ci -6-AIkyl (gerade oder verzweigt)
lR²=Ci-6-Alkyl (gerade oder verzweigt);

Ib) R¹ =Ci-₆-Alkyl (gerade oder verzweigt)
R²=Phenyl, Benzyl, Cs-e-Cydnalkyl;

lc) R' = C» -6-Alkyl (gerade oder verzweigt)
Ri=Acetyl;

ld) Ri, R²=Pyrrolidinyl, Piperkiinyl, 4-Methyl-, 4-Äthyl- und 4-i-Propylpiperidinyl(l); 2-Methylpiperidinyl(l); 4-Methylpiperazinyi, Morpholinyl, 1-Azacycloheptyl, 1 -AzacyclooctyI_r l-Aza-2-oxocyclopentyl,
R3=Ci -.»-Alkyl; Äthoxyäthyl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gleichzeitig zur Bekämpfung verschiedener Arten von Eimeria wirksam, die Intestinal- und Coecal-Coccidiose bei Geflügel und Truthühnern hervorrufen.

Versuche haben gezeigt, daß die Produkte der allgemeinen Formel I besonders wirksam gegen Eimeria tenella und Eimeria adenoides sind, die für schwere Infektionen des Coecums bei Hühnern und Truthähnen verantwortlich sind, sowie gegen Eimeria acervulina und Eimeria meleagrimitis, die Intestirialinfektionen bei Hühnern und Truthähnen hervorrufen. Diese Infektionen bewirken, selbst wenn sie nicht tödlich sind, in jedem Falle Verluste infolge der Herabsetzung des Wachstums, der Futterverwertung und der schlechten Qualität der Tierkörper.

Gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise Äthyl-2-fl ,2-dimethyl-2-[4-(3-hexamethy-

lenimino-propyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hy·
drazincarbodithioat und insbesondere Äthyl-2-(1,2-di-

methyI-2-[4-(3-pyrrolidin l'-yl-propyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden)-hydrazincarbodithioat, sind außerdem gegen Infektionen durch Eimeria necatrix, Eimeria brunetti und Eimeria maxima bei Hühnern wirksam. Diese Produkte sind daher gegen die fünf Arten von Eimeria wirksam, die allgemein als verantwortlich für

wobei die einzelnen Reste die folgenden Bedeutungen besitzen: R = — (CH₂),,- mit u=2,3 oder 4,

finanzielle Verluste infolge von Coccidiose in Hühnerfarmen angesehen werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I schalten die Mortalität und den krankhaften Zustand, die normalerweise Intestinal- und Coecal-Coccidiose hervorrufen, aus und haben eine günstige Wirkung auf die Gewichtszunahme der Vögel ohne Nebenwirkung auf deren Gesundheit, wenn man sie in den zur Verhütung und Behandlung von Coccidiose brauchbaren Dosen verwendet, d. h. wenn eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I den Vögeln in für die Behandlung der Coccidiose wirksamen Dosen verabreicht werden.

Man erhält im allgemeinen gute Ergebnisse bei der Verhütung und Behandlung von Coccidiose bei Hühnern und Truthähnen, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Konzentrationen von 0,0025 bis 0,025 Gew.-% in einem ausgewogenen Futter für Geflügel oder Truthähne oder in ihrem Trinkwasser und insbesondere mit einer Konzentration von 0,005 bis 0,015 Gew.-% in einem ausgewogenen Futter für Hühner ode» Truthähne verabreicht

Die bevorzugten Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche R¹ einen Alkylrest darstellt und R² einen Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest oder einen Cydoalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Acetylrest bedeutet oder R¹ und R² mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- 1-yl-, 2-Oxo-pyrrolidin-l-yi- (oder l-Aza-2-oxocydopenty]-), Piperidino-, Morpholino-, N-Methylpiperazin-l-yl-, Hexamethylenimine- (oder 1-Azacydoheptyl-) oder Heptamethylenimino- (oder 1-Azacyclooctyl-)rest, der gegebenenfalls als Substituent einen Alkylrest an einem Kohlenstoffatom trägt, bilden, und insbesondere unter diesen Verbindungen diejenigen, für welche R³ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere einen Äthylrest bedeutet, wobei die Alkylgruppe durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Äthoxy) substituiert sein kann, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt

Besonders interessant zur Verhütung von Coccidiose bei Geflügel sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche R³ ein Äthylrest ist, und insbesondere die folgenden:

Äthyl-2-{U-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthyl)-

thiosemicarbazono]-äthylidenj-hydrazin-

carbodithioat;
Äthyl-2-{U-dimethyl-2-[4-(3-diäthyIamino-

propyl)-thiosemicarbazono]-äthylidenf-

hydrazincarbodithioat;
ÄthyI-2-{l,2-dimemyl-2-[4-(3-pyrrolidin l'-yl-

propyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden[-

hydrazincarbodithioat;
ÄthyI-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(3-piperidinopropyI)-

thiosemicarbazono]-äthyliden|-hydrazin-

carbodithioat;
Äthyl-2-{l^-dimethyI-2-[4-(3,4'-methylpiperidino-

propyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden(-

hydrazincarbodithioat;
Äthyl-2-{l,2-dimethyI-2-[4-(3,4'-methyIpiperazin-

1'-yl-propyl)-thiosemicarbazono]-ätnyliden|-

hydrazincarbodithioat

Lj ie dritte dieser Verbindungen ist auch zur Verhütung von Coccidiose bei Truthühnern besonders interessant
Die Produkte der allgemeinen Formel I können als

solche oder in Form von Metallchelaten der allgemeinen Formel

R¹

/ CK₃-C=N-N=C-NH-R-N (II)

CHj-C= N-N=C-SR³

in der R¹, R², R³ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M ein zweiwertiges Kation von Mangan, Eisen, Zink, Zinn, Kobalt, Kupfer oder Nickel darstellt, oder auch in Form der nicht-toxischen Additionssalze von Basen der Formel I und II (d. h. Salze von Anionen, die bei den Gebrauchsdosen nicht toxisch sind), wie beispielsweise in Form von Hydrochloriden, Sulfaten, Nitraten, Phosphaten, Acetaten, Propionaten, Succinaten, Benzoaten, Fumaraten, Maleaten, Tartraten, Theophillinacetaten, Salicylaten, Phenolphthalinaten und Methylen-bis-ß-hydroxynaphthoaten, verwendet werden.

Das Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet., daß man das Kondensationsprodukt von Butandion mit einem Äquivalent eines Thiosemicarbazids der allgemeinen Formel

N-R-NH-C-NH-NH₂(III)

R¹R²N-R-NH₂ + CS₂ (VIII)

R¹R²N-R-NCS

(VII)

(i)

(iii)

misches und insbesondere bei einer Temperatur zwischen 0 und 70⁰C durch.

