DE1643016B2 - l,2alpha-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Steroide enthaltende Mittel - Google Patents
l,2alpha-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Steroide enthaltende MittelInfo
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- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
worin R1 einen in der Steroidcbcxnie üblichen
Acyloxyrest, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydro-
xy- oder eine Methylgruppe, R! und R2 gemeinsam
eine Dimelhyl-mcthylen-dioxy- oder Methyl, phenyl-methyleridioxy-Gruppe.
R3 eine Hydroxy-, in der Steroidchemie übliche Acyloxy- oder Alkoxygruppe.
ein Fluor-. Chlor- oder Bromatom und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.
5. 7(i - Brom - 1 <;.2<i - methylen - 4 - pregncn - 6,;.
17n-diol-3.2()-dion-! 7-acetat.
6. 6.,'.7(1-DiChIOr- l(i3i-mcthylen-4-pregnen-17I;-ol-3.20-dion-aectat.
7. 6);-Chlor-7(i-brom-lri.2li-met.hylen-pregneni7(,-ol-3.20-dion-acctat.
8. 6..-;.7« - Dibrom -1 '».2a - methyien - 4 - prcgnen-17,,-ol-3.20-dion-acetat.
9. 7a - Brom - 1«<,2<; - methyien - 4 - pregnenivM7(i-diol-:5.20-dion-6-formiat-17-acelal.
H). In - Brom - l<i.2<i - methyien - 4 - prcgncn-6r'.l7(r-diol-3.20-dion-17-acelat-6-methyläther.
11. 6,.' - Fluor - Ία - brom - 1«.2« - methylcn-4-pregnen-1
7.i-ol-3,20-dion-acetat.
12. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 4 bis 11.
Die Frfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2'i-Mcthylcnstcroidcn der allgemeinen
Tcilformel
0 , X
worin R eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe
oder auch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, welches
dadurch gekennzeichnet ist. daß man auf die !''-Doppelbindung eines entsprechenden I.2a-Methylcn- I4''-3-ketosteroids,
welches keine isolierten Doppelbindungen enthalt, gleichzeitig eine ein positives Halogen
bildende Verbindung und ein nucleophiles Reagens zur Hinwirkiing bringt und gewünschtepfalls anschließend
bereits vorhandene oder eingeführte Hydroxygruppen verestert. Die Frfindung betrifft wciler
gewisse Verbindungen dieser Cnuppe sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel.
7(i-llalogcn-6(i-acyloxysteroide werden bereits in
der USA.-Patcnischrift 2 937 975 beschrieben. Ihre
Herstellung erfolgt durch längeres F.rhitzcn \iAh-
bzw. I4f>-ungci,ättigter 3-K.etone mit tert.-Bulylhypochlorit
bzw. -hypobromit in Gegenwart organischei Carbonsäuren. Da es sich bei den tert.-Butyihypohylogcnitcn
uiri leicht zcrsctzlichc. schwierig zu handhabende
Verbindungen handelt, wurde versucht, diest durch beständigere Substanzen zu ersetzen, welche
ebenfalls in der Lage sind, positives Halogen abzu spalten. Dabei stellte sich heraus, daß das Ver
fahren der USA.-Patentschrift beispielsweise bei Vcr Wendung von N-Bromsuccinimid an Stelle von tcrt.
Ί5 Butylhypobromit nicht in gewünschter Weise ab
läuft. Es entsteht ein Gemisch aus schwer trennbarci Substanzen.
Fs wurde nil η jedoch gefunden, daß die gleichzeitig'
Addition einer 6-AcyIoxygruppe und eines Halogenaioms in 7-Stellung auch nnitteis N-Halogensuccinimid unter sogar sehr scheinenden Reaktionsbedingungen und in ausgezeichneten Ausbeuten möglich
ist, wenn man von f^-M-Ketosteroiden ausgeht, die
in l,2a-Stellung durch eine Methylengruppe substituiert sind. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
ist die Additionsreaktion an der Regel schon bei Raumtemperatur nach etwa 30 bis 60 Minuten beendet, wogegen bei der Umsetzung von nicht in
1,2-Stellung methylenierten Steroiden unter Verwendung von tert-Butylhypohalogeniten nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2937 975 Reaktionstemperaturen von etwa 1000C und Reaktionszeiten
bis zu 3 Stunden benötigt werden.
