DE958841C - Verfahren zur Herstellung von 4, 17 (20)-Pregnadien-11ª‡ (oder 11ª‰), -21-diol-3-on - Google Patents

Description

Di© Erfindung bezieht sich, auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide, nämlich der 4, 17 (2o)-Pregnadien-ii, 2i-diol-3-one. Die nach, dem erfindungsgemäßen Verfahren- herstellbaren Verbindungen können als Zwischen-

COO-R

CH

Alkandiol produkte für die Herstellung von Rindenhormonen verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kamm durch die folgenden Formeln erläutert werden:

COO-R

CH

(II)

Lithiumaluminiumhydrid

CH₂OH CH

Säure-

in denen R, R' und R" Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten, die vorzugsweise 1 bis einschließlich. S Kohlenstoffatome enthalten, d. h. also niedermolekulare Alkylgruppen, w = o oder 1 bedeutet und die vorstehend dargestellte n ständige Oxygruppe α- oder /^Konfiguration besitzt. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die obige Formel (IV) wiedergegeben werden. Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wirdein,4,17 (2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21 -carbonsäureester (I) mit einem Alkan-a-diol oder einem Alkan-/?-diol, d. h. einem Glykol, in Anwesenheit eines. Säurekatalysators unter Bildung eines in 3-Stellung· cyclisch ketalisierten 4, I7(2o)-Pregnadien-3,ii-dionr2i-carbonsäureesters(II) zusammengebracht, der darauf in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt wird, worauf sich eine milde Hydrolyse des eventuell! vorhandenen überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids oder organischen Lithiumkamplexes anschließt. Die Hydrolyse des erhaltenen, in 3-Stellung cyclisch ketalisierten 4,17 (2o)-Pregnaddenrii, 2i-diol-3-ons (III) mit wäßriger Säure ergibt 4, 17 (2o)-Pregnadienii;2i-diol-3-on(IV), das in Cortison oder 17-Oxycorticosteron und deren Ester umgewandelt werden (ΠΙ)

kann. Durch in bekannter Weise durchgeführte Acylierung der 21-Oxygruppe und Einführung einer 17 α ständigen Oxygruppe mit Wasserstoffperoxyd in Gregenwart von Osmiumtetroxyd erhält man ein ^a-Oxycorticosteronacylat. Wird die 11 β ständige Oxygruppe der Verbindung (IV) nach der Acylierung, jedoch vor der Einführung der 17 ständigen Oxygruppe oxydiert, so erhält man ein Cortison-21-acylat. Beide Ester können durch milde alkalische Hydrolyse in inerten Lösungsmitteln in die freien Alkohole übergeführt werden.

Die durch die Formel (I) wiedergegebenen Verbindungen können als in 11-Steilung Sauerstoff tragende 4, 17(20)-Pregnadien.-3-on-2i-carbonsäureester oder als in 11-S teilung Sauerstoff tragende 4, 17 (20) - Pregnadien- 3 - on- 21 - carbonsäuren und deren 21-Alkylester bezeichnet werden. Entsprechend kann man die durch die Formel (II) wiedergegebenen Verbindungen als in 3-Stellung cyclisch ketalisierte und in ir-Steilung Sauerstoff tragende 4, 17 (20) - Pregnadien -3-on-21- carbonsäureester oder als in 3*-S teilung cyclisch ketalisierte, in 11-S teilung Sauerstoff tragende 4, 17(20)-Pregnadien-3-on-21-carbonsäuren und deren 21-Alkylester bezeichnen.

Ein 4, i7(2o)-Pregnadien-ii, 2i-diol"3-on, das durch die Formel (IV) wiedergegeben wird,, oder einer seiner 21-Ester, bei denen die ii ständige Hydroxylgruppe ^Konfiguration besitzt, wandelt man in 4-Pregnen-11 ß, 17 a, 21-triol-3, 20- dion (Kendalls Verbindung F) um, indem man sie unter Bildung des 4- Pregnen-11 ß, 17 a, 20, 21 -tetraol-3-on-i7, 20-asmiatesters oder dessen 21-Esters mit Osmiumtetroxyd umsetzt und diese Verbindungen

anschließend z. B. mit Perchlorsäure, deren Salzen oder anderen gleichwertigen Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd, D ialky !peroxy den und organischen Persäuren, wie z. B. Peressigsäure oder Perbenzoesäure, oder Kaliunichlorat in einem Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem Alkohol, z. B. tertiärem Butylalkohol oder Diäthyläther, nach bereits bekannten Verfahren oxydiert (Prins und Reichstein, HeIv. Chim. Acta,, Bd. 25, 1942, S. 300; Ruzicka und Mueller,

HeIv. Chim. Acta, Bd. 22, 1939, S. 755).