So können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel FV mit einem Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel

CH₃-C = N-NH-C-NH-R-NR¹R²IV)
CH₃-C=O S

in der Ri, R² und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einem Säureadditionssalz hiervon hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden ihrerseits durch Umsetzung von 1 Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit 2,3-Butandion hergestellt.

Man kann nach der gleichen Methode die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch Umsetzung von 1 Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel IH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

oder eines Alkylhydrazincarbodithioats der allgemeinen Formel

R-'—S-C-NHNH₂ (IV)

mit einem Äquivalent eines Alkylhydrazincarbodithioats der Formel IV bzw. eines Thiosemicarbazids der allgemeinen Formel IH umsetzt, wobei Ri, R², R³ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Man führt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie beispielsweise Methanol, Dimethylformamid oder Eisessig) bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und der Rückfluß temperatur des Reaktionsge-

In diesen Formeln haben R¹, R² und R die angegebenen Bedeutungen, und R⁴ stellt einen Rest eines Alkohols, bequemerweise einen Alkylrest mit 1 bis CH₃-C=O

CH₃-C=N-NH-C-S-R³

Il
s

(Vl)

in der R³ die angegebene Bedeutung besitzt, herstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können ihrerseits durch Umsetzung von 1 Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit 23-Butandion hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden ihrerseits nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

SCN- R — NR¹R²

(VII)

in der R¹, R² und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hydrazin, das bequemerweise in Form von Hydrazinhydrat angewendet wird, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkanol mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methanol), vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 25° C, hergestellt

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der R¹, R² und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, können insbesondere durch eine Reaktionsfolge hergestellt werden, die schematisch wie folgt dargestellt werden kann:

R¹R²N-R-NH-CS-SH
(IX) (ü)

J
R¹R²N-R-NH-CS-SCOOR⁴

(X)

4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Äthylrest, dar.

Man führt die Reaktion (Vl in einem inerten nrva-

nischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen — 25° C und Zimmertemperatur durch, insbesondere indem man bei einer Temperatur zwischen —15 und —10° C beginnt und dann das Reaktionsgemisch sich auf + 10° C erwärmen läßt

Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Katalysators und eines Säureakzeptors, beispielsweise einer anorganischen Base (z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids, wie Natriumhydroxid) oder eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, durchgeführt

Die Reaktion (ii) wird vorzugsweise ohne vorhergehende Isolierung des Zwischenprodukts (IX) aus dem Medium, in welchem es durch die Reaktion (i) hergestellt wurde, durchgeführt. Man führt die Reaktion π durch, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

XCOOR⁴

PCI)

R¹Z

(XIl)

20

in der R⁴ die angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -25° C und Zimmertemperatur, insbesondere zwischen —15 und — 10°C zugibt und das Reaktionsgemisch dann t.jf Zimmertemperatur kommen läßt.

Die Reaktion (iii), die ebenfalls vorteilhafterweise ohne Isolierung des Zwischenprodukts (X) aus dem Medium, in welchem es hergestellt wurde, vorgenommen wird, wird in Anwesenheit einer organischen Base, wie beispielsweise Triäthylamin, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, oder auch in Anwesenheit einer Base in wäßriger Lösung, beispielsweise durch langsame Zugabe des obigen Reaktionsgemisches zu einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, vorzugsweise unter Halten der Temperatur unterhalb 60° C, insbesondere bei einer Temperatur zwischen 20 und 30°C, durchgeführt

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R³ die angegebene Bedeutung besitzt, können in ίο üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R³ die angegebene Bedeutung besitzt und Z einen reaktiven Esterrest wie beispielsweise ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom, oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest, darstellt mit einem Hydraziniumdithiocarbazat der allgemeinen Formei

[(NH₂- NH₃J⁺(NH₂- NH- CS- Sr](XIII)

in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Hexamethylenphosphorsäuretriamid oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb Zimmertemperatur, insbesondere bei einer Temperatur von «> 0 bis 10⁰C, umsetzt

Die Chelate der allgemeinen Formel II und ihre Additionssalze, in der R¹, R², R³, R und M die angegebenen Bedeutungen besitzen, können hergestellt werden, indem man ein Salz (beispielsweise ein Acetat) es eines Metalls in Lösung in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) zu einer äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I in Lösung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Gemischen, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, zugibt. Das Chelat fällt aus und kann durch Filtrieren gewonnen und nach üblichen Methoden getrocknet werden.

Die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Alkoholen, Äthern, Ketonen oder chlorierten Lösungsmitteln, hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen der Lösungen, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Der Ausdruck »übliche Methoden« bedeutet hier die normalerweise angewendeten oder in der Literatur beschriebenen Methoden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 24,5 g Methylhydrazincarbodithioat in 300 ml warmem Methanol wurde zu einer Lösung von 59 g 2-[4-(2-Diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazono]-3-butanon-monohydrochlorid in 300 ml warmem Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in überschüssiges wäßriges Natriumcarbonat gegossen und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, über Silicagel im Vakuum getrocknet und aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Siedebereich: 60 bis 8O⁰C) (1 :2) kristallisiert. Es wurden so 60,0 g reines Methyl-2-jl,2-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthylj-thiosemicarbazonoj-äthylidenl-hydrazincarbodithioat vom F. 177°C (Zers.) erhalten.

Nach einer entsprechenden Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung der Hydrazincarbodithioate der Formel IV und der Thiosemicarbazone der Formel V wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Äthyl-2-{ 1,2-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 162 bis 163° C (Zers.),

Propyl-2-{l,2-dimethyl-2-[4-{2-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 164 bis 165⁰C (Zers.),

lsopropyi-2-{l,2-dimethyi-2-[4-(2-diäthylaminoäthylj-thiosemicarbazonoj-äthylidenf-hydrazincarbodithioat, F. 182 bis 184° C (Zers.),

Butyl-2-{l^-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthyI)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 158 bis 160°C (Zers.),

Isobutyl-2-Jl,2-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 171°C (Zers.),

Se&-Butyl-2-{U-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaininoäthylj-thiosemicarbazonofätiiylidenj-hydrazincarbodithioat, F. 174 bis 175° C (Zers.),

Methyl-2-{l,2-dimemyl-2-[4-(2-dimethylaminoäthylj-thiosemicarbazonoj-äthylidenj-hydrazincarbodithioat, F. !92 bis 194°C (Zers.),

Äthyl-2-{l^-dimethyl-2-[4-(2-dimethylammoäthyfj-thiosemicarbazonoj-äthylidenj-hydrazincarbodithioat, F. 169 bis 170⁰C,

ii-.-l

ίο

MethyI-2-{ 1,2-dimethyl-2-[4-(2-piperidinoäthyl)-thiosemicarbazonoj-äthylidenj-hydrazincarbodithioat, F. 195 bis 197° C (Zers.),

Äthyl-2-{ 1,2-dimethyl-2-[4-(2-piperidinoäthyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 185 bis 187° C (Zers.),

Methyl-2-{ 1,2-dimethyl-2-[4-(3-diäthylaminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 166 bis 167° C (Zers.),

