DE2011266A1 - Imidazolderivate - Google Patents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
Dr.Ing.A vnnderWerft ■ . ;
Dr.fi GR/ teeter . 2ΩΤ17ββ
RAK 4461/1
F. Hoffmann-La Roche & Co* Aktiengesellschaft, Basel/Sch#ek
Imidaz olderiyat e
Die vorliegende Erfindurig betrifft ein-Verfahren zur
Herstellung von JmicJazolderivaten der allgemeinen:
Formel
worin R, Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen,
R2 Phenyl und R, Wasserstoff oder Phenyl bedeuten.
009839/2268
Cot/24.12.1969
Die vorstehend genannten niederen Alkylreste können bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten und unverzweigt oder
verzweigt sein, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, t-Butyl usw., wobei der Methylrest bevorzugt
ist, Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Chlor bevorzugt ist.
Als bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I, können u.a. genannt werden:
-; 1- [Biphenylyl- (4 )-diphenyl-methylJ-imidazol
1-[Di-biphenylyl-(4)-phenyl-methylJ-imidazol
1-[Di-biphenylyl-(4}-p-tolyl-methylJ-imidazol
1-[Di-biphenylyl-(4)-p-chlorphenyl~methylJ-imldazol
Besonders bevorzugt hiervon ist das 1-[Di-biphenylyl-(4)-phenyl-methylj-lmidazol.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazol der allgemeinen Formel
II
009839/2268
• worin R Wasserstoff, ein Äequivalent eines Metallatoms
- oder einen Trialkylsylylrest, insbesondere einen TrI-
niederalkyl-sylylrest bedeutet,
mit einer den Rest
III
worin R-, Rp und R, die obige Bedeutung haben,
abgebenden Verbindung umsetzt.
'. Als Metallatcune können insbesondere diejenigen der
Gruppen !C^ II und III des Periodischen Systems genannt werden.
Bevorzugt sind diejenigen der Gruppen I und II, wovon diejenigen
der Gruppe X und insbesondere Natrium und Silber ganz besonders
bevorzugt sind. * *
Als den Rest der !Formel III abgebende Verbindung wird
bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel
HIa 00Γ839/2268
worin R,, Rp und R die obige Bedeutung haben und
X Mesyloxy, Tosyloxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten,
verwendet.
verwendet.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II sind bekannte Verbindungen und können nach an sich
bekannten Methoden erhalten werden. So kann beispielsweise Imidazol-Silber durch Umsetzung von Imidazol'mit Silbernitrat '
in alkalischem Medium erhalten werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten, den Rest der Fqrmel III abgebenden Verbindungen sind zum Teil bekannte
Verbindungen und zum Teil neue Verbindungen.
Sie können beispielsweise, mittels einer Grignard-Reaktion,
durch Umsetzung von unsubstituiertem oder entsprechend substituiertem Phenyl-magnesiumbromid mit entsprechend
substituiertem Benzophenon und anschliessendem Halogenieren, Mesylieren bzw. Tosylieren des erhaltenen
Carbinols, hergestellt werden. Als neue Ausgangsmaterialien der Formel IHa können diejenigen genannt werden, worin R1
Halogen oder niederes Alkyl bedeutet, insbesondere das Di[biphenylyl-(4)-]-p-tolyl-chlormethan
und das Di-[biphenylyl-(4) ]■ p-chlorphenyl-chlormethan.
009839/2268
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II., mit einer
den Rest der Formel III abgebenden Verbindung, z.B. mit .einer
Verbindung der Formel IHa erfolgt zweckmässig In einem
aprotischen organischen Losungsmittel, wie.Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd und dergleichen, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, ÜPoluolj "Xylol und dergleichen oder
einem ,Aether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan und derbleichen..
Die Umsetzung erfolgt zweetomässlg ~be± -einer Temperainir ■
zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 90°C„ vorzugsweise
zwischen etwa j50 C xind etwa 6Ö°C ~" -
Wenn als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung
verwendet wird, worin R Wasserstoff bedeutet, so wird die
Umsetzung zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als säurebindende Mittel können insbesondere
genannt werden: Alkalimetall-alkoholate, wie etwa Na-methylat und dergleichen, sekundäre organische Amine, wie Piperidin,
Morpholin und dergleichen oder tertiäre organische Amine wie Pyridin, Trialkylamine und dergleichen. .
