DE1418320C - Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Methyl- 1,4-pregnadien-17 alpha, 21-diol-3,11,20-trion und von entsprechenden 21niedermolekularen Alkansäureestern desselben - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Methyl- 1,4-pregnadien-17 alpha, 21-diol-3,11,20-trion und von entsprechenden 21niedermolekularen Alkansäureestern desselbenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von loa-Methyl-l^-pregnadien-na^l-diol-3,ll,20-trion
und von entsprechenden 21-niedermolekularen Alkansäureestern.
Das 16a - Methyl - 1,4 - pregnadien - 17a,21 - diol-3,ll,20-.trion
und seine 21-Ester besitzen eine äußerst starke entzündungshemmende Aktivität und sind
besonders wirksam bei der Behandlung von Arthritis und verwandten Krankheiten, da sie zur Ausübung
ihrer cortisonartigen Wirkung nur in sehr geringen Dosierungen verabfolgt zu werden brauchen, wodurch
unerwünschte Nebenwirkungen vermindert wer-• den.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 16« - Methyl - 1,4 - pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion
und von entsprechenden 21-niedermolekularen Alkansäureestern, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein loa-Methylpregnan-na^l-diol-S.ll^O-trion-21-acylat,
wie 16a-Methylpregnan-17«,21-diol-3,11,20 - trion - 21 - acetat, 16a - Methylpregnan-17a,21
- diol - 3,11,20 - trion - 21 - propionat, 16a-Methylpregnan - 17a,21 - diol - 3,11,20 - trion-21-benzoat
oder 16a - Methylpregnan - 17a,21 -dioW.ll^O-trion-21-tert.-butylacetat,
mit einem Bromierungsmittel umsetzt und das so erhaltene, entsprechende 2,4-Dibrom-16«
- methylpregnan - 17a,21 - diol - 3,11,20 - trion-21-acylat,
wie ein 2,4 - Dibrom - loa-methylpregnan-17a,21
- diol - 3,11,20 - trion - 21 - (nied.-alkanoat), wie das entsprechende 21-Acetat, 21-Propionat, 21-Benzoat
oder 21-tert.-Butylacetat, mit einem Bromwasserstoffabspaltungsmittel
und dann mit einem Hydrolysierungsmittel reagieren läßt bzw. einen 16«-Methylpregnan
- 17a,21 - diol - 3,11,20 - trion-21-niedermolekularen
Alkansäureester mit Brom umsetzt und das so erhaltene, entsprechende 2,4-Dibrom-16/?-methylpregnan
- 17a,21 - diol - 3,11,20 - trion-21-(nied.-alkanoat) mit einem Bromwasserstoffabspaltungsmittel
reagieren läßt, welches ein N,N-Dialkylacylamid enthält.
Die Bromierungsreaktion wird gewöhnlich ausgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem
organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Chloroform, einer
niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, miteinander reagieren läßt. Es ist zweckmäßig, ein
Gemisch von Chloroform und Eisessig zu verwenden, welches eine geringe Menge Bromwasserstoff als
Katalysator enthält, und die Temperatur des Bromierungsgemisches zur Einführung des ersten Bromatoms
in die 4-Stellung im Bereich von etwa —10
bis —6O0C (vorzugsweise bei etwa —50°C) und zur
Einführung des zweiten Bromatoms in die 2-Stellung im Bereich von etwa —50C bis etwa +15°C (vorzugsweise
bei etwa -}-15°C) zu halten.
Die Bromwasserstoffabspaltung wird vorteilhafterweise mit Hilfe eines tertiären Amins, wie Dimethylanilin
oder Collidin, durchgeführt, und zwar vorzugsweise zusammen mit einem Ν,Ν-Dialkylacylamid,
wie Dimethylformamid u. dgl. Gewöhnlich arbeitet man vorzugsweise mit einem Gemisch von
Dimethylformamid und Dimethylanilin in Gegenwart von Natriumbromid und führt die Bromwasserstoffabspaltung
bei höherer Temperatur durch. Unter diesen Bedingungen verläuft die Reaktion gewöhnlich
in 2 bis 3 Stunden vollständig. Der so erhaltene 16« - Methyl - 1,4 - pregnadien - 17«,21-diol-3,ll,
2()-trion-21-ester wird zweckmäßig mit einer alkalischen Lösung, vorzugsweise mit einer methanolischen
Lösung von Natriummethylat, hydrolysiert.