Äthyl-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(3-diäthylaminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}- hydrazincarbodithioat, F. 160 bis 161° C (Zers.),

Äthyl-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden|- hydrazincarbodithioat, F. 166° C (Zers.),

Äthyl-2-{l,2-dimethyI-2-[4-(3-di-isopropyIaminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden(-hydrazincarbodithioat, F. 165 bis 166° C (Zers.),

Methyl-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(3-N-n-butyl-N-methylaminopropyl)-thiosemicarbazono]- äthylidenf-hydrazincarbodithioat, F. 162 bis 164⁰C (Zers.),

Äthyl-2-i 1 ^-dimethyl-2-[4-(3-N-n-butyl-N-methylaminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 158 bis 160° C (Zers.), hlldihlpl

pentylaminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyüdenj-hydrazincarbodithioat, F. 161 bis 163° C (Zers.), Ähl^jl^dihl^^i pentylaminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthylidenf-hydrazincarbodithioat,

F. 158 bis 159⁰C (Zers.), Äthyl-2-{ 1 ^-dimethyl-2-[4-(3-N-cyclohexyI-

N-methylaminopropyl)-thiosemicarbazono]-

äthylidenj-hydrazincarbodithioat,

F. 154 bis 155-C (Zers.), Äthyl-2-( 1 ,2-dimethyl-2-[4-(3-N-methylanilinopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-

hydrazincarbodithioat, F. 178 bis 180⁰C (Zers.), Methyl-2-{l,2-dimethyl-2-[4-{3-N-methyl-

N-benzylaminopropyI)-thiosemicarbazono}-

äthylidenj-hydrazincarbodithioat,

F. 160 bis 162-C (Zers.), Äthyl-2-{ 1 ,2-dimethyl-2-[4-(3-N-methyl-N-benzylaminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-

hydrazincarbodithioat, F. 148 bis 151°C, Äthyl-2-{ 1 ,2-dimethyI-2-[4-(3-pyrroIidin-1 '-ylpropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-

hydrazincarbodithioat, F. 153 bis 154° C (Zers.), Methyl-2-j1;2-dimethy!-2-[4^3-piperidinopropy!)-thiosemicarbazonoj-äthylidenj-hydrazin-

carbodithioat, F. 167 bis 169° C (Zers.), Athyl-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(3-piperidinopropyI)-thiosemicarbazono]-äthyliden[-hydrazin-

carbodithioat, F. 159 bis 160⁰C (Zers.), Äthyl-2-{l^-dimethyl-2-[4-(3-2'-methylpiperidinopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-

hydrazincarbodithioat, F. 152 bis 153°C (Zers.), Methyl-2-{U-dimethyl-2-[4-(3-4'-methylpiperidinopropyl)-thiosemicarbazono]- äthylidenj-hydrsizincarbodithioat,

F. 164 bis 165° C (Zers.), Äthyl-2-{U-diniethyl-2-[4-(3-4'-inethylpiperidinopropyl)-thioseinicarbazono]-äthyliden}-

hydra2äncarboditbioat, F. 158 bis 159°C (Zers.), Äthyl^U-dimethyl-2-[4-{3-4'-äthylpiperidinopropyl)-thioseinicarbazono]-äthyliden}-

hydrazincarbodithioat, F. 159 bis 16O⁰C (Zers.),

Äthyl-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(3-hexamethyleniminopropyi)-thiosemicarbazono]-äthyliden|- hydrazincarbodithioat, F. 154 bis 155° C (Zers.),

Äthyl-2-{ 1,2-dimethyl-2-[4-(3-heptamethyleniminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden|- hydrazincarbodithioat, F. 159 bis 160⁰C (Zers.),

Methyl-2-(l,2-dimethyl-2-[4-(3-4'-methylpiperazin-1 '-yl-propyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden^-hydrazincarbodithioat, F. 160 bis 16rC(Zers.),

Äthyl-2-{l^-dimethyI-2-[4-(3-4'-methylpiperazinr-yl-propyl)-thiosemicarbazono]-äthyiiden)-hydrazincarbodithioat, F. 156 bis 157° C (Zers.),

Äihyi-2-{ ϊ i-dirnethyl-2-[4-(2-methyi-3-piperidinopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 173 bis 174° C,

ÄthyI-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(3-piperidinobutyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 150 bis 152° C,

Äthyl-2-{ 1,2-dimethyl-2-[4-(4-pyrrolidin-1 '-ylbutylj-thiosemicarbazonoj-äthylidenl-hydrazincarbodithioat, F. 148 bis 150° C (Zers.),

Äthyl-2-JU-dimethyl-2-[4-(3-2'-oxopyrrolidinl'-yl-propyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden)-hydrazincarbodithioat, F. 189° C (Zers.),

2-Äthoxyäthyl-2-{ 1,2-dimethyl-2-[4-(3-piperidinopropyi)-ihiosemieärbä20no]-äthyiiden}-hydrazincarbodithioat, F. 134 bis 136° C.

Das als Ausgangsmaterial bei der Herstellung des Methyl-2-{ 1,2-dimethyI-2-[4-(2-diäthy!aminoäthyl)-thiosemicarbazonoj-äthylidenj-hydrazincarbodithioats wie vorstehend beschrieben verwendete 2-[4-(2-Diäthyl-

aminoäthylJ-thiosemicarbazonoJ-S-butanonmonohydrochlorid war wie folgt hergestellt worden:

Eine Lösung von 34,95 g 4-(2-Diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazid in 180 ml heißem Äthanol mit einem Gehalt von 15,72 ml konzentrierter Salzsäure wurde zu einer Lösung von 41,28 g 23-Butandion in 180 ml Äthanol zugegeben. Das abgekühlte Gemisch wurde Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt

Der Rückstand wurde azeotrop mit Benzol getrocknet

und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 43,2 g reines 2-[4-(2-Diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazono]-3-butanon-monohydrochIorid vom F. 176° C (Zers.).

In entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des

4-{2-Diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazids durch die ThJQsemicarbHzide der Forme!!!! wurden die folgender! Thiosemicarbazone der Formel V, die als Ausgangsstoffe bei der Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I verwendet wurden, hergestellt:

2-[4-(2-Dimethylaminoäthyl)-thioseiT!icarbazono]-3-butanon-hydrochlorid, F. 181 bis 182"C,

2-[4-(2-Piperidinoäthyl)-thiosemicarbazono]-3-butanon-hydrochlorid, F. 240° C (Zers.), 2-[4-(3-Diäthylaniinopropyl)-thiosemicarbazono]-

3-butanon, ein öl,
2-[4-(3-Dipropylaminopropyl)-thiosemi-

carbazonoj-3-butanon, ein ÖL 2-{4-(3-Diisopropylaminopropyl)-thiosemi-

carbazono]-3-butanon, ein ÖL. 2-[4-(3-N-Butyl-N-methylammopropyl)-thiosemicarbazono>3-butanon, F. 37 bis 40⁰C,

2-[4-(3-N-Methyl-N-cyclopentylaminopropyl)-

thiosemicarbazono]-3-butanon, F. 73 bis 75° C, 2-[4-(3-N-MethyI-N-cyclohexylaminopropyl)-

thiosemicarbazono]-3-butanon, F. 74 bis 75° C, 2-[4-(3-N-MethylanilinopropyO-thiosemi-

carbazono]-3-butanon, ein Öl, 2-[4-(3-N-Methyl-N-benzylaminopropyl)-thio-

semicarbazono]-3-butanon, F. 96 bis 98° C, 2-[4-(3-Pyrrolidin-l'-yl-propyl)-thiosemi-

carbazono]-3-butanon, F. 66 bis 67° C, 2-[4-(3-Piperidinopropyl)-thiosemicarbazono]-

3-butanon-hydrochIorid, F. 167 bis 169⁰C, 2-[4-(3-2'-Methylpiperidinopropyl)-thiosemi-

carbazono]-3-butanon, ein öl, 2-[4-(3-4'-Methyipiperidinopropyi)-thiosemicarbazono]-3-butanon, F. 68 bis 69° C,

Hydrochlorid F. 155 bis 156° C, 2-[4-{3-4'-Äthylpiperidinopropyl)-thiosemi-

carbazono]-3-butanon, ein Öl, 2-[4-(3-HexamethyleniminopropyI)-thiosemi-

carbazono]-3-butanon, ein öl, 2-[4-(3-HeptamethyleniminopropyI)-thiosemi-

carbazono]-3-butanon, ein öl, 2-[4-(3-4'-Methylpiperazin-1 '-yl-propyl)-thiosemicarbazono]-3-butanon, F. 60 bis 63° C,

Dihydrochlorid F. 175 bis 177° C, 2-[4-(2-Methyl-3-piperidinopropyl)-thiosemi-

carbazono]-3-butanon, ein öl, 2-[4-(3-Piperidinobutyl)-thiosemicarbazono]-

3-butanon, ein öl,
2-{4·{4-Pyrrolidin-r-yl-butyl)-thiosemicarbazono]-

3-butanon, ein öl und
2-f4-(3-2'-Oxopyrrolidin-r-yI-propyI)-thiosemi-

carbazono]-3-butanon, F. 136 bis 138° C.

Das 4-(2-Diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazid, das bei der oben beschriebenen Herstellung von 2-[4-(2-Di-

äthylaminoäthyl)-thiosemicarbazono]-3-butanon hydrochlorid verwendet wurde, war wie folgt hergestellt worden:

g 2-Diäthylaminoäthylisothiocyanat wurden langsam während 30 Minuten zu einer Lösung von 21,9g Hydrazinhydrat in 210 ml Äthanol unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 10 bis 15°C mittels eines Eisbads gehalten wurde. Man ließ dann das Gemisch auf Zimmertemperatur kommen und setzte das Rühren dann weitere 45 Minuten fort Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende Sirup azeotrop mit Benzol getrocknet, aus einem 1 :3-Gemisch aus Benzol and Petroläthcr {Siedebereich: 60 bis 80"C) kristäiiisieri und über Silicagel getrocknet Man erhielt 74,4 g reines 4-(2-DiäthyIaminoäthyl)-thiosemicarbäzid vom F. 80 bis 82°C

In entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des 2-DiäthylaminoäthyIisothiocyanats durch die Isocyanate der Formel YII wurden die folgenden Thiosemicarbazide der Formel III, die als Ausgangsstoffe bei der Herstellung der oben beschriebenen Thiosemicarbazone der Formel V verwendet wurden, hergestellt:

4-(2-DimethyIaminoäthyI)-thiosemicarbazid,

F. 105 bis 107"C,
4-{2-PiperidinoäthyI)-thiosemicarbazid,

F. 119 bis 122⁰C,

4-(3-DiäthyIaminopropyl)-thiosemicarbazid, ein ÖL 4-(3-Pyrrolidin-l '-yl-propylj-thiosemicarbazid,

F. 63 bis 64⁰C,

4-(3-Piperidinopropyl)-thiosemicarbazid,

F. 103 bis 104⁰C,
4-(3-4'-Methylpiperazin-l'-yl-propyI)-thiosemi-

carbazid, F. 126 bis 127°C,
4-(4-Pyrrolidin-1 '-yl-butylj-thiosemicarbazid,

F. 97 bis 100⁰C,
4-(3-Düsopropylaminopropyl)-thiosemicarbazid,

ein öl,

4-(3-N-Butyl-N-methylaminopropyl)-thiosemicarbazid, F. 82 bis 84° C,

4-(3-N-Methyl-N-cycIopentylaminopropyl)-

thiosemicarbazid, F. 96 bis 98° C,
4-(3-N-MethyI-N-cyclohexyIaminopropyI)-thio-

semicarbazid, F. 123 bis 124° C,
4-(3-N-Methylanilinopropyl)-thiosemicarbazid,

F. 79 bis 80° C,
4-(3-N-Methyl-N-benzylaminopropyl)-thiosemi-

carbazid, F. 60 bis 62° C,

4-(3-2'-Methylpiperidinopropyl)-thiosemicarbazid, F. 109 bis HO⁰C,

4-(3-4'-Methylpiperidinopropyl)-thiosemicarbazid,

F. 106 bis 107⁰C,
4-(3-4'-Äthylpiperidinopropyl)-thiosemicarbazid,

F. 100 bis lore,
4-(3-Hexamethyleniminopropyl)-thiosemicarbazid,

F. 64 bis 65⁰C,
4-(3-Heptamethyleniminopropyl)-thiosemi-

"carbazid, F. 78 bis 79°C,

4-(2-Methyl-3-piperidinopropyl)-thiosemicarbazid, F. 112bis 113°C,

4-(3-PiperidinobutyI)-thiosemicarbazid,

F. 102 bis 103⁰C,
4-(3-Dipropyiaminopropyl)-thiosemicarbazid,

F. 79 bis 81°C und
J5 4-(3-2'-Oxopyrrofidin-1 '-yl-propyl)-thiosemi-

carbazid, F. 139 bis 141°C.

