DE2502504C3 - Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number
DE2502504C3
DE2502504C3 DE2502504A DE2502504A DE2502504C3 DE 2502504 C3 DE2502504 C3 DE 2502504C3 DE 2502504 A DE2502504 A DE 2502504A DE 2502504 A DE2502504 A DE 2502504A DE 2502504 C3 DE2502504 C3 DE 2502504C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenothiazine
radical
ecm
preparation
pharmaceutical compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2502504A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2502504A1 (de
DE2502504B2 (de
Inventor
Jean Sceaux Hauts-De-Seine Baget (Frankreich)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7402101A external-priority patent/FR2258186A1/fr
Priority claimed from FR7437295A external-priority patent/FR2290907A2/fr
Application filed by Rhone Poulenc Industries SA filed Critical Rhone Poulenc Industries SA
Publication of DE2502504A1 publication Critical patent/DE2502504A1/de
Publication of DE2502504B2 publication Critical patent/DE2502504B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2502504C3 publication Critical patent/DE2502504C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Selektiv antiemetisch wirksame Phenothiazinderivate sind beispielsweise aus der DE-PS 10 92 476 bekannt. Es wurden nun Phenothiazinderivate gefunden, die eine längere Wirkungsdauer bei niedrigerer Toxizität als die bekannten Derivate ergeben. Diese Wirkung war nicht /u erwarten, da beispielsweise die strukturverwandten Phenothiazine der DE-PS 17 584 als Neuroleptika wirken.
Die Erfindung betrifft daher Derivate des Phenothiazins der allgemeinen Formel
R-O-
(D
(CH2)., N J)-CH2CH2-OH
Worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) zur Herstellung des Phenothiazinderivats, worin R einen Methylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin mit einem Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel
CH1CH1-OH ίο
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß is man
a) zur Herstellung des Phenothiazinderivats, worin R einen Methylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise 4-(2-HydroxyäthyI)-piperidin mit einem Phenothiazinderivat der alleemeinen Formel
25
SO2N(CH3I2
(CH2J3-Y
worin Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters darstellt, umsetzt und
b) zur Herstellung des Phenothiazinderiväu, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Phenothiazinderivat nach Anspruch 1, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel mit Schwefelsäure behmdelt,
und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Der Rest Y eines reaktiven Esters, kann z. B. ein Halogenatom oder ein Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest sein.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, im allgemeinen in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumbicarbonat, und bei einer Temperatur zwischen 500C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel Il können durch Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Y, (CH2). Y
(III)
worin die Symbole Y und Yi, die vorzugsweise verschieden sind, je ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters darstellen, auf eine Verbindung der Formel:
CW, < Ϊ
N
H
SO2N(CH.,); (IV)
erhaaen werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem
organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Keton (Methyläthylketon), und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise Kaliumhydroxid, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel IV kann erhalten werden durch Verätherung eines Phenothiazins der Formel:
60 H0-/VS
\/Λ·Ν
H
mittels eines Methylierungsmittels. Im allgemeinen erfolgt dies in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Keton (Methyläthylketon) in Gegenwart eines alkalischen Kondensatiönsmittels, wie
eines Alkalimetallcarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat.
Die Verbindung der Formel V kann durch Reduktion eines Phenothiazinons der Formel:
SO2N(CH3I2
(VI)
erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion mittels Natriumhydrosulfit in einem organischen oder wäßrigorganischen Lösungsmittel durchgeführt Als organische Lösungsmittel können Alkohole, beispielsweise Äthanol, oder Ketone, wie Methyläthylketon, verwendet werden.
Das Phenothiazinon der Formel VI kann durch Oxidation von 3-DimethyIsulfamoyIphenothiazin erhalten werden.
Im allgemeinen verwendet man als Oxidationsmittel Ferrichlorid in wäßrigem Milieu bei einer Temperatur von etwa 20° C.
Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann erhalten werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mil 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, nach Methoden, weiche den Ersatz eines Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Tetrahydro- jo pyranyloxy-Restes uurch einen Hydroxyrest ermöglichen, ohne daß der übrige Te" des Moleküls angegriffen wird.
Im allgemeinen wird die Reaktion in aurem Medium in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen Isopropyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet, wobei in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, in Gegenwart von Schwefelsäure und bei einer Temperatur zwischen - 10°C und + 10°C gearbeitet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Destillation, Kristallisation oder Chromatographie, oder chemische Methoden (wie Salzbildung, Kristallisation derselben und dann Zersetzung in alkalischem Medium; bei diesen Operationen spielt die Natur des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist) gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden. Die Säureadditionssalze können durch Einwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden: als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole. Äther. Ketone oder chlorierte Lösungsmittel; das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt so
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf: sie sind besonders aktiv als Anti-Emetika. Sie weisen eine besonders gute und spezifische anti-emetische Wirkung auf, d. h. sie haben keine Nebenwirkung auf das Zentralnervensystem. Sie haben sich beim Hund besonders interessant in Dosen zwischen 0,005 und 0,5 mg/kg auf oralem oder subcutanem Wege erwiesen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, bilden daher einen weiteren Gegenstand der Erfindung.
Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege angewandt werUen.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen. Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt Diese Zusammensetzungen können auch außer den Verdünnungsmitteln noch andere Stoffe enthalten, z.B. ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, weiche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch außer den Verdünnungsmitteln noch andere Substanzen enthalten, z. B. Netzmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, weiche außer dem Wirkstoff Bindemittel, wie Kakaobutter oder Suppo-Wachs, enthalten können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel I können wäßrige oder nichtwäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein.
Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, vegetabilische Öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hillsstoffe, insbesondere Netzmittel, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen inj-zierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders nützlich zur Behandlung von Nausea und Vomitus versciiiedenster Ursachen.
Die anzuwendenden Dosen hängen von dem gewünschten therapeutischen Effekt und der Dauer der Behandlung ab; bei Erwachsenen können sie im allgemeinen zwischen 0.5 und 50 mg bei oraler oder rektaler Verabreichung und zwischen 0.25 und 25 mg zur Injektion liegen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, die Nomenklatur ist nach B e 11 s, t e ι η angegeben.
Beispiel 1
Man erhitzt 44,4 g 2^Methoxy-6-dimethylsulfamoyl· I0-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 13,7 g 4-Hydroxyäthylpiperidin Und 35,8 g Natriumbicarbonat in 450 ecm Dimethylformamid unter Rühren während 7 Stunden
auf etwa 1300C. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck (—19,9 mbar) unter Erwärmen bis auf 65° C zur Trockne eingedampft Das Rohprodukt wird in 600 ecm destilliertem Wasser aufgenommen, und dann mit insgesamt 450 ecm Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann durch Zugabe einer Lösung von 115,2 g Methansulfonsäure in 600 ecm Wasser angesäuert Diese sauere Lösung wird mit insgesamt 600 ecm Methylenchlorid extrahiert
Man macht die erhaltene wäßrige Lösung durch Zugabe einer 15%igen Natronlaugelösung (Umschlag von Phenolphthalein) alkalisch und extrahiert die ausgefallene Base mit insgesamt 500 ecm Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird mit insgesamt 600 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsu'fat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (~ 19,9 mbar) bei 400C eingedampft Man erhält so 39,7 g rohes 2-Methoxy- >n 6-dimethylsuIfamoyl-10-[3-(4-hydroxyäthyI-piperidino)-propyl]-phenothiazin, das in Form eines gelben amorphen Pulvers vorliegt.