Außerdem wurde gefunden, daß sich in 6-Stellung
nicht nur eine Acyloxygri-ppe. sondern auch eine
Hydroxy- oder Alüiixygruppe oder ein Halogenatom
einrühren läßt. Gerade der direkten HOCi- und
IIOBr-Anlagerung unter Ausbildung der entsprechen- ;o
den 7,b-Halohydrine wird große Bedeutung beigemessen,
weil die Halohydrine wem olle Zwischenprodukte zur Herstellung stark wirksamer Steroidverbindungen
darstellen. Sie sind ; icht durch Verseifung aus den 6;f-Ac\loxy-7.<-halogen^ieroiden zuganglich,
da diese unter alkalischen Reaktionsbedingungen sofort das 6.7.;;-Hpoxyd bilden. Umgekehrt
läßt sich die freie ';>'-Hydroxygruppe glatt verestern.
Das Ausgangsmaterial kann beliebige andere gegen das Reagens inerte Gruppen t/ithaln ,. Inerte Gruppen v>
im obigen Sinne sind beispiei.vvnse Oxo-, freie oder
funktionell abgewandelte Hydroxy-. AIk>!gruppen und Halogenamine. Dagegen stören isolierte Doppelbindungen,
da diese ebenfalls angegriffen werden.
Zur Durchführung des erlmdungsgcmäßcn VVr- !'ahrens läßt man auf die !^-Doppelbindung eines
1.2/i-Methylen- l4h-3-ketos1eroids ein positives Halogen
und gleichzeitig ein nucleophiles Reugens einwirken.
Das positive Halogen wird während der Reaktion
aus einer geeigneten halogenhaltigen Verbindung freigesct/.t. Geeignete halogenhaltige Verbindungen
sind insbesondere N-Chlor- b/w. N-Bromacylamide
und -imide, vorzugsweise -acetamid und -succinimid. Hypohalogenitc, wie tcrl.-Butyliiypoehlorit und tert.-Butylhypobromit.
sowie elementares ('hlor und Brom.
Positives Brom entsteht auch aus Bromiden mit
positivem Chlor, beispielsweise aus Lithiumbromid mit N-Chlorsuccinimid. Als positives Halogen bildende
Verbindunger, kommen auch Alkali- und F.rdalkalihypohalogenitc
in Irage.
Je nach der Wahl des. nueleophilen Reaktionspartners wird gleichzeitig als Rest R in 6,/'-Stellung
eingeführt, z. B.
eine Hydroxylgruppe: mit Wasser in Gegenwart
einer starken Saure in einem inerten Lösungsmittel.
eine Formyloxygruppc: mit Dimethylformamid in Gegenwart einer wasserfreien Säure,
eine Acyloxygruppc: mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer wasserfreien Säure.
eine Alkoxygruppc: mit einem Alkohol in Gegenwart
einer wasserfreien Säure.
ein Chloratom: mit einem Chlorid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken
wasserfreien Säure oder mit Chlorwasserstoff in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,
ein Bromatom: mit einem Bromid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken
wasserfreien Säure oder mit Bromwasserstoff in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,
ein Fluoratom: mit Fluorwasserstoffsäure in einem
inerten wasserfreien Lösungsmittel oder mit einem Fluorid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreien Säure.
Als inerte Lösungsmittel für die Einführung einer Hydroxygruppe kommen sowohl mit Wasser mischbare, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, als auch mit
Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Diäthyläther, in Frage.