Entsprechend erhält man bei Verwendung von 4, i7(2o)-Pregnadien-iia, 2i-diol"3-on (IV) als Ausgangsverbindung undDurchführung der gleichen vorstehend beschriebenen Reaktionen und bei zusätzlicher vorzugsweiser Oxydation der 11 ständigen Hydroxylgruppe zu einer 11 ständigen Ketogruppe, z. B. durch Veresterung der 21 ständigen Hydroxylgruppe des bei der Hydroxylierung durch Osmiumtetroxyd und anschließenden Oxydation erhal-

tenen 4-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 20-dions und durch nachfolgende Oxydation der 11 aständigen Hydroxylgruppe mit Chromsäure in eine 11 ständige Ketogruppe, das 4-Pregnen-17 a, 21- diol-3, ii, 20-trion (Kendalls VerbindungE).

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 4,17 (20) Pregnadien-3,11-dion-21-carbonsäureester (I) werden hergestellt, indem man ein n-Keto~2i, 21-dihalogen-21-carbonylprogesteron, das durch Formel (V) wiedergegeben wird,

XXO

C— Γ¹ "P

C=O c Ii

in der X ein Halogen mit einem Atomgewicht von 36 bis 127 einschließlich, d. h. Chlor, Brom- oder Jod, R Wasserstoff oder einen. Rest der .Formel

Ii

-^ C—0— R'

bedeutet, wobei R' ein Kohlenwasserstoffrest ist, mit einer Base, wie einem Alkalimetallalkoholat, in Anwesenheit von HydroxylAonen oder Alkoxyionen umsetzt.

Die Ketalisierung wird gewöhnlich, bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels etwa für die Dauer einer V2 Stunde bis zu etwa 18 Stunden durchgeführt. Falls das Reaktiionswasser gleichzeitig entfernt wird,, ist die bevorzugte Reaktionsdauer die Zeit, die erforderlich ist, um etwa 1 Moläquivalent Wasser je Mol Steroid aus der Reaktionsmischung zu entfernen. Wepn das Ausgangssteroid eine freie Säure ist, kann, unter diesen Umständen die Säuregruppe zu einem gewissen Ausmaß durch das Alkandiol unter Bildung eines Glykolesters verestert werden. Die Behandlung, der ReaktionsmistihiUtig mit einer alkoholischen oder wäßrigen Base, vorzugsweise einer Alkalimetallbase, und die Freisetzung der freien Säure aus dem so hergestallten, Salz, wobei die Hydrolyse des Ketalrestes sorgsam vermieden wird, ergibt ein im wesentlichen reines- Produkt (II), wobei R in 21-Stellung gleich H ist, d. h., es wird eine freie Säure gebildet.

Zu! den verwendbaren Alkan-a-diolen und All an- ß-dioksa gehören Ättiylenglykol, Trimethyknglykol und alkylsubstituierte Äthylenglykole und Trimethylenglykole, die vorzugsweise nicht mehr als zwei Alkylgruppen als Substituenten enthalten, wie Propan-i, 2-diol, Butan-i, 2-diol, 3-Methylbutan-i, 2-dioli, Octan-i, 2-diol, Butan-2, 3-diol, Pentan-2, 3-diol, 5, 5-Dimethyl-octan-2, 3-diol, Butan-1, 3-diol, Pentan-2, 4-diol, 4-Methylpentani, 3-diol oder Octan,-i, 3-diol.

Zu den für die Reaktion brauchbaren Säurekatalysatoren gehören z. B. 'wasserfreie Salzsäure, konzentrierte Schwefelsäure, para-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Sulfoessigsäure, die mindestens in Spuren verwendet werden müssen..