Das bei der Herstellung von 4-(2-Diäthylaminoäthyl)-

thiosemicarbazid wie oben beschrieben verwendete 2-Diäthylaminoäthylisothiocyanat war wie folgt hergestellt worden:

67,2 ml Schwefelkohlenstoff wurden tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung unter Rühren zugegeben, die 158 ml 2-Diäthylaminoäthylamin und 160 ml Triäthylamin in 220 ml Methanol enthielt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen —10 und — 15°C durch Außenkühlung gehalten wurde. Man ließ das Gemisch sich auf 10° C erwärmen, kühlte es auf — 15° C ab und setzte 120 ml Äthylchlorformiat tropfenweise während 30 Minuien zu, wobei die Temperatur zwischen —10 und —15° C gehalten wurde. Man ließ das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und setzte es dann innerhalb von 10 Minuten zu einer kräftig gerührten Lösung von 80 g Natriumhydroxid in 800 ml Wasser zu, wobei Eis zugegeben wurde, um die Temperatur zwischen 20 und 30° C zu halten. Das Produkt wurde 4mal mit je 500 ml Diäthyiäther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte mit 200 ml wäßriger ge-

<Ό sättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das zurückbleibende öl destilliert, wobei 124 g 2-Diäthylaminoäthylisothiocyanat in Form eines blaßgelben Öls vom Kp^: 90 bis 95° C erhalten wurden.

In entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des 2-Diäthylaminoäthylamins durch die Amine der Formel VIII wurden die folgenden Isothiocyanate der Formel VII, die als Ausgangsmaterialien bei der Herste!-

lung der oben beschriebenen Thiosemicarbazide der Formel III verwendet wurden, hergestellt:

2-DimethylaminoäthyIisothiocyanat,

Kp.0,05: 130 bis 135° C,
3-Pyrrolidin-1 '-yl-propylisothiocyanat,

Kp.0.6: 97 bis 105⁰C,
S-Piperidinopropylisothiocyanat,

Kp-Oj-: 104 bis 110° C,
2-Piperidinoäthylisothiocyanat,

Kp_m: 105 bis 107⁰C,
S-Diäthylaminopropylisothiocyanat, Kp^i: 88 bis 92° C,

3-Dipropylaminopropylisothiocyanat, ein öl, 3-Diisopropylarninopropyiisolhiocyanat,

Kp._u: UO bis 12O⁰C,
S-N-Butyl-N-methylaminopropylisothiocyanat,

Kp.0.2: 103 bis 106° C,
S-N-Methyl-N-cyclopentylaminopropylisothio-

cyanat, Kp.0.1: 95 bis 98° C,
S-N-Methyl-N-cyclohexylaminopropylisothio-

cyanat, Kp._2>0: 134 bis 136° C, S-N-Methylanilinopropylisothiocyanat, ein öl, S-N-Methyl-N-benzylaminopropylisothiocyanat,

Kp.0.2: 160 bis 17O⁰C,
S^'-Methylpiperidinopropylisothiocyanat, Kp.0.2: 120 bis 130° C,

Kp.0.2: 115 bis 120°C,
S^'-Äthylpiperidinopropylisothiocyanat,

Kp.0.5: 125 bis 130°C,
S-Hexamethyleniminopropylisothiocyanat

Kp^₀₂₅: 107 bis 112⁰C,
S-Heptamethyleniminopropylisothiocyanat,

Κρ.,,ο: 145 bis 155⁰C,
3-2'-Oxopyrrolidin-1 '-yl-propylisothiocyanat,

ein öl,
3-4'-Methylpiperazin-1 '-yl-propylisothiocyanat, Kp.0.6: 145 bis 150°C,

2-Methyl-3-piperidinopropylisothiocyanat, ein öl, 3-Piperidinobutylisothiocyanat, ein Ol und 4-Pyrrolidin-r-yl-butylisothiocyanat, ein öl.

Das 3-4'-Äthylpiperidinopropylamin vom Kp.15: 106 bis 110⁰C, das bei der vorstehend beschriebenen Herstellung von S^'-Äthylpiperidinopropylisothiocyanat verwendet wurde, wurde durch katalytische Hydrierung von 2-4'-Äthylpiperidinopropionitril hergestellt, wobei als Katalysator beispielsweise Raney-NickeL vorzugsweise in Anwesenheit von Ammoniak, verwendet wurde. Das 2-4'-ÄthylpiperidinopropionitriI vom Kp.15:142 bis 145⁰C wurde durch Umsetzung von 4-Äthylpiperidin und Acrylnitril hergestellt

Das bei der vorstehend beschriebenen Herstellung von S-Methyl-S-piperidinopropylisothiocyanat verwendete 3-Methyl-3-piperidinopropylamin vom Kp.15: 102 bis 105⁰C wurde durch katalytische Hydrierung von S-Methyl-S-piperidinopropionttril unter Verwendung von beispielsweise Raney-Nickel als Katalysator, vorzugsweise in Anwesenheit von Ammoniak, hergestellt Das S-Methyl-S-piperidinopropionitril vom Kp.15: i70°C wurde durch Umsetzung von Piperidin und Crotononitril hergestellt

Die bei der vorstehend beschriebenen Herstellung der Isothiocyanate der Formel VII verwendeten übrigen Amine der Formel VIII wurden nach den in den folgenden Publikationen beschriebenen Methoden hergestellt:

2-Dimethylaminoäthylamin, 2-Diäthylaminoäthylamin, 2-Piperidinoäthylamin und 4-Pyrrolidin-1 '-yl-butylamin, Lespagnol u. Mitarb., Congr. Sei.

Pharm., 1959, 194;
3-Diäthylaminopropylamin und 3-Piperidinopropylamin, Gurbakhsh Singh und Mahan Singh,

J. Ind. Chem. Soc 1946, 23, 224; 3-DipropyIaminopropylamin und 3-Diisopropylaminopropylamin, Burckhalter u. Mitarb, J. Amer. Chem. Soc, 1943. 65, 2012; 3-N-Butyl-N-methylaminopropylamin, 3-N-Methyl-N-cyclopentylaminopropylamin, 3-N-Methyl-N-cyclohexylaminopropylamin und 3-Pyrrolidin-r-yl-propylamin, Corne u. Mitarb., j. Amer. Chem. Soc, Ί946, 68, 1905; 3-N-Methylanilinopropylamin, US-PS 29 91 290; 3-N-Methyl-N-benzylaminopropylamin, US-PS 30 54 794;

3-2'-Methylpiperidinopropylamin und 3-4'-Methylpiperidinopropylamin, NL-PA 65 07 170; 3-Hexamethyleniminopropylamin,

DE-PS 11 95 762;
3-Heptamethyleniminopropylamin, US-PS 29 28 829;
S^'-Methylpiperazin-l'-yl-propylamin, Rice und

Grogan, J. Org. Chem, 1955, 20, 1687; 3-Piperidino-2-methylpropy!am!n, Profit und

Oberender, J. Prakt. Chem, 1964, 25, 225; und 3-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)-propylamin, Oediger u. Mitarb., Berichte, 1966, 99, 2012.