Dimethylformamid, Carbonsäuren und Alkohole dienen bei der Einführung einer Formyloxy-, Acyloxy-
bzw. Alkoxygruppe gleichzeitig als nucleophile Reagenzien und auch als Lösungsmittel für die Reaktionskomponenten.
Als starke, wasserhaltige Säure wird Perumursäure
und als wasserfreie Säure Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran
oder Dioxan bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur kann weitgehend variiert werden. Sie richtet sich im wesentlichen nach
der Stabilität der Reakiionsmittel. Die besten Ausbeuten
erhält man jedoch bei niedrigen Temperaturen. so daß man im allgemeinen die Anlagerungen bei
Raumtemperatur vornehmen wird. In der Regel sind die Umsetzungen nach 30 bis 60 Minuten beendet.
Die für das erfindnngsgemäße Verfahren benutzten
Ausgangsstcroide können der Androstan-. Pregnan- und Corlicoidreihe angehören. Bevorzugte Ausgangsmaterialien
sind !^«-Methylen- I4h-androstadien-17/;-ol-3-on
und seiner 17,-i-Ester. 1.2/r-Methylcn- I46-pregnadien-17«-ol-3.20-dion
und seine 17ii-Estcr sowie sein 16((-Methyl- und lo-.-IIydroxydcrivat, beispielsweise
als 16.17-Acetonid oder Acetophenid.
Die neuen Verbindungen stellen wichtige Zwischenprodukte
zur Herstellung stark \viiksamer Hormonsubstanzcn
dar.
Die erfindungsgemäßen 7<(-Halogen-l.2<i-mcthylcnsteroide
besitzen wertvolle pharmakologischc Eigenschaften. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Pregnanreihe starke Gestagene mit nur geringer anliandrogencr Nebenwirkung, öbcrraschcnderweise
entfalten die neuen Gestagene auch in hohen Dosen keine zentrale Hemmwirkung (Ovulationshemmung).
Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Tcst
geprüft. Als Schwellenwert wurde die Gesamtdosis bestimmt, die bei mindestens zwei von
drei Kaninchen eine transformatorische Umwandlung des Endomctriums bewirkt.
Die Ovulationshcmmiing wurde durch Tubeninspektion
ermittelt.
Zur Bestimmung der antiandrogcnen Nebenwirkung erhielten kastrierte männliche Ratten über 7Tage
täglich die Testsubstanz suhcutan (s. c.) oder per os (p. 0.). über den gleichen Zeitraum e/hieltcn die
Tiere täglich 0,1mg Testosteronpropionat s. c. Am
8. Tag wurden die Tiere getötet und die Gewichte der Geschlechtsdrüsen bestimmt. Es wurde die durch
die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung des Wachstums der Samenblasen (SbI.) und der
Prostata (Pr.) ermittelt.
Die folgende Tabelle zeigt die günstige Differenzierung der Wirkungen bei den neuen Verbindungen
an den Beispielen 1 bis IV. Als Vergleichssubstanz dient das bekannte Gestagen o-Chbr-n-acetoxy-4.6-pregnadien-3,20-dion (V).