Für die Reaktion brauchbare Lösungsmittel sind unter anderem Kohlenwasserstofflösungsmittel, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther oder Ester, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan,, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder auch ein Überschuß des verwendeten Alkandiols.

Ein geeignetes Verfahren zur Durchführung der zuvor beschriebenen Reaktion besteht darin, daß man das Ausgangssteroid in dem ausgewählten Lösungsmittel, vorzugsweise einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Tetrachlorkohlenstoff, löst und die Reaktionsmischung danach auf ihre Rückflußtemperatur unter gleichzeitiger Entfernung des während, der Reaktion gebildeten, Wassers erhitzt, bis etwa 1 Moläquivalent Wasser je Mol Steroid aus der Mischung entfernt worden ist. Reaktionszeiten von etwa ¹Zi Stunde bis zu mehreren Tagen können manchmal erforderlich sein, um die Ketalisierung zu einem zufriedenstellendenAusmaß zu bringen.

Zur Isolierung des erhaltenen ketalisierten Steroids (II) wäscht man die Reaktionsmischung mit einer verdünnten Base, z, B. mit verdünntem

wäßrigein Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, methanolischem Natriumhydroxyd oder Natriummethylat und destilliert die Mischung dann zur Trockne.

Wenn das angewandte Lösungsmittel im wesentlichen wasserlöslich ist, kann die Wäsche mit einer Base durchgeführt werden, nachdem das Lösungsmittel entfernt worden ist, oder die Destillation kann, durch die Ausfällung des Steroids aus der xo Mischung durch den Zusatz eines großen Volumens Wasser ersetzt werden, das vorzugsweise .ausreichend Base enthält, um den Katalysator zu neutralisieren.

Die nächste Verfahrensstufe, d. h. die Behand,-lung des erhaltenen, in 3-S teilung cyclisch ketalisierten 4, i7(2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21-carbonsäureesters (II) mit einem "Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiuimhydrid, ergibt ein in 3-Stel· lung cyclisch ketalisiertes 4, 17 (2o)-Pregnadien-11,2i-diol"3-on (III), bei dem die 11 ständige Hydroxylgruppe α- oder /^-Konfiguration besitzt. Zur Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid wird zweckmäßig eine Lösung eines, in 3-Stellung cyclisch ketalisierten 4, 17 (20) - Pregnadienr 3, ii-dion-21-carbonsäureesters in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktiönsbedingungen nicht reaktionsfähig ist, zu einer Lösung oder Suspension von. Lithmmaluminium·- hydrid in Äiiher gegeben. Andere verwendbare Lösungsmittel sind¹ beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Verwendung von Äther wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur durchgeführt, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des.Lc-sufflgsmittels liegt; es können manchmal aber auch Temperaturen mit Erfolg angewendet werdenr, die wesentlich unter Raumtemperatur liegen.

Lithiuanaluminiumhydrid wird gewöhnlich in einem wesentlichen Überschuß verwendet, um optimale Auisibeuten an dem erwünschten Produkt sicherzustellen. Wenn das Steroid und das Lithiuimaluminiumhydrid, gründlich umgesetzt worden sind und die Reaktionswärme nachgelassen hat, ist die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen. Gelegentlieh, wendet man längeres. Rühren oder längeres Erhitzen oder beides· an, um die Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen. Das überschüssige Lithiumaluminiunihydrid uind gegebenenfalls gebildete S teroid - Li Al H₄ - Komplexverbindungen werden durch den vorsichtig erfolgenden Zusa.tz von Wasser zur Reaktionsmischung zersetzt. Falls die Reaktionsmisiahung auf einem alkalischen p_H-Wert gehalten wird, d. h. falls z. B. keine Mineralsäure während der Zersetzung des Liithiumaluminiuimhydridsi oder danach· zugesetzt, worden ist, kann' das. entsprechende, in 3-Stellung cyclisch ketalisierte 4, 17 (2ö)-Pregnadien-ii, 2i-diol-3-on direkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Die Abtrennung der organischen Phase von dear wäßrigen Phase der zersetzten Reaktionsmischung und das anschließende Abdastillieren des. Lösungsmittels läßt einen' Destillationsrückstand zurück, der im wesentlichen; aus dem angestrebten Produkt besteht. Das erhaltene in 3-Stellung ketalisierte 4, 17 (2o)-Pregnadien-ii, 2i-diol-3-on (III) kann jedoch auch ohne Isolierung weiter umgesetzt werden.