Man Chromatographien an einer Säule, weiche 400 g Kieselgel (Höhe: 500 mm, Durchmesser: 45 mm) enthält, die Lösung von 39,4 g der wie oben beschrieben erhaltenen rohen Base in 300 ecm Methylenchlorid; man eluiert mit den folgenden Lösungsmitteln:
Methylenchlorid 4 Liter
Äthylacetat 2 Liter
Äthylacetat/Aceton (80/20 in VoI.) 2 Littr
Äthylacetat/Aceton (50/50 in Vol.) 1 Liter
Aceton 3 Liter
35
Das Fortschreiten der Trennung wird durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Das die gereinigte Base enthaltende acetonische Eluat wird unter vermindertem Druck (-19,9 mbar) zur Trockne eingeengt. Man erhält 27.6 g der gereinigten Base in Form eines viskosen Öls.
Man löst 14.9 g der wie oben beschrieben erhaltenen Base in 50 ecm siedendem Äthanol und gibt dann eine siedende Lösung von 2.6 g Oxalsäure in 15 ecm Äthanol zu. Durch Abkühlen und Zugabe von 25 ecm Isopropanol beginnt die Kristallisation. Man hält die Temperatur während 4 Stunden bei etwa 5"C und filtriert dann die erhaltenen Kristalle, weiche nacheinander mit 30 ecm auf 5°C gekühltem Äthanol und dann mit 75 ecm auf 5°C gekühltem Isopropanol gewaschen w werden. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (-0,06 mbar) während löStunden bei 550C erhält man 15.5 g 2-Methoxy-6-dimethyIsulfamoyl-10-
[3-(4-hydroxyäthyI-piperidino)-propyI]-phenothiazinoxalat vom F. -= 174- 176° C.
Man erhält 62,6 g 2-Methoxy-6-dimethylsulfamoyl-10-( 5 chlorpropylj-phenothiazin vom F.= 124-126X durch Einwirkung von 147 g 1-Brom-3-chlorpropan auf 84,4 g 2-Methoxy-6-dimethyl-suIfamoyl-phenothiazin in Gegenwart von 25,8 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 300 eem Methylethylketon.
Man erhält 79,6 g 2-Methoxyi6-dimethylsuIfamoylphenothiazin vom F. = 196 —198°C durch Methylierung von 168 g 2^Hydroxyi6-dimethyIsulfamoyl-phenothiazin mit 74,5 g Dimethylsulfat in Gegenwart von 30,8 g pulverisiertem Natriumhydroxid in Suspension in i820ccm Methylethylketon.
Man erhält 207,6 g 2-Hydroxy-6-dimethylsulfamoylphenothiazin vom F. = 208-210°C durch Reduktion von 250 g 6-Dimethylsulfamoyl-phenothiazinon-2 mittels i90g Natriumhydrosulfit in einem Gemiscn aus 1350 ecm Methyläthylketon und 450 ecm destilliertem Wasser.
Man erhält 320 g 6-DimethylsuIfamoyI-phenothiaJ-non-2 vom F. = 244-245° C durch Oxidation von 570 g 3-DimethyIsuIfamoylphenothiazin mittels einer Lösung von 1382 g Ferrichlorid in 2000 ecm destilliertem Wasser.