Substanz | Cliiuberg-Test Schwellenwert |
SX. | p.o. | 0.03-0.1 | Ovuhiions | S-C. | % H | iemmupuiH) | % H | Dosis | Animndragcntcst | Hemmung | p.o. | Pr. | |
(mgl | 0,003-0,01 | 0,03-0,1 | Dosis | p.a. | (mg) | ShI. | 0 | ||||||||
Irngl | 0 | Dosis | 0 | 10,0 | s.c. | Pr. | 14 | 0 | |||||||
0,3 | (mgl | 3,0 | SbI. | _ | 0 | ||||||||||
I | 6/i,7ii-Dibrom- | 10,0 | _ | 8 | |||||||||||
17-aceloxv-|((,2ii-me- | 0,03-0,1 | 0,003 | 10 | 20 | |||||||||||
thylen-4-pregnen- | 0 | 0 | 10,0 | 28 | 3 | ||||||||||
3,20-dion | 10,0 | 3,0 | — | 6 | |||||||||||
II | 6/»-Chlor-7n-bram- | 0.003 | 10,0 | — | II | ||||||||||
17-acetoxy-l i^2ii-me- | 0,03-0,1 | 0,03-0,1 | 38 | ||||||||||||
thylen-4-pregnen- | 0 | 0 | 3.0 | ||||||||||||
3,20-dion | 3,0 | 1,0 | 25 | — | |||||||||||
III | ö/J-Fluor^.i-chlor- | 0.03-0.1 | 3,0 | 40 | 8 | ||||||||||
17-acetoxy-1 a,2«-me- | 0,01 | 0,003-0,01 | 18 | 28 | |||||||||||
thylen-4-pregnen- | 0 | 0 | 10,0 | 22 | 7 | ||||||||||
3,20-dion | 10,0 | 3,0 | 14 | ||||||||||||
IV | 6/i-Kormylo!ty-7a-brom- | 0.03 0.1 | 10,0 | — | 32 | ||||||||||
17-acelo\y-l'i.2d-me- | 0.01 0.03 j U.03 | 4fi | 45 | ||||||||||||
ihylen-4-prcinen- | 50 | 50 | 3.0 | 44 | 15 | ||||||||||
3,20-dion | iU 1.0 | 1,0 | 73 | IS | 0 | ||||||||||
V | 6-Chlnr-17-aceto\y- | 1.0 3.11 | 0.3 | X 3 | 5" | 0 | |||||||||
4,6-preiinadien- | 0.03 | 75 | 8 | ||||||||||||
3.20-dion (als Ver- | 0 | 0 | 3.0 | 16 | |||||||||||
gleichssubstanzl | 0.3 | 7 | |||||||||||||
Vl | 6,.'-Fluor-7,j-brom- | 10 | 27 | ||||||||||||
17.i-accto.xy-1 u,2n-me- | 0.003-0.01 | ||||||||||||||
tln-lcn-4-preßnen- | 0 | ||||||||||||||
3.20-dion | I | ||||||||||||||
VII | 7«-Brom-6/i-mcthoxy- | ||||||||||||||
17ii-acetoxy-1 n.2n-me- | <0.1 | ||||||||||||||
thylen-4-pregnen- | 3.0 | ||||||||||||||
3.20-dion | 7 | ||||||||||||||
VIII | 7«-Brom-6/ ji-hydroxy- | 16 | |||||||||||||
17d-aceto.\\-1 u,2u-me- | 0,03 0.1 | ||||||||||||||
thylen-4-prcgncn- | 0 | 0 | 3 | ||||||||||||
3,20-dion | 3 | I | |||||||||||||
IX | 6,-i-Fluor-7d-chlor- | -, | 40 | ||||||||||||
17.i-acetoxy-1 u.2«-mc- | 19 | ||||||||||||||
thylen-4-pregnen- | 0 | 3.0 | |||||||||||||
3.20-dion | 1.0 | 6 | 19 | ||||||||||||
X | b/l.lr Dichlor- | 10 | 32 | ||||||||||||
17«-acetoxy-1 fi.2«-mc- | |||||||||||||||
thylen-4-prcgnen- | |||||||||||||||
3,20-dion | |||||||||||||||
Eine Lösung von 5,0g l^a-Mcthylen- I4f'-pregnadien-17((-ol-3,20-dion-aceUit
in 200 ml Dioxan wird mit 5,0 g N-Bromsuccinimid. 50 ml Wasser und 5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Man rührt 75 Minuten
bei Raumtemperatur, fällt mit Wasser, das Natriumsulfit
enthalt, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird aus
Aceton/Hexan umkristallisiert, ^lan erhält 4,43 g
7« - Brom -1,2« - methylen - I4 - pregnen - bfl. 17« - diol-3,20-dion-17-acetat
vom Schmelzpunkt 185 bis 185,5° C. UV: ,„o = 12 900.