Das freie 4, 17 (2o)-Pregnadien-ii, 2i-diol-3-on (IV) kann durch Hydrolyse einer Lösung des rohen oder gereinigten, in 3-Stellung cyclisch ketalisierten 4, 17 (2o)-Pregnadien-ii, 2i-diol-3-ons in einem organischen Lösungsmittel mit verdünnter wäßriger Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, gewöhnlich, bei Raumtemperatur und während einer Zeitspanne von etwa einer Vs Stunde bis zu. etwa 72 Stunden hergestellt werden. Die Menge der verwendeten Säure beträgt gewöhnlich eine Spur bis zu einem großen molaren _ Überschuß. Es können außerordentlich verdünnte bis ziemlich hohe_ Konzentrationen. verwendet werden, da die Säure lediglich als Katalysator für die Hydrolyse, wirkt. Zur Herstellung von 4, 17 (2o)-Pregnad,ienriia, 21-diol-3-on kann die Hydrolyse des cyclischen Ketals unter ziemlich scharfen Bedingungen, z. B. mit einer ziemlich starken Konzentration der Säure und bei einer wesentlich über Raumtemperatur liegenden Temperatur, vor sich gehen, während die Hydrolyse vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und in Anwesenheit einer stärker verdünnten Säure durchgeführt wird, wenn das. 4,17 (2o)-Pregnadien-11/?, 2i-diol-3-on hergestellt werden soll, da die unständige Hydroxylgruppe in Gegenwart einer Säure zur Dehydratisierung neigt. Die zum Abschluß der Hydrolyse erforderliche Reaktionszeit und Reaktionstemperatur hängt in gewissem Maße von der jeweiligen im Steroid anwesenden: 3 ständigen Ketalgruppe ab. Die Isolierung des freien 4, 17 (20) - Pregnadien. -11,21- diol - 3 - ons erreicht man zweckmäßigerweise dadurch:, daß manl die Reaktionsmischung· neutralisiert, das Lösungsmittel, abdestilliert oder ein großes Volumen Wasser zusetzt, falls, das Lösungsmittel wasserlöslich ist, und dann das so ausgefällte Produkt gewinnt. Dieses erfordert nach dem Trocknen- für die nachfolgenden Reaktionen keine Reinigung, falls· das als Ausgangsmaterial verwendete cyclische 3-Ketal rein war.

Ein einfaches Verfahren zur Herstellung eines 4, 17 (20) - Pregnadien-11,21-diol-3- ons (I V) aus 11 ο einer 4, 17 (20) - Pregnadien - 3, 11- dien -21- säure oder einem ihrer Alky fester (I) besteht darin, daß man die Auegangsverbindung, die in der 3-Stellung vorzugsweise durch eine 3 - Äthylenglykolketalgruppe (II; R' und R" = H; n=i) geschützt ist, mit einem Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, umsetzt und dann nach der Zersetzung der als Zwischenprodukt erhaltenen Komplexverbindung mit Wasser die 3 ständige Ketalgruppe des Reaktionsproduktes, ohne dessen Isolierung iao entfernt.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Umsetzung der als Ausgangismaterial verwendeten, in 3-Stellung ketalisierten 4, 17 (20)-Pregnadien-3, ii-dion-2i-säure oder von deren Alkylester (II)

mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wassermischbareni, nidit reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oderDioxan, bei einer Temperatur, die wesentlich, unter Zimmertemperatur, d. h. mindestens unter 2O° liegt, und der Zersetzung der auf diese Weise als Zwischenprodukt erhaltenen Komplexverbindung mit Wasser. Eine niedrige Reaktionstemperatur stellt sicher, daß nur ein Minimum an. Nebenreaktionen auftritt, und die