Eine Lösung von 3,17 g 16a-MethyIpregnan-17a, 21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat in 63,4 ecm Chloroform
und 7,13 ecm Eisessig wird auf —15°C gekühlt und
mit 0,76 ecm einer ln-Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt. Unmittelbar darauf wird eine
Lösung von 0,82 ecm Brom in 6,84 ecm Eisessig im Verlaufe von 5 bis 8 Minuten zugesetzt, wobei
die Temperatur des Reaktipnsgemisches im Bereich von —5 bis —10°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Minuten gerührt und dann
mit einer Lösung von 1,37 g Natriumacetat in 5,3 ecm Wasser versetzt. Hierauf setzt man genügend Natriumbisulfit
zu, um den Bromüberschuß zu reduzieren, und dampft das so erhaltene wäßrige Gemisch im
Vakuum auf etwa 10 ecm ein, wobei man die Temperatur unterhalb 35°C hält. Das Konzentrat wird
langsam mit 7,6 ecm Wasser versetzt, wobei ein fester Niederschlag ausfällt. Man setzt unter starkem
Rühren weitere 62 ecm Wasser zu und läßt das Gemisch dann V2 Stunde bei etwa 50C stehen. Hierauf
wird die Aufschlämmung filtriert und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 2,4 - Dibrom - 16« - methylpregnan-17a,21-diol-3,ll,20-trien-21-acetat;
Fp. = 177 bis 18O0C (Zersetzung).
Ein Gemisch von 4,235 g 2,4-Dibrom-16a-methylpregnan - 17«,21 - diol - 5,11,20 - trien - 21 - acetat,
21,2 ecm Dimethylformamid und 0,85 g Natriumbromid wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff
1 Stunde gerührt. Dann wird die Aufschlämmung mit 4,23 g Dimethylanilin versetzt und das Gemisch
gründlich mit Stickstoff gespült. Dann wird das Gemisch im Verlaufe von V2 Stunde auf 135° C
erhitzt und 21I2 Stunden auf dieser Temperatur
gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf 30° C gekühlt und dann tropfenweise unter Rühren zu einem
Gemisch von 2,5 ecm konzentrierter wäßriger Salzsäure und 40 ecm Wasser zugesetzt. Die hierbei entstehende
wäßrige Aufschlämmung wird 1 Stunde bei 0 bis 5° C gerührt, filtriert und der Filterrückstand
mit einem kalten Gemisch von 2 ecm Dimethylformamid, 0,25 ecm konzentrierter wäßriger Salzsäure
und 7 ecm Wasser gewaschen. Dann wird der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 2,89 g 16«-Methyl-l,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat. Dieses wird weiter
durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Gemischen
von Chloroform und Äther zum Eluieren gereinigt und dann aus Äthylacetat umkristallisiert. Man
erhält praktisch reines 16a-Methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat;
F. = 210,8 bis 212,6°C.
Die 21-ständige Estergruppe nimmt an der oben beschriebenen Reaktion nicht teil, sondern dient nur
zum Schutz des 21-ständigen Hydroxysubstituenten. So kann man in dem obigen Beispiel mit 16«-Methylpregnan
- 17a,21 - diol - 3,11,20 - trion - 21 - (nied.-alkanoaten), wie dem 21-Propionat, 21-Butyrat, ferner
mit loa-Methylpregnan-na^l-diolO.ll^O-trion-21-benzoat
an Stelle von loa-Methylpregnan-na,
21-diol-3,ll,20-trion-2l-acetat arbeiten, wobei man
die entsprechenden 2,4-Dibrom-16a-methylpregnan-17rt,21
- diol - 3,11,20 - trion - 21 - (nied. Kohlen-
wasserstoffcarbonsäureester), ζ. B. das 21-Propionat,
das 21-Butyrat, das 21-Benzoat, erhält. Die Bromwasserstoffabspaltung
aus diesen 2,4-dibromierten Verbindungen liefert die entsprechenden 16a-Methyl-1,4
- pregnadien - 17«,21 - diol - 3,11,20 - trion-21-(nied.-Kohlenwasserstoffcarbonsäureester),
z. B. das 21-Propionat, das 21-Butyrat, das 21-Benzoat.
Versuchsbericht
Nach der Granulominhibierungsmethode wurde
die cortisonähnliche Wirksamkeit des erfindungsgemäßen 16« - Methyl - 1,4 - pregnadien - 17a,21-diol-3,11,20-trion
(16«-Methyl-prednison) im Vergleich mit der Wirksamkeit von Hydrocortison, das als
Standard herangezogen wurde, und von 1,4-Pregnadien-17«,21-diol-3,ll,20-trion
(Prednison) bestimmt.
Wattekügelchen, die etwa 40 mg (± 1 mg) wogen,
wurden subkutan jungen, erwachsenen, männlichen Ratten eingesetzt, von denen jede etwa 150 g wog;
die Haut wurde über dem Schnitt mit Silberklammern zusammengezogen. Jeder Ratte wurden zwei Kügelchen
eingesetzt, eine auf jeder Bauchseite. Die angegebene Menge der Steroidverbindung wurde den
Tieren einmal täglich oral 7 Tage lang verabreicht; die Kontrolltiere, denen ebenfalls zwei Wattekügelchen eingesetzt worden waren, erhielten kein Steroid.