Eine Lösung von 5,0g !^«-Methylen- I4f>-pregnadicn-17,(-ol-3,20-dion-acetat
in 250 ml Dioxan wird mit 20,0 g N-C'hlorsuccinimid. 135 ml Wasser und
12,5 ml 70%igcr Perchlorsäure versetzt. Nach 90 Minuten
ist die Reaktion bei Raumtemperatur beendet. Man gießt in nalriumsulfithaltiges Wasser, saugt ab,
nimmt in MdhylcncMorid auf, wäscht mit Wasser,
trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird
aus Mcthylcncliloritl ^iisopropyläther umkristallisicrt.
Man erhält 2.24g 7,(-Chlor-l.2(i-mcthylen- I4-pregnen
- 6t-l.\Tn - diol - 3,20 - dion - 17 - acetat vom
Schmelzpunkt 239 bis 239,5°C. UV: ^230 = 12 900.
Man löst 4.0 g 1,2<(-Methylen- r^-pg
ol-3,20-dion-acetat in 200 ml konz. Essigsäure, setzt 20,0 g Lithiumchlorid, 4,0 g N-Chlorsuccinimid und 4.0 ml chlorwasserstoffgesättigtes Tetrahydrofuran hinzu, rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Silikagel chromatographiert. Mit 21 bis 25% Aceton Pentan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan. ;.94^6//,7«-Dichlor-l,2«-methylen- !4-pregnen-!7<i-ol-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 247 bis 248°C. UV: ^234 = 12 300.
ol-3,20-dion-acetat in 200 ml konz. Essigsäure, setzt 20,0 g Lithiumchlorid, 4,0 g N-Chlorsuccinimid und 4.0 ml chlorwasserstoffgesättigtes Tetrahydrofuran hinzu, rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Silikagel chromatographiert. Mit 21 bis 25% Aceton Pentan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan. ;.94^6//,7«-Dichlor-l,2«-methylen- !4-pregnen-!7<i-ol-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 247 bis 248°C. UV: ^234 = 12 300.
5,0 g 1.2ii - Methylen - I4·6 - prcgnadien - 17« - ol-3.20-dion-acetat
werden in 65 ml absolutem Trichlorethylen gelöst und mit einer Lösung von 9,28 g Chlor
in 135 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach zweistündiger Reaktionszeit bei -20cC wird
mit Chlorofoim verdünnt und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Nalriumhydrogensujntlö-
sung, Ni.triumhydrogcncarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagc! Chromatographien.
Hs werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,30 g
6/.'.7« - Dichlor -1,2« - mcthylcn - I4 - prcgnen -1 Iu - ol-3.20-dion-acctat
vom Schmelzpunkt 254 bis 256° C erhallen. UV:,234 = 12 600.
liine Lösung von 500 mg 1,2«-Methylen- l^-pregnadien-17d-ol-3,20-dion-acetat
in 25 ml konz. Essigsäure wird mit 2,5 g Lithiumchlorid, 500 mg N-Bromsuccinimid
und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur,
gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet
im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 405 mg 6/i-Chlor-7r/-brom-l,2<i-methylenl4-pregnen-17(i-ol-3,20-dion-acetat
vom Schmelzpunkt 208 bis 211,5°C. UV: F235 = 12 500.
Eine Lösung von 500 mg l,2(j-Methylen-/l4i6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat
in 25 ml konz. Essigsäure wird mit 2,5 g Lithiumbromid, 500 mg N-Bromsuccinimid
und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 30 Minuten bei
Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral,
trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/ Hexan. Man erhält 630 mg 6/i,7a-Dibrom-l,2«-methylen-/l*-pregnen-17ra
- öl - 3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 150 bis 151,5°C. UV: F240 = 12 200.