ίο Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels garantiert die vollständige Berührung des Wassers· mit den Reaktionsteilnehmern und vermeidet ein zweiphlasiges Lösungsinittelsystem. Wasser wird für die Zersetzung der gebildeten Komplexverbindung bevorzugt, da die Steroide in neutraler Lösung beständiger sind und die Zersetzungsreaktion nicht von der Wärme der Reaktion zwischen Lithiumaluminiuimhydrid mit Säure begleitet ist. Die 3 ständige Ketalgruppe kann darm durch Hydrolyse, beispielsweise mit Salzsäure, ohne Wechsel des Lösungsmittels entfernt werden, da das bei der Reduktion verwendete wassermisohbare Lösungsmittel ein ausgezeichnetes Lösungsmittel zur Ketalhydrolyse darstellt.

Das Verfahren· der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Umwandlung eines Steroids mit einer in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketogruppierung und einer 21 ständigen Carbonsäureestergruppe in ein Steroid, bei dem die 21 ständigen Carbonsäureestergruppe zu. einer 21 ständigen Hydroxylgruppe reduziert worden ist, während die in 4-Stelilung ungesättigte 3-Ketogruppierung unverändert geblieben ist. Nach bisher bekannten Verfahren koninten nur die Ketogruppe oder aber sowohl· die Ketogruppe als auch die Carbonsäureestergruppe, wahrscheinlich unter gleichzeitiger Absättigung der Doppelbindungen im Steroid, reduziert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Aus-

4-0 gangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

3-Äthylenglykolketal des 4,17 (2o)-Pregnadien-3, ι i-dion-21-säuremethylesters

Zur Herstellung des 4, I7(2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21-säuremethylesters wurde eine Lösung aus 5,90 g (0,01 Mol) ii-Keto-21,21-dibrom-21-äthoxyoxaly!progesteron in 150 cm³ Methanol mit 3,24 g (0,06 Mol) handelsüblichem Natriummethylat versetzt. Die erhalten© Mischung wurde 3 Stunden bei etwa 25 ° gehalten, danach wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Meühylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde danach bei atmosphärischem Druck abdestilliert. Es blieb eine quantitative Ausbeute von 3,60g 4,17 (2o)-Pregnadien-3, n-dionr2i-säuremethylester als öl zurück. Das öl wurde in 50 cm³ Benzol gelöst und über eine Säule von 170 g synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handeisnamen »Florisil«) chromatographiert. Die Säule wurde mit jeweils 400 cm³ Lösungsmittel der folgenden Zusammensetzung und in der folgendm^Reihenfolge entwickelt: dreimal· mit Methyleniöhlorid, fünfmal mit Methylen-. chlorid + 5% Aceton und einmal mit Aceton. Die bei der Entwicklung mit Methylenchlorid + 5 °/o Aceton erhaltenen Eluate wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde aus ihnen entfernt, und es blieben 1,5 g kristalliner 4, I7(2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21-carbooisäuremethylester zurück, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen »SkellysolveB«) bei 213 bis 214⁰ schmolz.

Analyse für C₂₂ H₂₈ O₄:

Berechnet C = 74,17; H = 7,92;

gefunden C = 74,37; H = 8,21.

Eine Lösung aus 1,5 g (0,0042 Mol) 4,I7(2o)-Pregnadien - 3, 11- dion -21- carbonsäuremethylester in 150 cm³ Benzol wurde mit 7,5 cm³ Äthylenglykol und 0,150g para-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Rühren 5,5 Stunden auf die Rücknußtempeiratur der Reaktionsmischung erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmisdhuing wurde mit 100 cm³ einer i%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Benzolschicht wurde dann auf eine Säule von 15ο g »Florisil« gegossen; die Säule wurde mit jeweils 100 cm³ Lösungsmittel - der folgenden Zusammenr setzung und Reihenfolge entwickelt: achtmal mit Methylenchlorid und dreimal mit Methylenchiorid + 4% Aceton.. Die Methylenchlorideluate enthielten 1,08 g des 3-Äthylenglykolketals des 4, i7(2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21-carbonsäuremethylesters, das nach Umkristallisationaus Äthylacetat (»SkellysolveB«) bei 188 bis 190⁰ schmolz und die nachstehende Analyse aufwies. Die mit Methylenchlorid + 4% Aceton erhaltenen Eluate enthielten 0,390 g reinem, als Ausgangsmaterial verwendeten 4, 17 (2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21-carbonsäuremethylester. Die Ausbeute betrug, bezogen auf die Menge des. umgesetzten Ausgangssteroids, 87% der theoretischen Menge.