Das bei der vorstehend beschriebenen Synthese von Propyl-2-{ 1,2-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazonoj-äthyiidenf-hydrazincarbodithioat verwendete Propylhydrazincarbodithioat war wie folgt hergestellt worden:

Zu einer Suspension von 14 g Hydraziniumdithiocarbazat in 150 ml Dimethylformamid und 30 ml Wasser wurden unter Rühren 10 ml Propyljodid tropfenweise während 2 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Außenkühlung zwischen 0 und 10⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei 0⁰C 24 Stunden gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und 4mal mit je 250 ml Benzol extrahiert Die vereinig-

Ί5 ten Benzolextrakte wurden mit 11 Petroläther (Siedebereich: 60 bis 8O⁰C) verdünnt 4mal mit je 150 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Das zurückbleibende öl kristallisierte aus Diäthyläther-Petroläther (Siedebereich: 40 bis 6O⁰C) (1:1), wobei 9,0 g Propylhydrazincarbodithioat vom F. 45 bis 47°C erhalten wurden.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des Propyljodids bei der vorher beschriebenen Herstellung von PropyihydrazincartxxJithioat durch Isopropylbromid, Butylbromid, Isobetylbroniid, Sea-Butylbronäd und Äthoxyäthylbromid worden Isopropylbydrazincarbodithioat vom F. 74 bis 75⁰C, Butylhydrazincarbodithioat, ein öl, das unterhalb Zimmertemperatur kristallisierte, Isobutylhydrazincarbodithioat vom F. 57 bis 58° C und Sec-ButyOiydrazincarbodithioat, ein öl, sowie Äthoxyäthylhydrazincarbodithioat ein Öl, hergestellt die als Ausgangsstoffe bei den oben beschriebenen Herstellungen von Verbindungen der Formel I verwendet wurden.

Das als Ausgangsstoff bei der vorstehend beschriebenen Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendete Methylhydrazmcarbodhhioat wurde nach der von Audrieth, Scott und Kippur, J. Org. Chem, 1θ54,19,

733, beschriebenen Methode hergestellt Das Äthylhydrazincarbodithioat wurde nach der von Sandstrom, Arkiv. KemL, 1952,4,297, beschriebenen Methode hergestellt.

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,0 g 4-(2-Diäthylaminoäthyl)-thiosemic^rbazid (hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben) in 10 ml warmem Methanol wurde zu einer Lösung von 2,0 g Methyl-2-{l,2-dimethyl-2-oxoäthyliden)-hydrazincarbodithioat in 30 ml heißem Methanol und 2 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und 24 Stunden stehengelassen. Eis und ein Überschuß an 2 η Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, die Lösung wurde durch Filtrieren durch eine Filterhilfe geklärt, das Filtrat durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und der pH-Wert durch Zugabe von wäßriger Natriumcarbonatiösung auf 9—10 erhöht Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Silicagel getrocknet Die Kristallisation aus Methanol und dann aus Benzol lieferte 0,79 g

Methyl-2-jl^-dimethyl-2-[4-{2-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithir '
vom F. 177°C (Zers.), das mit dem gemäß Beispiel 1 her :5 gestellten identisch war (durch Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Elementaranalyse).

In entsprechender Weise wurden durch Verwendung der Thiosemicarbazide der Formel Vl und der Hydrazincarbodithioate der Formel IH die folgenden Verbindüngen hergestellt:

ÄthyI-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(3-N-acetyI-N-isopropyiaminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthylidenf-hydrazincarbodithioat, F. 159 bis
162⁰C,

Methyl-2-{U-dimethyI-2-[4-(3-N-cyclohexyl-N-methylaminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 168 bis
170⁰C (Zers.),

Methyl-2~[l,2-dimethyl-2-[4-{3-pyrrolidin-l'-ylpropylj-thiosemicarbazonoj-llthylidenf-hydrazincarbodithioat, F. 152 bis 153⁰C,

Methyl-2-{U-dimethyl-2-[4-(3-2'-melhylpiperidinopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat. F. 157 bis 158° C
(Zers.),

Methyl-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(3-4'-äthylpiperidinopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 168 bis 170°C (Zers.),

Meihyi-2-(i,2-dimethyi-2-[4-(3-4'-isopropyipiperidinopropyl)-thiosemicarbazono]-äthylidenl-hydrazincarbodithioat, F. 163 bis 164⁰C
(Zers.),

Methyl-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(3-hexamethyleniminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthylidenfhydrazincarbodithioat, F. 158 bis 16O⁰C (Zers.),

MethyI-2-(l,2-dimethyl-2-[4-(3-morphoIinopropyi)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, F. 190 bis 192° C (Zers.).

Die letzten zehn Verbindungen in der gerade zuvor gegebenen Liste waren mit den entsprechenden in Beispiel 1 hergestellten und beschriebenen Produkten gemäß Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Elementaranalyse identisch.

Das als Ausgangsstoff bei der vorstehend beschriebenen Herstellung von Verbindungen der Formel I, für welche R³ eine Methylgruppe darstellt, verwendete

35

40

45

50

55 Methyl^-il^-dimethyl^-oxoäthyliden^hydrazincarbodithioat war wie folgt hergestellt worden:

Eine Lösung von 13,0 g Methylhydrazincarbodithioat in 50 ml warmem Methanol wurde zu einer Lösung von 223 g 23-Butadion in 50 ml Methanol zugegeben und das abgekühlte Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die abgeschiedene gelbe Festsubstanz wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt, wobei eine zweite Fraktion erhalten wurde. Die vereinigten Fraktionen wurden nun im Vakuum über Silicagel getrocknet Es wurden so 19,65 g reines MeAyl-2-(l,2-dmeAyl-2-oxoätoyüden)-hydrazincarbodithioat vom F. 151 bis 153°C erhalten.

Das als Ausgangsstoff bei der vorstehend beschriebenen Herstellung von Verbindungen der Formel I, für welche R³ eine Äthylgruppe darstellt, verwendete Äthyl-2-(l,2-dimethyl-2-oxo2thyliden)-hydrazincarbodithioat war auf folgende Weise hergestellt worden:

Eine Lösung von 26,6 g Äthylhydrazincarbodithioat in 90 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer bei Zimmertemperatur gehaltenen Lösung von 4235 ml Butan-23-dion in 60 π I Methanol unter Rühren zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt Die abgeschiedenen blaßgelben Kristalle wurden abfiltriert Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und in einem Eisbad abgekühlt, wobei eine zweite Fraktion erhalten wurde. Die vereinigten Fraktionen wurden im Vakuum über Silicagel getrocknet Es wurden so 28,2 g reines Äthyl-2-(l,2-dimethyl-2-oxoäthyliden)-hydrazincarbodithioat vom F. 100 bis 101⁰C erhalten.

Die bei den vorstehend beschriebenen Herstellungen von Verbindungen der Formel I verwendeten Thiosemicarbazide der Formel III wurden wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt Die physikalischen Konstanten dieser Zwischenprodukte, die nicht im Beispiel 1 genannt sind, sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben.