Eine Lösung von 500 mg l,2a-Methylen-/14i6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat
in 25 m! konz. Essigsäure wird mit 500 mg N-Chlorsuccinimid und 1,0 ml
chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in
Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert
aus Aceton/Hexan. Man erhält 395 mg 7a-Chlor-1,2« - methylen - I4 - pregnen - 6ß, 17« - diol - 3,20 - diondiacetat
vom Schmelzpunkt 237 bis 238°C. UV: F230 = 12 700.
Eine Lösung von 250 mg l^a-Methylen-zl^-preg-Radien-17a-ol-3,20-dion-acetat
in 12 ml konz. Essigsäure wird mit 250 ml N-Bromacetamid und 0,5 ml
chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in
Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert
aus Aceton/Hexan. Man erhält 145 mg 7<z-Brom-1.2n
- methylen - zl4 - pregnen -6ß,l7a- diol - 3,20- diondiacetat
vom Schmelzpunkt 194 bis 195°C. UV: F228
= 13 500.
Eine Lösung von 500 mg 1 ^a-Methylen-zf^-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat
in 25 ml konz. Ameisensäure wird mit 500 mg N-Chlorsuccinimid und 1,0 ml
chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in
Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert
aus Aceton/Hexan. Man erhält 555 mg 7ii-Chlor-1,2«
- methylen - I4 - pregnen - 6//, 1 Tu - diol - 3,20 - dion-6
- formiat -17-acetat vom Schmelzpunkt 246.5 bis
248°C. UV: ^229 = 12600.
liine Lösung von 500mg I.2«-Methylen- l^-pregnadien-17r
<-ol-3,20-dion-acetat in 25 ml Dimethylformamid wird mit 500 mg N-Chlorsuccinimid und 1,0 ml
ίο chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt.
Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, «äugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht
mit Wassur neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 230 mg 7n-Chlor-
1,2« - metlhylen - Λ* - pregnen - 6/9,1 la - diol - 3,20 - dion-6
- formiat -17 - acetat vom Schmelzpunkt 240,5 bis 242,50CUViF230 = 11800.
10,0 g 1,2a- Methylen- I4·6 - pregnadien -17« -ol-3,20-dion-acetat
werden, gelöst in 400ml Dimethylformamid, mit einer Lösung von 1,86 g Chlor in
22 ml Propionsäure versetzt und 18 Stunden bei — 15°C aufbewahrt. Es wird in Eiswasser eingerührt,
der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit verdünnter
Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
und Eindampfen wird der verbleibende Rückstand an Silikagel chromatographiert. Es werden, umkristallisiert
aus Essigester, 1,80 g 7 α-Chlor-1,2«-methylen-
tat vom Schmelzpunkt 247 bis 248° C erhalten. UV: F230 = 12 700.
Eine Losungvon 500 mg l,2a-Methylen- I4i6-pregnadien-17n-iDl-3,20-dion-acetat
in 25 ml konz. Ameisensäure wind mit 500 mg N-Bromsuccinimid und 1,0 ml
chlorwasserstofTgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in
Wasser, «äugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert
aus Aceton/Hexan. Man erhält 545 mg 7a-Brom-
1,2a - metlhylen - A* - pregnen - 6ß, 17a - diol - 3,20 - dion-6
- formiat -17 - acetat vom Schmelzpunkt 217 bis 218,50CUV=F230 = 12 700.
Eine Lösung von 100 mg 1,2a-Methylen- J44-pregnadien-lTa-ol-S^O-dion-acetat
in 10 ml Methanol und 5 ml Dioxan wird mit 100 mg N-Bromsuccinimid
und 0,2 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur,
gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuurr
und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhall 110 mg 7a - Brom - 1,2a - methyien - A* - pregnen·
6^, 17a - diol - 3,20 - dion -17 - acetat - 6 - methyläthei
vom Schmelzpunkt 240 bis 24I0CUV: F230 = 12000
Eine Lösung von 500 mg l,2a-Methylen-zl*Apregna
dien-na-ol-ß^O-dion-acetat in 50 ml Methanol unc
25 ml Dioxan wird mit 1,0 g N-Chloracetamid, 0,2 m
Wasser und 2,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetra hydrofuran versetzt. Man rührt 16 Stunden bei Raum
temperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällt«
Produkt ab. wäscht mit Wasser neutral, trocknet
im Vakuum und kristallisiert aus Acelon/Hcxan. Man erhält 355 mg 7(i-C'hlor-l,2(i-mcthylen- l*-prcgncn-6/i,
I In - diol - 3,20 - dion -17 - acctat - 6 - mcthyläthcr vom
Schmelzpunkt 228 bis 229,5"C. UV: ,72Ά = 11 300.