Beispiel 2
Zu einer bei 5° C gehaltenen Lösung von 10,9 g
2-Isopropoxy-6-dimethylsuIfamoyI-10-[3-(4-hydroxyäthyl-piperidino)-propyl]-phenothiazin in 150 ecm wasserfreiem Chloroform gibt man in 30 Sekunden 109 g konzentrierte Schwefelsäure, weiche auf 5° C gekühlt ist. Nach 30 Sekunden langem Rühren bei 5°C gießt man das Reaktionsgemisch auf </;0g zerkleinertes Eis. Man bringt den pH-Wert der I övng durch Zugabe von Natronlauge (d=1,33) unter Kühlen auf 7,5 und extrahiert mit insgesamt 350 ecm Chloroform. Man trocknet die Chloroform-Lösung über 5 g wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindei tem Druck ein und trocknet das erhaltene Produkt unter vermindertem Druck ( - 0,06 mbar) bei 20° C. Man erhält 5,1 g eines amorphen Produkts, das man in 35 ecm Acetonitril in der Siedehitze löst. Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 5 ecm Acetonitril gewaschen und bei 500C unter vermindertem Druck ( -0,06 mbar) während 20 Stunden getrocknet. Man erhält so 3.9 g
2- Hydroxy-6-dimethyI-sulfamoy I-10-[3-(4-hydroxyäthyl-piperidino)-propyl]-phenothiazin vom F.= 163 bis 1653C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Isopropoxy-6-dimethylsulfamoyi-10-[3-(4-hydroxyäthyI-piperidino)-propyl]-phenothiazin erhält man durch Erhitzen von 27,8 g 2Tsopropoxy-6-dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 8,2 g 4-Hydroxyäthyl-piperidin und 21.1g Natriumbicarbonat. in 265 ecm Dimethylformamid während 7 Stunden auf 130° C. Das Reaktionsmilieu wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen weiterbehandelt. Man erhäl; so 15g gereinigte Base, die durch Lyophilisieren der wäßrigen Lösung des Hydrochlorids zu 11,6 g 2-Isopropoxy-6-di-
methylsulfamoyl-10-[3-(4-hydroxyäthyI-piperidino)-propyl]-phenothiazin-hydrochlorid führt, das bei etwa 1400C schmilzt.
Man erhält i>0,8g rohes 2-Isopropoxy-6-dimethylsulfamoyl-10-(3-chlor-propyl)-phenothiazin durch Einwirkung von 80,8 g i-Brom-3-chlor-propan auf 52,0 g 2-isopropoxy-6-dimethylsuUamoy!-phenothiazin (F. = 187-189° C).
Man erhält 42,8 g 2-Isopropoxy-6-dimerhylsulfamoylphenothiazin durch Einwirkung von 33,8 g 2-Jodpropan auf 40,0 g 2-Hydroxy-6-dimethyIsuIfamoylphenothiazin. das wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt wurde.
Das folgende Beispiel soll eine erfindungsgemäße Zusammensetzung näher erläutern.
Formulierungsbeispiel
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt Von 10 mg mit folgender Zusammensetzung her:
2-Melhoxy-6-dimethyIsulfamoyM0-[3i(4'hydroxyälhylpiperidino)-propyl]-phenötliiazin-
Oxalat 0,012 g
Stärke 0,100 g
Gefälltes Siliciumdioxid 0,043 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Untersuchung der pharmakologischen Eigenschaften im Vergleich mit bekannten Arzneimitteln:
1. Beschreibung der angewandten Testmethoden
t. Antiapomorphin-Wirkung beim Hund
Die Technik ähnelt derjenigen, welche von G. C h ε η undC. E η so r, J. Pharmacol.,98.245(1950)beschrieben ist.
Das Apomorphin wird in einer Dosis von 0,1 mg/kg subkutan verabreicht; diese Dosis erweist sich in 100% der Fälle als emetisch; die Vomitus erfolgen innerhalb von 30 Minuten nach der Injektion. Das zu untersuchende Produkt wird entweder subkutan 30 Minuten vor dem Apomorphin oder oral 1 Stunde 30 Minuten vor dem Apomorphin verabreicht.
Für jede Dosis bestimmt man denjenigen Prozentsatz der Verminderung der mittleren Anzahl der Vomitus in bezug auf die mittlere Anzahl der Kontrollproben. Die DE;o, d.h. diejenige Dosis, die die mittlere Anzahl der Vomitus um 50% vermindert, wird graphisch bestimmt, indem man auf einer graphischen Darstellung als Abszisse den Logarithmus der verschiedenen Dosen und als Ordinate den Prozentsatz der Verminderung entsprechend der Anzahl der Vomitus einträgt.