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind gegen Trypanosoma Cruzi, den Erreger der
Chagaskrankheit, wirksam.
009839/2268
So hat beispielsweise 1-[Di-biphenylyl-(4)-phenyl-methyl]
imidazo.l an der Maus eine ED^0 von 25-J5O rag/kg p.o. und eine
ID von über 5000 mg/kg p.o. 1-[Biphenylyl-(4)-diphenyl-methylJ
imidazol hat an der Maus eine ED,_0 von etwa 60 mg/kg p.o.
und eine LD Q von über 5000 mg/kg p.o. 1-[Di-biphenylyl-(4)-p-
tolyl-methyl]imidazol hat an der Maus eine ED™ von etwa ^00
p.o. und eine LD™ von über 5000 mg/kg p.o. 1-[Di-biphenylyl-(4)
p-chlorphenyl-methyl]imidazol hat an der Maus eine ED,_0 von
300 mg/kg p.o. und eine LD50 von über 5OOO mg/kg p.o.
Die vorhergehenden erwähnten ED^-Werte wurden gemäss
folgender Methode erhalten: Intraperitoneale Infektion der Mäuse mit ca. 80000 Trypanosomenformen von Trypanosoma Cruzi.
Das zu prüfende Präparat wird einer Gruppe von 6 Tieren in der höchstverträglichen Dosierung, verteilt auf 5 gleiche
Einzeldosen, verabreicht, und zwar vom 4. bis 8. oder 5· bis 9. Tag nach Infektion. Pro Versuch dienen 6 infizierte Tiere
als unbehandelte Kontrollgruppe. Diese sterben zwischen dem 8. und 15. Tag nach Infektion. Der Todestag jedes Tieres
wird registriert, und der Versuch am 20. Tag nach Infektion abgeschlossen. Die Trypanosomenzahl im peripheren Blut wird
am 4. oder 5·> am 10. oder 11., sowie am 20. Tag mikroskopisch
bestimmt. Die Auswertung der Versuche erfolgt durch Registrierung des Todestages jedes Tieres. Bei Versuchsabschluss am
20. Tag noch lebende Tiere gelten als überlebend. Unter wird diejenige Dosis verstanden, die 50 Prozent der Tiere
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bis zum Versuchsabschluss am Leben erhalt.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form
pharmazeutischer Präparate Verwendung finden,* welche diese
Produkte in Mischung mit einem für die enteräle oder parenterale
Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatinen-Gummi
arabicum, Milchzucker,. Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglycol·., Vaseline, usw. enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapselnj oder in flüssiger
Form, z.B. als "Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten
Hilfstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes
oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. '
Kapseln und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 50 mg
bis etwa 250 mg Wixteubstanz. Die Dosierungen in welchen die
Präparate verabreicht werden richten sich je nach den Bedürfnissen
des Patienten, wobei unter normalen Umständen etwa 10-30 mg
Wirksubstanz pro kg Körpergewicht in einer oder mehreren oralen Dosen täglich verabreicht werden können.
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen
in Grad Celsius angegeben. ^
009839/2268
In ein gut gerührtes Gemisch von 6,5 g Imidazol, 5,1 g
Natrium-methylat und 150 ml Dimethylformamid trägt man portionsweise
36 g Diphenyl-bipheny IyI- (4) -chlor me than, ein und erhitzt
das Gemisch auf dem Dampfbad bis zur neutralen Reaktion (ca.
5-10 Min.). Man verdünnt mit 400-500 ml Chloroform und wäscht
4-5 mal zur Entfernung des Dimethylformamids mit Wasser. Nach
dem Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum vom Chloroform befreit, der Rückstand in ca. 200 ml Benzol gelöst und an
Silicagel chomatographiert. Man wäscht die Nebenprodukte mit Benzol heraus und eluiert dann das Reaktionsprodukt mit Benzol-Essigester
(1:1). Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und das gelbliche OeI mit Aether angerieben , worauf es kristallisiert.
Zur weiteren Reinigung wird aus wenig Acetonitril umkristallisiert. Das so erhaltene 1- [Bipheny!/- (4)-diphenyl-methylj-imidazol
bildet weisse Kristalle vom Sn-p. Ιβ7-ΐβ8 . Es löst sich in konzer
trierter Schwefelsäure mit tief violettblauer Farbe.