Analyse für C₂₄H₃₂O₅:

Berechnet C = 71,94; H — 8,05;

gefunden C = 71,90; H = 7,95·

Entsprechend werden die 3rÄthylenglykolketale anderer Alky!ester der 4, 17 (2o)-Pregnadien-

3, 11 -dion-21 -carbonsäure, wie der Methylester, die Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylester, vorzugsweise der Methylester, hergestellt, indem man den betreffenden· Alkylester der 4,17 (2o)-Pregnadien-3, 11-dion-21-säure nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in An-Wesenheit eines Säurekatalysators, wie wässerfreie Salzsäure, Bemzolsulfonsäure oder para-Toluolsulsfonsäure, mit Äthylenglykol umsetzt.

Man kann, das 3-Äthylenglykolketal des

4, 17 (2o)-Pregnadien-3, 11-dion-21-carbonsäuremethylesters auch folgendermaßen herstellen: Nach

dem im Beispiel ι beschriebenen Verfahren wurden 0,750 g (0,0021 Mol) 4, i7(2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21-carbonsäuremethylester 7 Stunden in Anwesenheit von 0,075 g para-Toluolsulfonsäure unter gleichzeitiger Entfernung des Reaktionswassers mit 4 cm³ Äthylecraglykol in 100 cm³ Benzol umgesetzt. Die gekühlte Mischung wurde mit kalter 2°/oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen; das gewaschene Produkt wurde mit Benzol extrahiert, das der Benzolschicht zugesetzt wurde. Die vereinigten. Benzollösungen, wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann über eine Säule von 75 g »Florisil« gegossen. Die Säule wurde mit »Skellysolve B« + 5 %> Aceton entwickelt. Die Eluate wurden in Fraktionen von jeweils 100 cm³ auifgefangen, von denen die Fraktionen fünf, sechs und sieben 261, 408 bzw. 118 mg kristalline Feststoffe enthielten (zusammen eine Ausbeute von 93,5 %> der theoretischen Menge). Die vereinigten Feststoffe wurden aus einer Mischung von 25 cm³ »Skellysolve B« und 8 cm³ Äthylacetat umkristallisiert, die 2 Tropfen Pyridin enthielt. Die erste Menge kristallinen 3-Äthylenglykolketals des 4, I7(2o)-Pregnadien-3, ii-diön-21-carbonsäuremethylesters wog 0,580 g, schmolz bei 177 bis 179⁰ und hatte ein Drehungsvermögen [α] f= +9° in Aceton; eine zweite Menge wog 0,100 g und schmolz bei 165 bis 177⁰.

3-Äthylenglykolketal des 4,17 (2o)-Pregnadien-11 ß, 2i-diol-3-ons·

80 cm³ der obenschwimmenden Flüssigkeit einer Lösung aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in

100 cm³ wasserfreiem Äther wurden, in einem Kolben in einem Eisbad gekühlt und mit 1 g des 3-Äthylenglykolketals des 4, I7(2o)-Pregnadien-

3, ii-dion-21-car rxmsäureinethy testers in 50 cm³ wasserfreiem Benzol unter Rühren innerhalb von 10 Minuten versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einer gesättigten wäßrigen Natrium-Kalium-Tartratlösung zersetzt, die der Reaktionsmischung vorsichtig zugegeben wurde. Die Lösungsmittelschicht wurde von der erhaltenen Mischung vorsichtig dekantiert und die wäßrige Schicht zweimal mit jeweils 50 cm³ Benzol gewaschen, welches dann der Lösungsmittelschicht zugesetzt wurde. Die vereinigten Lösungsmittel; lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann über eine Säule von 75 g »Florisil« gegossen. Die Säule wurde mit jeweils 250 cm³ Lösungsmitteln der folgenden, Zusammensetzung und Reihenfolge entwickelt: viermal mit »Skellysolve B« + io°/o Aceton, sechsmal mit »Skellysolve B« + 15% Aceton und schließlich mehrere Male mit »Skellysolve B« + 25% Aceton. Die ersten beiden· »Skellysolve B« + 10% Aceton-Eluate wurden vereinigt, das Lösungsmittel afrdestilliert und die darin enthaltenen 488 mg Feststoffe aus Aceton + »Skellysolve B« umkristallisiert; sie ergaben' das 3-Äthylenglykolketal des