2. Antagonismus gegenüber der Toxizität von
Dexamphetamin bei Mäusen in Gruppen
Der Test besteht darin, den Antagonismus zu messen, der durch das zu untersuchende Produkt gegenüber der Toxizität von Dexamphetamin bei Mäusen ausgeübt wird, die sich in Gruppen zu 10 in zylindrischen Käfigen von 24 cm Durchmesser und 10,5 cm Höhe, in einem schalldichten Raum mit konstanter Temperatur '23 25" C*' r: '
Man bestimmt gleichzeitig die DL» von Dexamphetamin bei intraperitonealer Verabreichung, einerseits bei normalen Mäusen und andererseits bei Mäusen, welche mit dem zu untersuchenden Produkt 1 Stunde 30 Minuten vorher oral behandelt wurden; man verwendet 2-3 Dosen je Produkt Die Mortalität wird nach 3 Tagen Beobachtung festgestellt und man berechnet die DL50 des Dexamphetamins bei den Kontrolltieren u-.,d bei den behandelten Mäusen für jede Dosis des untersuchten Produkts.
Die DE χ 2 eines Produkts ist diejenige Dosis, die unter den Versuchsbedtngungen die DL» des Dexamphetamins, die an den Kontrolltieren bestimmt wurde, verdoppelt
II. Ergebnisse:
3. Kataleptische Aktivität (Ratte)
Die kataleptische Aktivität bei der Ratte wird mittels der »Technik der drei Stopfen« bestimmt, weiche darin besteht, eine Ratte aufrecht auf die Hinterbeine zu stellen, wobei die beiden Vorderbeine auf dem oberen Ende einer Säule von 12,5 cm Höhe ruhen, die von drei übereinander gestellten Kautschukstopfen gebildet ist (Passivitätsprüfung). Die Ratte muD diese anormale und ihr vorgeschriebene Stellung während 15 Sekunden aushalten, ohne etwas daran zu ändern zu suchen.
Das untersuchte Produkt wird oral oder subkutan
verabreicht. Man verwendet 6 Ratten je Dosis und 3 —4 Dosen je Produkt und bestimmt die DAw. d.h.
diejenige Dosis, welche am Höhepunkt ihrer Wirkung bei 50% der Ratten Katalepsie hervorruft.
4. Schutzwirkung gegenüber dem stereotypen
Verhallen, das der RaM? Hnrrh D.L-Amphetamin
induziert wird
Das D,L-Amphetamin induziert bei der Ratte nach intraperitonealer Verabreichung in einer Dosis von 12,5 mg/kg eine Stimulation und ein stereotypes Verhalten mit bucco-linguo-pharyngalcn Bewegungen (Lecken. Nagen).
Das zu untersuchende Produkt wird oral oder subkutan 30 Minuten bzw. 5 Minuten vor der Injektion des D,L-Hmphetamins verabreicht, 60 und 80 Minuten nach der Injektion des D,L-Amphetamins wird jedes Tier, das in einem Glas isoliert ist, während 1 Minute beobachtet und man stellt sein Verhalten nach folgender Codifizierung fest:
Normales Verhalten: 0
Stimulierung mit Kopfbewegungen: +
Leckbewegungen: + +
Nagen und Verstümmelung der Pfoten oder des Schwanzes: + + +
Man bestimmt die DE50, d. h. diejenige Dosis an Produkt, welche die Intensität des abnormalen Verhaltens der Tiere in bezug auf eine Gruppe von Kontrolltieren um 50% vermindert.
3. Antiapomorphin-Wirkung bei «Jci
Das Apomorphin wird Ratten in einer Dosis von 1,25 mg/kg i.v. verabreicht; diese Dosis verursacht Kau- und Leckbewegungen in 100% der Fälle. Das untersuchte Produkt wird oral oder subkutan 1 Stunde 30 Minuten bzw. 1 Stunde vor der intravenösen Injektion des Apomorphins verabreicht
Fünf, zehn und zwanzig Minuten nach dem Apomorphin wird jedes Tier eine Minute iang beobachtet: man bestimmt die DA50, d.h. diejenige Dosis an Produkt, die bei jeder der drei Beobachtungen das Lecken und Kauen bei 50% der Tiere unterdrückt Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Nr. der Beispiele DL50 Antiapomorphin-Wirkung p.o. (Vomitus) beim Hund DE50 mg/kg Antagonismus gegen
mg/kg über d. Toxizität v.
p.o.