Tabelle I

60

R1R2NA-	Thiosemicarbazide der Formel III	Isothiocyanate der Formel VII
3-4'-Isopropyl- piperidino- propyl-	F. 119 bis 1200C	Kp.0,25: 118 bis 1?4°C
3-Morpholino- propyl-	F. 131 bis 132°C	Κρ,ο,?: 155 bis 16O0C
3-N-Acetyl- N-isopropyl- aminopropyl-	ein öl	ein öl

3-4'-Isopropylpiperidinopropylamin wurde wie in der US-PS 32 11 736 hergestellt, und 3-Morpholinopropylamin wurde wie von Heine u. Mitarb, J. Amer. Chem. Soc, 1956, 78,672, beschrieben, hergestellt

Das bei der vorstehend beschriebenen Herstellung von 3-N-Acetyl-N-isopropylaniinopropylisothiocyanat verwendete 3-N-Acetyl-N-isopropylaminopropylamin vom Kp.20: 148 bis 150° C wurde durch katalytische Hydrierung von 3-N-Acetyl-N-isopropylaminopropionitril unter Verwendung von beispielsweise Raney-Nickel als Katalysator, vorzugsweise in Anwesenheit von Ammoniak, hergestellt. Das 3-N-Acetyl-N-isopropylaminopropionitril vom F. 58 bis 62⁰C wurde

030 226/72

jflfe"

durch Acetylierung von 3-Isopropylaminopropionitril vom Kp.: 186° C hergestellt, das seinerseits durch Umsetzung von Isopropylamin und Acrylnitril erhalten wurde.

Beispiel 3

3,62 g Methyl-2-{U-dimethyl-2-[4-(2-diäthylamino-

äthylj-thiosemkarbazonoj-äthylidenf-hydrazincarbodithioat (hergestellt in Beispiel 1) in 10 ml warmem Dimethylformamid wurden mit einer warmen Lösung von 2,45 g Manganacetat-tetrahydrat in 25 ml warmem Dimethylformamid behandelt Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurden die bräunlichen Kristalle abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Es wurden so 235 g Manganchelat von Methyl-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(2-diäthyl· aminoäthyl)-thioseniicarbazono]-äthyliden(-hydra2Jncarbodithioatacetat vom F. 197 bis 199°C (Zers.) erhalten.

In entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des Manganacetattetrahydrats bei dem obigen Beispiel durch Cupriacetat-monohydrat und Zinkacetat-dihydrat wurde das Cuprichelat von Methyl-2-{l,2-diinethyl-

2-[4-(2-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazono}-äthylidenj-hydrazincarbodithioat-acetat vom F. 160 bis 163°C (Zers.) und das Zinlcchelat von Methyl-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazono]-äthylidenl-hydrazincarbodithioat-acetat vom F. 193 bis 195°C (Zers.) hergestellt.

Nach der gleichen Arbeitsweise, jedoch unter Ersatz des Methyl-2-{U-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazonoj-äthylidenl-hydrazincarbodithioats bei dem vorstehenden Beispiel durch ÄthyI-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazono]-äthylidenj-hydrazincarbodithioat und unter Verwendung von Manganacetat-tetrahydrat, Cupriacetatmonohydrat und Zinkacetat-dihydrat wurden das Manganchelat von Äthyl-2-)l,2-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthylj-thiosemicarbazonoj-äthylidenl-hydraaiiicarbodithioat-acetat vom F. 173 bis 174"C (Zers.), das Cuprichelat von ÄthyI-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthyl^thiosemicarbazonoj-äthylidenl-hydrazincarbodithioat-acetat vom F. 161 bis 163° C (Zers.) und das Zinkchelat von ÄthyI-2-{l,2-dimethyl-2-[4-(2-di-

äthylaminoäthyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat-acetat vom F. 190 bis 192° C (Zers.) hergestellt

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Stoffen der allgemeinen Formel I in Zusammensetzungen, die zur Verabreichung an Hühner oder Truthähne zur Verhinderung oder Behandlung von Coccidiose geeignet sind, einschließlich Konzentraten zur Zugabe zu Höhner- oder Truthahn-Futterstoffen oder -Trinkwasser. Diese Zusammensetzungen enthalten als Wirkbestandteil eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder neutrale Metallchelate von diesen und/oder nicht-toxische Additionssalze von diesen und insbesondere eine oder mehrere der folgenden Verbindungen: Äthyl-2-|l,2-dimethyl-2-[4-(2-diäthylaminoäthyI)-thiosemicarbazono]-äthyliden(-hydrazincarbodithioat, Äthyl] 1,2-dimethyl-2-[4-(3-diäthylaminopropyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden|-hydrazincarbodithioat, Äthyl-2-j 1,2-dimethyl-

2-[4-(3-pyrrolidin-1 '-yl-propyl)-thiosemicarbazono]-äthylidenj-hydrazincarbodithioat, Äthyl-2-j 1,2-dimethyl-

2-[4-(3-piperidinopropyl)-thiosernicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, Äthyl-2-( 1,2-dimethyl-2-[4-(3-4'-methylpiperidinopropyl)-thiosejnicarbazonoJ-äthylidenj-hydrazincarbodithioat und Äthyl-2-{l,2-di-

methyl-2-[4-(3-4'-methylpiperazin-r-yl-propyl)-thiosemicarbazono]-äthyliden}-hydrazincarbodithioat, zusammen mit einem physiologisch unschädlichen Träger (d.h. einem Träger, der für die Vögel bei den angewandten Dosen nicht schädlich ist), der fest, halbfest oder flüssig sein kann. Solche Zusammensetzungen werden geeigneterweise durch inniges Dispergieren

ίο des Wirkbestandteils durch den Träger hindurch, erforderlichenfalls, wenn der Träger eine Flüssigkeit ist, in der der Wirkbestandteil nur gering löslich ist (z. B. Wasser), unter Verwendung eines Emulgier-, Dispergier-, Suspendier- oder Netzmittels, hergestellt

is Bevorzugte Zusammensetzungen sind feste oder halbfeste Zusammensetzungen, in denen der Träger zumindest teilweise und vorzugsweise vollständig durch einen Hühner- oder Truthahn-Futterstoff, d.h. ein organisches oder anorganisches Material, das zur Verfütterung an die Vögel bestimmt ist, geliefert wird. So kann der Wirkbestandteil in einen festen oder halbfesten Futterstoff eingebracht werden. Das Einbringen des Wirkbestandteils in das Futtermittel, das ein handelsüblicher Starter, ein Wachstumsfuttermittel, ein Lege- oder Brütfuttermittel sein kann, kann durch jede beliebige übliche Methode, beispielsweise durch Rühren, Trommelbehandlung oder Mahlen, vorgenommen werden. Zusammensetzungen verschiedener Konzentrationen können durch Veränderung des Verhältnisses von Träger zu Wirkbestandteil hergestellt werden. Der Wirkbestandteil kann auch in den Futterstoff in Form eines Pulverkonzentrats eingebracht werden, das den aktiven Bestandteil und einen festen, physiologisch unschädlichen Träger enthält, wie beispielsweise Weizenmittelmehl, Talcum, Kaolin oder Kalk oder eine Diatomeenerde, z. B. Kieselgur, oder Gemische von diesen. Solche Zusammensetzungen gehören zum Bereich der Erfindung. Diese Zusammensetzungen können auch Mittel zur Begünstigung der Adhäsion des Wirkbestandteils an dem Träger, wie beispielsweise Sojaöl, enthalten. Zu dem Wirkbestandteil oder den Pulvern, die den Wirkbestandteil enthalten, können vor dem Mischen mit dem Futterstoff eine oder mehrere physiologisch unschädliche Netz- und/oder Dispergiermittel, beispielsweise das Kondensationsprodukt von /7-Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd, Natriumlaurylsulfat oder Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat, zugegeben werden. Alternativ können, wenn ein Netz-, Suspendier-, Emulgier- oder Dispergiermittel zu dem Wirkbestandteii oder Pulver zugegeben wird, die so erhaltenen Zusammensetzungen mit Wasser vermischt werden, um stabile Dispersionen zu ergeben, die sich zur Zugabe zu Futterstoffen eignen. Geeignete Zusammensetzungen zur Zugabe zu Futterstoffen, die den Wirkbestandteil zusammen mit einem