4, i7(2o)-Pregnadien-ii/?, 2i-diol-3-ons, das bei

183 bis 187⁰ schmolz und ein Drehungsvermögen [a] ²D — —!5° (in Aceton) besaß.

₂₃H₃₄O₄:

Analyse für C₂

Berechnet C = 73,76; H = 9,15;

gefunden C = 73,87; H = 9,22.

3-Äthylenglykolketal des 4, I7(2o)-Pregnadien-11 a, 2i-diol-3-ons

Das erste »SkellysolveB« + 25% Aceton-Eluat der vorstehend beschriebenen chromatographischen Aufarbeitung enthielt 142 mg des 3-Äthylenglykolketals des 4, i7(2o)-Pregnadien-iia, 2i-diol-3-ons, das nach Umkristallisieren aus Aceton-sSkellysolve B« bei 206 bis 214⁰ schmolz.

Entsprechend werden die 3-Äthylenglykolketale des 4,17(2o)-Pregnadien-Iia,2i- und τ τβ, 21-diol-3-ons durch Umsetzung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther mit dem 3-Äthylenglykolketal der 4, 17 (2o)-Pregnadien-3, 11-dion-21-carbonsäure oder einem ihrer Alkylester, wie dem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylester, hergestellt.

4, 17 (2o)-Pregnadien-ii α, 2i-diol-3-on

Eine Lösung aus 2,4 g (0,0642 Mol) des 3-Äthylenglykolketals des 4, I7(2o)-Pregnadien-11 α, 2i-diol-3"Ons in 160 cm³ Aceton wurden mit 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 40 cm³ Wasser versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde durch den Zusatz einer verdünnten wäßrigen ' Natriumbicarbonatlösung neutralisiert; dann wurde das Aceton durch Destillation bei reduziertem Druck entfernt. Das ausgefällte Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, welches nach der Trennung von der wäßrigen Schicht anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Die getrocknete Methylenchloridlösung wurde bei reduziertem Druck zur Trockne destilliert und ließ einen Rückstand von 1,96 g (93 % der theoretischen Ausbeute) eines Produktes zurück, das im wesentlichen aus 4, 17 (2o)-Pregnadien-iia, 2i-diol"3-on bestand.

4, 17 (2o)-Pregnadien-ii ß, 2i-d;iol-3-on.

Eine Lösung aus 0,572 g (0,0015 Mol) des 3-Äthylenglykolketals des 4, I7(2o)-Pregnadien-11/S, 2i-diol-3-ons in 40 cm³ Aceton wurde mit Wasser auf ein Volumen von 50 cm³ verdünnt; dann wurden, acht Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugegeben; danach wurde die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann durch den Zusatz einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt; das Aceton wurde darauf aus der Mischung abgedampft. Dann wurde Methylenchlorid und mehr Wasser zugegeben; die Methylenchloridschicht wurde entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach dem

Trocknen im Vakuum bestand, der Rückstand aus den theoretisch zu erwartenden 0,518 g 4, i7(2o)-Pregnadien-ii ß, 2i-diol-3-on.

Eine Umkristallisation dieses Produktes aus Äthylaeetat-»Skellysolve B« ergab Kristalle des 4, i7(2o)-Pregnadien-ii/J, 2i-diol-3-ons, die bei 156 bis 158⁰ schmolzen und ein Drehungsvermögen [a] ²I = + 128° (in Aceton) besaßen.