In ein gut gerührtes Gemisch von 5*35 S Imidazol, 4,2 g
Natrium-methylat und 120 ml Di.".ethylformamid trägt man unter
Rühren ^4,2 g Di-[biphenyIyI-(4)j-phenyl-chlormethan ein und
009839/2268
erwärmt hierauf auf dem Dampfbad bis zur neutralen Reaktion. Die Aufarbeitung geschieht In Analogie zu Beispiel .1 mit dem
Unterschied, dass zum Umkristallisieren Di-n-butyläther verwendet
wird. Das so erhaltene l-{Di-blphenylyl-{4)-pbeiiyi-methylJ—
imidazol bildet weisse Xristalle "vom Smp, I69-IYÖ0.. Die Lösung
in konzentrierter Schwefel säure 1st tief Vlolettblau,.
17*5 g Imidazol-Silber werden in 200 ml Dimethylformamid
gerührt und 43 g Di-[biphenyIyI-(4)]-phenyl-chiormethan portionsweise
eingetragen. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter, nutscht vom Silberchlorid ab und arbeitet gemäss den
Beispielen 1 bzw. 2 auf. · . . ■
Ein Gemisch von 6,1 g Imidazol, 12,5 ml Triäthylamin und
ISO mlBenzol wird . bei 6o° gerührt, worauf Lösung eintritt.
Man trägt portionenweise 39 g Di-[biphenyIyI-(4)]-phenyl-chlormethan
ein, rührt noch 1-1 1/2 Stunden bei 60° und nutscht warm vor.·
Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das Filtrat wird mit weiteren 3OO ml Benzol verdünnt, mit' Wasser 2-3 mal gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und die Benzollösung gemäss Beispiel 1 an Silicagel chromatographiert. Elution und Aufarbeitung gemäss
den vorhergehenden Beispielen ergibt 1- [Di~bipheriylyl- (4)-phenyl.-
00 9839/226 8
methylJ-imidazol vom Smp. 169-I70 .
Ein Gemisch von 14 g N~Trimethylsylyl-imidazol und 43 g
Di-[biphenylyl-(4)]-phenyl-chlormethan vard : in 200 ml Benzol
2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, gibt Benzol hinzu und wiederholt das Eindampfen nochmals. Nach erneuter
Zugabe von Benzol wird gemäss den Beispielen 1 bzw. 2 aufgearbeitet.
3,6 g Imidazol und 7.» ^ ml Triäthylamin werden bei 60° in
35O ml Benzol gelöst und portionsweise 23,3 g Di-[biphenylyl-(4) ]■
p-tolyl-chlormethan eingetragen. Nach 1-stündigem Rühren bei
60 ist das Reaktionsgemisch neutral. Man wäscht die Benzollösung 2-3 mal mit Wasser aus, trocknet mit Natriumsulfat und
dampft im Vakuum ein. Das zurückbleibende OeI kristallisiert
beim Anteigen mit Aether. Zur weiteren Reinigung wird aus wenig Acetonitril umkristallisiert. Das so erhaltene 1-[Di-biphenylyl-(4)-p-tolyI-methyl)-imidazol
bildet.weisse Kristalle und schmilzt bei 172-174°.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete Di-[blphenyIyI-(4)]-p-tolyl-chlormethan kann folgendermassen
009839/2288
hergestellt /werden: Man lässt pTTolyl-magnesiumbromid auf 4,4' Diphenyl-benzophenon
einwirken, -wobei Di-[biphenylyl-(4) ]-p-toIyI-carbinol
vom Smp. 143-145 erhalten wird. Chlorierung des Carbinols
mit Acetylehlorid in Benzol ergibt das oben erwähnte
Di-[biphenylyl-(4)]-p-tolyl-chlormethan-vom Smp. l4'5-l46°.
Man arbeitet gemäss Beispiel 6 unter Verwendung von 2k,4 g
Di- [biphenylyl-(4)j-p-chlorphenyl-chlormethan. Man erhält 1-[Dibiphenylyl-(4)-p-chlorphenyl-methyl]-imidazol
vom Smp. 149-150°
(aus Acetonitril).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Di-[biphenylyl-(4)]-pchlorphenyl-chlormethan
kann wie folgt, hergestellt werden: Man lässt auf 4,4'-Diphenyl-benzophenon, 4-Chlorphenyl-magnesiumbromid
einwirken und chloriert das erhaltene Carbinol vom Smp. 84-86° mit Aoetylehlorid in Benzol. Das so erhaltene
Di-[biphenylyl-(4)]-p-chlorphenyl-chlormethan schmilzt bei
79-80°.