Netz-, Suspendier-, Dispergier- oder Emulgiermittel mit

oder ohne einem physiologisch unschädlichen Träger enthalten, gehören ebenfalls zum Bereich der Erfindung.

Flüssige Zusammensetzungen können Dispersionen

des Wirkbestandteils im Trinkwasser sein, und diese Zusammensetzungen können aus Konzentraten, die zu Wasser zugegeben werden können, sein, oder sind selbstemulgierbar in Wasser. Solche Konzentrate enthalten den Wirkbestandteil zusammen mit einem oder mehreren Netz-, Suspendier-, Dispergier-, Emulgier-, Verdickungs- oder Geliermitteln mit oder ohne einem physiologisch unschädlichen Träger oder zusammen mit einem wasserlöslichen physiologisch unschädlichen

Träger. Solche Konzentrate gehören zum Bereich der Erfindung. Beispiele für solche Konzentrate sind:

(1) Gemische des Wirkbestandteils mit einem Netz-, Dispergier-, Verdickungs- oder Geliermittel oder einer Kombination solcher Mittel mit einem oder ohne einen wasserlöslichen physiologisch unschädlichen Träger, wie beispielsweise Wasser;

(2) Pulver, die den Wirkbestandteil, einen physiologisch unschädlichen Träger und ein Netz-, Suspendier- oder Dispergiermittel enthalten;

(3) stabile Dispersionen, die durch: Vermischen von Konzentraten der Typen (1) oder (2) mit Wasser erhalten sind; und

(4) Gemische des Wirkbestandteils mit einem wasserlöslichen physiologisch unschädlichen Träger, wie beispielsweise Saccharose oder Glucose.

Zu geeigneten Dispergiermitteln gehören Äthylenoxid/Glyceridöl-Kondensate, Äthjlenoxid/FettalkyJ-amin-Kondensate und Polyoxyäth|ilen-(20)-sorbitanmoDOoieat. Zu geeigneten Verdickungsmitteln gehören Natriumcarboxymethylcellulose und wasserlösliche Gummi, wie beispielsweise TragacanihgummL Feinzerteilte Attapulgit-Tone können als Getierungsmittel verwendet werden.

Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Coccidiostatica Hühnern oral in Form von Granulaten, Kügelchen, Suspensionen, Lösungen und Emulsionen zu verabreichen, die den Wirkbestandteil zusammen mit physiologisch unschädlichen Trägern und Adjuvantien enthalten. Eine solche Verabreichung is« jedoch im allgemeinen weniger geeignet, und solche Zusammensetzungen shsd daher nicht bevorzugt

Konzentrate zur Zugabe zu Hühner- oder Truthahn-Futter enthalten im allgemeinen etwa 1 bis etwa 90 Gew.-% Wirkbestandteil und vorzugsweise etwa 4 bis 50 Gew.-%, adsorbiert an einen oder vermischt mit einem Träger. Futterstoffe und Trinkwasser enthalten im allgemeinen etwa 0,0025 bis etwa 0,025 Gew.-%, insbesondere 0,005 bis 0,015 Gew.-%„ Wirkbestandteil im Futter.

Es ist ersichtlich, daß bei Verwendung von Konzentraten in Form von Kügelchen oder Granulaten als Mittel zur Verabreichung der Coccidicistatica der in den Kügelchen oder Granulaten selbst vorhandene Mengenanteil an Wirksubstanz beträchtlich höher als die obengenannten in Futterstoffen geeigneten Mengenanteile für die wirksame prophylaktische Kontrolle von s Coccidiose ist und daß die Konzentrate in Hühner- oder Truthahnfutter so verteilt werden können, daß im Durchschnitt des gesamten Futters eine gegen Coccidien wirksame Menge an Wirkbestandteil vorhanden ist

ίο Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die sich zur Verhütung oder Behandlung von Coccidiose bei Hühnern eignen, können gewünschtenfaDs auch ein oder mehrere zusätzliche prophylaktische oder therapeutische Mittel, wie beispielsweise antibakterielle

ts Mittel, oder andere Mittel gegen Coccidien, von denen bekannt ist, daß sie sich zur Verwendung bei der Verhütung oder Behandlung von Coccidiose bei Huhnern eignen, enthalten. Die zur Verhütung und Behandlung von Coccidiose bei Truthühnern geeigneten Zusanimen-Setzungen können gewünschtenfaUs auch ein oder mehrere zusätzliche prophylaktische oder therapeutische Mitte!, wie beispielsweise antibakterielle Mittel, oder andere Mittel gegen Coccidien, von denen bekannt ist, daß sie sich zur Verhütung oder Behandlung von

Coccidiose bei Truthähnen eignen, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch andere Substanzen enthalten, von denen bekannt ist, daß sie zur Begünstigung des Wachstums von Geflügel oder zur Eierproduktion nützlich sind, und

Wachstumspromotoren. Zusammensetzung

18 Gewichtsteile Äthyl-2-|U-dimethyl-2-{4-(2-diäthylaminoäthyl^thiosemicarbazonoj-äthylidenj-hy-
drazincarbodithioat wurden zu 82 Gewichtsteilen Weizenmittelmehl zugesetzt und innig gemischt. Das Gemisch wurde in einen für Hühner geeigneten Futterstoff eingebracht, um eine Endkonzentration von 0,0025 bis 0,025% des Hydrazincarbodithioats zu ergeben. Der behandelte Futterstoff war zur Fütterung von Hühnern zur Verhinderung von Cocckfioscn, insbesondere von durch E. acervulina und E. tenella hervorgerufener Coccidiose, geeignet

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Alkylhydrazinca'-bodithioatderivate der allgemeinen Formel

bzw. eines Thiosemicarbazids der allgemeinen Formel

CH₃-C=N-NH-C-NH-R-N
CH₃-C=N-NH-C-S-R³
S

R²-'