Analyse für C₂₁H₃₀O₃:

Berechnet C = 76,32; H = 9,15;

gefunden C = 76,04; H = 9,43;"

C = 75,83; H = 9,40.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können auch andere 3-Ketale des 4,17 (2o)-Pregna-r dien-ii ß, 2i-diol-3-ons bzw. des 4, 17 (2o)-Pregnadien-ΐΐα, 2i-diol-3-ons mit einem Hydrolysierungsmittel, wie verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freien 3-Ketone übergeführt werden.

Beispiel 2

3-Trimethylenglykolketal des 4,17 (2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21-carbonsäuremethylesters
f

Nach dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ergibt die Umsetzung des 4, 17 (2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21-carbonsäuremetiiylesters mit Trimethylenglykol in Anwesenheit eines. Säurekatalysators das. 3-Trimethylenglykolketal des 4, i7(2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21-carbonsäuremeth.yles.ters.

Entsprechend, werden andere 3-Ketale dieses Esters und anderer Ester der 4,17 (20)-Pregnadien-3i 11-dion-21-carbonsäure durch die Reaktion eines ausgewählten Esters der genannten Steroidsäure, insbesondere des Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylesters, mit einem Glykol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol, Trimethylenglykol, alkylsubstituiertes Äthylenglykol, Propylenglykol oder Trimethylenglykol, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie para-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, hergestellt.

3-Trimethylenglykolketal des 4,17 (2o)-Pregnadien-11 α, 21- und 11 ß] 2i-diol-3-ons

Die Umsetzung des 3-Trimethylenglykolketals des 4, 17(2o)-Pregnadien-3, 11-dion-2 i-carbonsäuremethylesters mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran- ergibt die 3-Trimethylenglykolketale des 4, 17 (2o)-Pregnadien-iia, 21- und 11/?, 2i-diol-3-ons, die auch durch die Umsetzung anderer Alkylester des 3-Trimethylenglykolketals der 4, i7(2o)-Pregnadien-3, 11-dion-21-carbonsäure hergestellt werden können.

Andere cyclische 3-Ketale des 4, I7(2o)-Pregnadien-ii, 2i-diol-3-ons, in denen die 11 ständige

Hydroxylgruppe α- oder ^-Konfiguration, hat, v/erden durch die Umsetzung eines ausgewählten cyclischen; 3-Ketals der 4, I7(2o)-Pregnadien-3, 11-dion-21-carbonsäure oder eines ihrer Alkylester z. B. mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid hergestellt, wobei die cyclische 3 ständige Ketalgruppe des auf diese Weise hergestellten', cyclischen 3-Keitalsi des 4,17 (2o)-Pregnadien-ii,2i-diol-3-ons •und das reduzierte Produkt gleich sind. Zu den cyclischen 3-Ketalen, die in, den AusgangsverbinduBgen und in den erhaltenen Verbindungen anwesend sein können, gehören z. B. das Äthylen^ glykolketal, Propylenglykolketal, Trimethylenglykolketal, Butan-1,2-diol-ketal oder Hexan-3, 4-diol-ketal.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren' zur Herstellung von 4, 17 (20)-Pregnadien,-11 α (oder 11 ß), 21 - diol - 3 - on, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4, 17(20)-Pregnadien-3,11-dian-21 - carbonsäure bzw. deren· Alkylester, die der Formel

   COOR

   entsprechen und in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, in bekannter Weise mit einem Alkan^a-diol oder einem Alkan-/9-diol in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt, das erhaltene 3-Ketal in bekannter Weise in Gegenwart eines organischen, Lösungsmittels mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das erhaltene 4, i7(2o)-Pregnadien-iia (oder 11/?), 2i-diol-3-on-3-ketal in bekannter Weise sauer hydrolysiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthylenglykol als Ketalisierungsmittel verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,17 (2o)-Pregnadien-3, ii-dion~2i-carbonsäuremethylester "als Ausgangsverbindung verwendet.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   USA.-Patentschriften Nr. 2356154, 2378918; Ber. d. dtsch. ehem. Ges., Bd. 71, 1938, S. 1766; Journ.Amer.Chem.Soc., Bd. 71, 1949, S. 756; Bd. 72, 1950, S. 367; Chimia, Bd. 5, 1951, S. 25.

   © 609 616/492 8.56 (609 809 2. 57)