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung
hergestellt:
009839/2268
1-[Di-biphenylyl-(4)-phenyl-methyl]imidazol 50 mg
Maisstärke 20 mg
Lactose (sprühgetrocknet) 40 mg
Avicel 85 mg Talk . 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Gesamtgewicht 200,0 mg
' Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
1-[Di-biphenylyl-(4)-phenyl-methyl]imidazol 50 mg
Lactose 150 mg Talk 9 mg
Magnesiumstearat 1 mg
009839/2268
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung τοη Imidazoldertvaten der allgemeinen Formelworin R, Wasserstoff,, niederes Alkyl oder Halogen, Rp Phenyl und R Wasserstoff oder Phenyl.bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazol der allgemeinenFormel 'IIworin R Wasserstoff oder ein Aequivalent eines Metall-atoms oder e'inen Trialkylsylylrest bedeutet, mit einer den Rest -009839/2268IIIworin R-, K„ und R die obige Bedeutung haben,
abgebenden Verbindung umsetzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine den Rest der Formel III abgebende Verbindung verwendet, worin R1 niederes Alkyl,
insbesondere Methyl, vorzugsweise Methyl in para-Stellung, und R2 und R, Phenyl bedeuten.3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine den Rest der Formel III abgebende Verbindung verwendet, worin R1 Halogen, insbesondere Chlor, vorzugsweise Chlor in para-Stellung t und R und R-,
Phenyl bedeuten.009839/22684.· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine den Rest der Formel III abgebende Verbindung verwendet, worin R, und■ R Wasserstoff und R2 Phenyl bedeuten.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man als Ausgangsmaterial eine den Rest der Formel IIIWasserstoff abgebende Verbindung verwendet,, worin R-V und FL· 1SBHH* undPhenylbedeuten.-6*. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5,. dadurch gekennzeichnet, dass man als den Rest der Formel III abgebende Verbindung, eine Verbindung der allgemeinen FormelIHaworin R^, Rg und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X Halogen, Tosyloxy oder Mesyloxy bedeutet, verwendet.009839/22687. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man' eine Verbindung der Formel IHa verwendet, worin X Chlor oder Brom bedeutet. __8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II ein solches verwendet, worin R ein Metallatom der Gruppe I des Periodischen Systems darstellt.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II ein solches verwendet, worin R Silber oder Natrium bedeutet.10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel II, worin R Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels arbeitet.11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10,, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel IHa Diphenyl-biphenylyl- (4))-chlormethan Di-biphenylyl- (4)J-phenyl chlormethan, Di-biphenylyl-(4)]-p-tolyl-chlormethan oder Dibiphenylyl-(4 )]-ρ -chlorphenyl-chlormethan verwendet.009839/226812. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutäsehen Präparaten mit chemotherapeutischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man. eine Verbindung der all-gemeinen Formelworin TL "Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen, Phenyl und R Wasserstoff oder Phenyl bedeuten,als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichunggeeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder pienten vermischt. . *13. Pharmazeutisches Präparat, mit chemotherapeutischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel009839/2268worin R-. Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen, R2 Phenyl und R-. Wasserstoff oder Phenyl bedeuten, sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.00983972268Verbindungen der allgemeinen FormelIHaworin R- Halogen oder niederes Alkyl, R? Phenyl, R, Wasserstoff oder Phenyl und X Tosyloxy, Mesyloxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeuten.15". Di-lbiphenylyl-C^) ] -p-tolyl-ohlormethan» l'C* Di-1biphenylyl-(4) ] -p-chlorpheny 1-chlormethan.0098 39/2268Verbindungen der allgemeinen Formelworin R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen, R Phenyl und R Wasserstoff oder Phenyl bedeuten.Ig. l-[Biphenylyl-(4)-diphenyl-methyl]-imidazol.. 1-[Dibiphenylyl-{4)-phenyl-methyl]-imidazol.20. l-[Di-biphenylyl~(4)-p-tolyl-methyl]-imidazol.2A. l-[Di-biphenylyl-{4)-p-chlorphenyl-methyl]-imida25Ol.009839/2268
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