Be i s ρ i cI 15
200 mg 1,2(i - Methylen - /I4·'' - androsladicn -1 Tß- ol-3-on-acetat,
8 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 0,2 ml 70%ige Perchlorsäure werden mit 200 mg N-Bromsuccinimid
versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in Eiswasser
eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Aus Essigester umkristallisiert,
erhält man 180mg 7«-Brom-l,2«-methylen-I4 - androsten - 6/i,17/i - diol - 3 - on -17 - acetat vom
Schmelzpunkt 193 bis 194nC. UV: r2i0 = 13 100.
200mg 1,2«-Methylen- l4'6-androstadicn-17/f-ol-3-on-acetat,
8 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 0,2 ml 70%ige Perchlorsäure werden mit 800 mg N-Chlorsuccinimid
versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel
14 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigester werden 110 mg 7«-Chlor-l,2«-melhylen-/l4-and
rosten-6/ΐ, 17/<-diol-3-on-17-acetat vom Schmelzpunkt
230 bis 232°C erhalten. UV:i23O = 12 350.
Bei -75° C werden 8 ml wasserfreie Flußsäure mit 12 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methylenchlorid
versetzt. In dieser Mischung löst man 2,0 g 1,2«-Methylen - I4·6 - pregnadicn -1 7« - öl - 3,20 - dion - acetat
und 2,0 g N-Bromsuccinimid. Man rührt 5 Stunden bei — 500C, gießt in 1,51 Wasser, das 50 g Natriumhydrogencarbonat
enthält, extrahiert mit Mcthylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser,
trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan kristallisiert.
Man erhält 2,32 g 6/i-Fluor-7a-brom-l,2«-methylen
- I4 - pregnen -1 7« - öl - 3,20 - dion - acetat vom
Schmelzpunkt 218 bis 219°C. UV: F228 = 12 200.
Eine Lösung von 500 mg lori-Methyl-l^n-methylen-I46
- pregnadien - Ha-ol-S^O-dion-acelat in 35 ml
Dioxan wird mit 500 mg N-Bromsuccinimid, 5 ml Wasser und 5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt.
Nach einer Stunde gießt man in Natriumsulfit enthaltendes Wasser, saugt ab, wäscht neutral und
trocknet im Vakuum. Man erhält 527 mg 7«-Brom-16ii-methyl-1.2(T-methylen-/r4-pregnen-6/i,17a-diol-3,20-dion-l7-acetat.
UV^230 = 12400.
Eine Lösung von 1,0 g loa.nn-Dimethylmethylendioxy
- 1.2« - methylen - /I4-6 - pregnadien - 3,20 - dion
in 50 ml Dioxan wird mit 4,0 g N-Chlorsuccinimid.
2,7 ml Wasser und 2,5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Man rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur,
gießt in natriumsulfithaltiges Wasser, saugt ab, wäscht neutral und trocknet im Vakuum. Man erhält 971 mg
7«-Chlor- lorL.na-dimethylmelhylendioxy- l,2«-me-
«hylen - I4 - pregnen - 6ß - öl - 3,20 - dion. UV: F231
= 11 700.
100 mg l,2(i-Methylen - I4'' - pregnadien - ITu -ol-3,20-dion-acctat
löst man in 5 ml konzentrierter Essigsäure, setzt 0,1 ml tert.-Butylhypochloril hinzu
und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, das ausgefällte
Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisicrt.