(Maus)		 s. α 1 Std. Dexamphetamin bei
30 Min. Gruppen (Maus)
30 Min. 0,190 3 Std 6 Std. 24StA DE χ 2 mg/kg p. 0.
590 0,035
1 höher als 0,012 0,045 0,035 0,110 12
2 900 0,0045 0,015 0,025 0,035 0,065 7
1800 0,013
Metopimazin 440 0,0025 0,018 0,045 0,650 0,8
Pipotiazin 0,0020 0,0065 0,0095 0,022 0,4
(Fortsetzung)
Nr. der Beispiele
(Cataleptische Aktivität (Ratte) DA50 mg/kg
s. c.
p.o,
Antagonismus gegenüber dem stereotypen Verhalten (Ratte)
Amphetamin Apoitiorphin
DE50 mg/kg
s. & p. o.
DA50 mg/kg
s. c.
p,o.
Metopimazin
Pipotiaziri
> 150
>i50
inaktiv bei 150
1,5
inaktiv bei 200 > 100 > 150
inaktiv bei 200 > 100 7,Ö 0,3
>200
inaktiv bei ISO
>2Ö0
4,5
inaktiv bei 200
inaktiv bei 50
inaktiv bei 200
0,4
inaktiv bei 200 inaktiv bei 150
inaktiv bei 200 15,0

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel
    R-O
    (CH2I3-N
    (CH2I3-Y
    worin Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters darstellt, umsetzt und
    b) zur Herstellung des Phenothiazinderivats, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Phenothiazinderivat nach Anspruch 1, worin R e.nen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel mit Schwefelsäure behandelt, und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure ir. ein Säureadditionssalz überführt.
    3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren und verträglichen üblichen Verdünnungsmitteln, Hilfsund Trägerstoffen enthalten.
DE2502504A 1974-01-22 1975-01-22 Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2502504C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7402101A FR2258186A1 (en) 1974-01-22 1974-01-22 10-((4-hydroxyethylpiperidino)alkyl)-phenothiazines - with antiemetic activity
FR7437295A FR2290907A2 (fr) 1974-11-12 1974-11-12 Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2502504A1 DE2502504A1 (de) 1975-07-24
DE2502504B2 DE2502504B2 (de) 1979-05-10
DE2502504C3 true DE2502504C3 (de) 1980-01-03

Family

ID=26218142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2502504A Expired DE2502504C3 (de) 1974-01-22 1975-01-22 Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3961055A (de)
JP (1) JPS541313B2 (de)
AR (2) AR205635A1 (de)
AT (1) AT338816B (de)
AU (1) AU470810B2 (de)
CA (1) CA1021337A (de)
CH (2) CH602718A5 (de)
CS (1) CS187458B2 (de)
DE (1) DE2502504C3 (de)
DK (1) DK17275A (de)
ES (2) ES434026A1 (de)
FI (1) FI57948C (de)
GB (1) GB1460427A (de)
HU (1) HU168855B (de)
IE (1) IE40364B1 (de)
IL (1) IL46484A (de)
LU (1) LU71688A1 (de)
NL (1) NL165739C (de)
NO (1) NO750182L (de)
SE (2) SE414028B (de)
SU (1) SU577994A3 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5291879A (en) * 1976-01-23 1977-08-02 Rhone Poulenc Ind Phenothiazine derivatives
JPS55111483A (en) * 1979-02-22 1980-08-28 Eisai Co Ltd Novel phenothiazine derivative and psychotropic drug comprising it
US4845083A (en) * 1983-10-05 1989-07-04 Merck Frosst Canada, Inc. Method of inhibiting mammalian leukotriene biosynthesis
US4666907A (en) * 1983-10-05 1987-05-19 Merck Frosst Canada, Inc. Phenothiazine and derivatives and analogs and use as leukotriene biosynthesis inhibitors
ES2079504T3 (es) * 1990-04-09 1996-01-16 Zambon Spa Procedimiento para la funcionalizacion directa y regioselectiva en posicion 2 de fenotiacina.