Jedes der Steroide wurde bei zwei oder mehr unterschiedlichen Dosierungsniveaus geprüft. Die Dosierungsniveaus
wurden auf Grund von Vorversuchen derart ausgewählt, daß sie Granulominhibierungen
hervorriefen, die mit denjenigen vergleichbar waren, die bei Ratten zu beobachten sind, welche Hydrocortison
im Dosierungsbereich von 0,5 bis 4,5 mg je Tag erhalten. Dieser Hydrocortison-Dosierungsbereich
ruft eine etwa 20- bis 50%ige Inhibierung hervor. Je eine gesonderte Gruppe von sechs Ratten
wurde für jeden Satz der Kontrollversuche und für jedes Dosierungsniveau von jedem der Teststeroide
und der Hydrocortison-Standardverbindung verwendet. Die Kügelchen blieben in den Ratten 7 Tage
lang, während welcher Zeit die Ratten normale Kost erhielten und im Durchschnitt 25 bis 30 g an'Gewicht
zunahmen. Während dieses Zeitraums von 7 Tagen sprachen die Tiere auf die Anwesenheit der Wattekügelchen
an, indem sie einen tumorähnlichen Wuchs, Granulom genannt, in und um das Wattekügelchen
ίο herum ausbildeten. Nach Ablauf der 7 Tage wurden
die Tiere getötet und die Kügelchen zusammen mit dem sie umgebenden Granulom (sauber geschnittene
Grenzlinie zwischen dem Granulom und dem umgebenden Gewebe) entfernt, bei etwa 90° C an der
is Luft getrocknet und gewogen.
Bei jeder Gruppe von sechs Ratten (Testgruppen, Standardgruppen und Kontrollgruppen) wurde das
durchschnittliche Trockengewicht der Kügelchen selbst von dem Durchschnittsgewicht von Kügelchen +
ao Granulomen abgezogen, um das durchschnittliche
Trockengewicht der Granulome zu erhalten. Dann wurde nach der folgenden Formel die prozentuale
Inhibierung der Granulombildung infolge der Cortisohwirksamkeit, welche sich für jedes Dosierungs-
a5 niveau durch Einwirkung des Teststeroids (und der
Hydrocortisonstandardverbindung) ergab, berechnet.
% Inhibierung =
a-b
100.
Hierbei bedeutet
a = durchschnittliches Granulomgewicht in den
Kontrolltieren,
b = durchschnittliches Granulomgewicht in den Testtieren.
b = durchschnittliches Granulomgewicht in den Testtieren.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den untenstehenden Tabellen I und II wiedergegeben.
Verabreichte | Tägliche Dosierung | Durchschnittliches | Prozentuale Inhibierung | |
Gruppe | Steroidverbindung | in mg | Granulomgewicht | der Granulombildung |
Test | Prednison | 0,15 | 42 | 1 28,8% |
Prednison | 0,5 | 26 | 56,0% | |
Standard | Hydrocortison | 0,5 | 40 | 32,2% |
Hydrocortison | 1,5 | 26 | 56,0% | |
Hydrocortison | 4,5 · | 18 | 69,5% | |
Kontrolle | keine | — | 59 | — |
Aus diesen Granulominhibierungswerten errechnet sich die relative systemische Cortisonwirksamkeit von
Prednison. Sie beträgt das 3,0fache derjenigen der Hydrocortisonstandardverbindung.
Verabreichte | Tabelle II | Durchschnittliches | Prozentuale Inhibierung | |
Steroidverbindung | Tägliche Dosierung | Granulomgewicht | der Granulombildung | |
Gruppe | 16a-Methylprednison | in mg | 39 | 27,8% |
Test | I6a-Methylprednison | 0,10 | 29 | 46,3% |
Hydrocortison | 0,30 | 42 | 22,2% | |
Standard | Hydrocortison | 0,5 | 34 | 37,1% |
Hydrpcortison | 1,5 | 24 | 55,6% | |
keine | 4,5 | 54 | — | |
Kontrolle | — | |||
Aus diesen Granulominhibierungswerten errechnet sich die relative systemische Cortisonwirkung von
loa-Methylprednison. Sie beträgt das 8,7fache derjenigen
der Hydrocortisonstandardverbindung.
Da die Wirksamkeit von Prednison das 3,0fache derjenigen von Hydrocortison und die Wirksamkeit
von 16a-Methylprednison das 8,7fache derjenigen derselben Standardverbindung beträgt, beträgt die
Wirksamkeit .von 16a-Methylprednison ungefähr
das 3fache derjenigen von Prednison.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 16«-Methyl-1,4 - pregnadien - 17a,21 - diol - 3,11,20 - trion und von entsprechenden 21-niedermolekularen Alkansäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 16a - Methylpregnan - 17<x,21 - diol - 3,11,20-trion-21-acylat mit einem Bromierungsmittel umsetzt und das so erhaltene, entsprechende 2,4-Dibrom-16« - methylpregnan -17«,21 - diol - 3,ll,'2O - trion-21-acylat mit einem Bromwasserstoffabspaltungsmittel und dann mit einem Hydrolysierungsmittel reagieren läßt bzw. einen 16a-methy!pregnan-17«,21 - diol - 3,11,20 - trion - 21 - niedermolekularen Alkansäureester mit Brom umsetzt und das so erhaltene, entsprechende 2,4-Dibrom-16/?-methylpregnan - 17«,21 - diol - 3,11,20 - trion-21-(nied.-alkanoat) mit einem Bromwasserstoffabspaltungsmittel reagieren läßt, welches ein Ν,Ν-Dialkylacylamid enthält.
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