ίο Ausbeute 83 mg 7«-Chlor-l,2(i-methylen- l4-pregnen-6/J,17n-diol-3,20-dion-diacetat
vom Schmelzpunkt 233 bis 235°C. UW: f229 = 12 900.
250 mg Tn - Chlor - 1,2« - methylen - I4 - pregncn-6/(,17«-diol-3,20-dion-17-acetat
löst man in ImI Pyridin und 0,5 ml Acetanhydrid, läßt man 20 Stunden
bei Raumtemperatur stehen, erhitzt dann 4 Stunden auf 1000C und gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser.
Nach dem Absaugen, Ncutralwaschen und Trocknen wird die Substanz aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute 213 mg 7«-Chlor-l,2(i-melhylen-I4
- pregnen -6/i,17a -diol - 3,20-dion - diacetat
vom Schmelzpunkt 239,5 bis 240"C. UV: >2Λ0 =
12 700.
Eine Lösung von 100 mg 1 ^«-Methylen- I4f>-pregnadien-17fi-ol-3,20-dion-acetat
in 10 ml chlorwasserstoffgesättigtem Dioxan wird mit 100 mg N-Bromsuccinimid versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Man gießt in Eiswasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet
im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 57 mg ö/i-Chlor^n-brom-l^a-methylen-
^-pregnen-ntt-ol-S.iO-dion-acctat vom Schmelzpunkt
207 bis 2080C. UV: F235 = 12 100.
Eine Lösung von 1,88 g ^«-Methylen- l46-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-capronat
in 80 ml Dioxan wird mit 1,88 g N-Bromsuccinimid, 18 ml Wasser und 0,18 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Man rührt
1 Stunde bei Raumtemperatur, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt
wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser gewaschen, getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 15,8 bis 17,3%
Aceton/Pentan eluieren 1,37 g 7«-Brom-l,2«-methylen - I4 - pregnen - 6ß, 17« - diol - 3,20 - dion -17 - capronat
in Form eines zähen Öls. UV: F232 = 12 800.
Bei — 75°C werden 8 ml wasserfreie Flußsäure mit 12 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methylenchlorid
versetzt. In dieser Mischung löst man 2,0 g 1 ^«-Methylen - /l4·6 - pregnadien -17« - öl - 3,20 - dion - acetat
und 4,0 g N-Chlorsuccinimid. Man rührt 24 Stunden bei 00C, gießt in 1,51 Wasser, das 50 g Natriumhydrogencarbonat
enthält, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogensulfitlösung
und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird
aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,39 g 6ß - Fluor - 7a - chlor -1,2« - methylen - I4 - pregnen-17a-ol-3,20-dion-acetat
vom Schmelzpunkt 258 bis 26I0CUV: F229 =11900.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung van 1,2«-Methylensteroiden
der allgemeinen Formel 4.
mel
mel
worin R eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder auch ein Fluor-. Chlor- oder Bromatom
und X ein Chlor- oder ßromaiom bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man auf
die !"-Doppelbindung eines entsprechenden 1.2·>Methylenl4JS-3-ketosteroids,
welches keine isolierten Doppelbindungen cnthäk. gleichzeitig eine
ein positives Halogen bildende Verbindung und ein nucleophiles Reagens zur Rmwirkung bringt
und gewünschtcnfalls anschließend bereits vorhandene oder eingeführte Hydroxygruppen verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet,
daß man als positives Halogen bildende Verbindung N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid.
N-Chlor oder N-Bromacetamid. tert.-Bulylliypoehlorit.
clementa^cs Chlor oder Brom verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2. dadurch gekennzeichnet, daß man als nucleophiles Reagens
Wasser. Dimethylformamid, eine Carbonsäure, einen Alkohol, Fluor-. Chlor- oder Bromanionen
verwendet.
l,2r!-Methylensteroide der allgemeinen For-CH3
CO
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