IT1244742B (it) * 1991-02-14 1994-08-08 Zambon Spa Processo per la funzionalizzazione diretta e regioselettiva in posizione 2 della fenotiazina

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1212031A (fr) * 1957-10-21 1960-03-21 Rhone Poulenc Sa Dérivés de la phénothiazine substitués à l'azote par une chaîne basique comportant un hétérocycle et leur préparation
US3879551A (en) * 1967-03-29 1975-04-22 Rhone Poulenc Sa Phenthiazine derivatives in pharmaceutical compositions
FR1558912A (de) * 1967-03-29 1969-03-07

Also Published As

Publication number Publication date
SE414029B (sv) 1980-07-07
SU577994A3 (ru) 1977-10-25
CA1021337A (en) 1977-11-22
DK17275A (de) 1975-09-22
IE40364L (en) 1975-07-22
SE414028B (sv) 1980-07-07
SE7709432L (sv) 1977-08-22
JPS50123682A (de) 1975-09-29
IL46484A0 (en) 1975-04-25
AR205635A1 (es) 1976-05-21
NO750182L (de) 1975-08-18
AT338816B (de) 1977-09-12
CH602720A5 (de) 1978-07-31
IL46484A (en) 1977-11-30
NL7500421A (nl) 1975-07-24
JPS541313B2 (de) 1979-01-23
HU168855B (de) 1976-07-28
CH602718A5 (de) 1978-07-31
SE7500642L (de) 1975-07-23
LU71688A1 (de) 1975-12-09
FI57948C (fi) 1980-11-10
CS187458B2 (en) 1979-01-31
AU470810B2 (en) 1976-04-01
ES434026A1 (es) 1976-12-01
DE2502504A1 (de) 1975-07-24
ATA46475A (de) 1977-01-15
DE2502504B2 (de) 1979-05-10
FI750160A (de) 1975-07-23
ES439072A1 (es) 1977-03-01
AR207789A1 (es) 1976-10-29
AU7748775A (en) 1976-04-01
NL165739B (nl) 1980-12-15
FI57948B (fi) 1980-07-31
GB1460427A (en) 1977-01-06
NL165739C (nl) 1981-05-15
IE40364B1 (en) 1979-05-09
US3961055A (en) 1976-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3687288T2 (de) Chinuclidinderivate.
DE2141634C3 (de) Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2162011C3 (de) 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2502504C3 (de) Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2362754C2 (de) Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2406065C2 (de) Neue Isoindolin-1-on-Derivate, deren Säureadditionssalze ihre Herstellung und die Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2251559C2 (de) 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2035573A1 (de) Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden medizinischen Zu sammensetzungen
DE2301069C2 (de) Neue Isoindolinonderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1620141A1 (de) Verfahren zur Herstellung eines Aminomethylindols
DE3438244C2 (de)
DE2235998C3 (de) Phenothiazinderivate, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE1934392C3 (de) Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1804983A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporansaeurederivaten
DE2528194C2 (de) Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel
DE2550163C2 (de) Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen
DE949232C (de) Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer substituierter Essigsaeureester
DE2011885C3 (de) 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung
DE3320028C2 (de)
DE1092476B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
CH619237A5 (de)
DE1963205A1 (de) Benzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin-Derivate
CH627169A5 (de)
DE1182237B (de) Verfahren zur Herstellung von 10-[4&#39;-Hydroxy-4&#39;-hydroxyalkylpiperidinoalkyl]-phenthiazin-derivaten
DE1670539C3 (de) Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee