DE2526372C2

DE2526372C2 - Verfahren zur Herstellung von Δ↑9↑↑(↑↑1↑↑1↑↑)↑-5α-D-Homo-20-ketosteroiden

Info

Publication number: DE2526372C2
Application number: DE2526372A
Authority: DE
Inventors: Otto Dr. 1000 Berlin Engelfried; Ulrich Dr. Kerb; Rudolf Prof. Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-06-11
Filing date: 1975-06-11
Publication date: 1983-12-08
Also published as: DE2526372A1; DK137929C; DD125083A5; HU173283B; DK137929B; US4097678A; JPS51149259A; NL7606136A; FR2314198A1; GB1554950A; DK260876A; CH623338A5; FR2314198B1

Description

RO

worin

R Wasserstoff oder Acyl,

R₁ Wasserstoff oder Methyl und

R₂ Methyl oder Äthyl,

dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß- Hydroxy-D-homo-5a-20-ketopregnane der allgemeinen Formel II

HO

(Π)

worin

Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit m-Jodbenzoesäure unter Inversion der 3-Hydroxygruppe verestert, den erhaltenen 3a-Jodbenzoylsteroidester in Gegenwart von Jodbenzoldichlorid bestrahlt, mit einem Silbersalz behandelt, gegebenenfalls die 3a-m-Jodbenzoylgruppe abspaltet und gegebenenfalls mit der letztlich gewünschten Säure verestert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3a-Hydroxy- und Sot-Acyloxy-ZlO'l-Saketopt egnenen der allgemeinen Formel I

RO

(I)

R Wasserstoff oder Acyl,

R₁ Wasserstoff oder Methyl und

R₂ Methyl oder Äthyl,

durch Veresterung mit m-Jodbenzoesäure in an sich bekannter Weise unter Inversion der 3-Hydroxygruppe von 3jS-Hydroxy-D-homo-5ff-20-ketopregnane der allgemeinen Formel II

CH,

C = O

R,

HO

(Π)

worin

Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, anschließende Umsetzung des erhaltenen 3<x-m-Jodbenzoylsteroidesters mit Dichlorjodbenzol unter Bestrahlung und Behandlung mit einem Silbersalz und gegebenenfalls Abspaltung der 3a-Jodbenzoylgruppe in an sich bekannter Weise und Veresterung mit der letztlich gewünschten Säure.

Unter Acyl sind insbesondere solche organischen

jo Reste zu verstehen, die sich von niederen Alkansäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und von aromatischen Carbonsäuren ableiten. Genannt sei beispielsweise der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- und der m-Jodbenzoylrest.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Substanzen.
Aus den Arbeiten von Breslow et al., z. B. J. Amer.

Chem. Soc. 96 (1974) 1973, ibid. 96 (1974) 6791, ist bekannt, daß man bei in 3oc-Stellung veresterten Steroiden der Pregnanreihe mit Dichlorjodbenzol unter Lichteinfluß die tertiären Kohlenstoffatome C5, C9 und Cn chlorieren und anschließend Chlorwasserstoff unter Ausbildung einer Doppelbildung wieder abspalten kann.

Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es

allein auf solche Steroide anwendbar ist, die keine freien Carbonylgruppen, wie 20-K.etopregnane, aufweisen.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden selektiv 9<x-Chlor-D-homo-20-ketopregnane erhalten, aus denen sofort anschließend mit einem Silbersalz in an sich bekannter Weise Chlorwasserstoff unter Ausbildung der ^"!-Doppelbindung abgespalten wird.

Es war durchaus überraschend, daß die Chlorierung selektiv in 9-Stellung erfolgt, da aus dem US-PS 26 81353 bekannt war, daß Dichlorjodbenzol mit 20-Ketopregnanen quantitativ zu 21-Chlor-20-ketopregnanen führt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein mehrstufiges Verfahren, das jedoch soweit zweckmäßig ohne Isolierung bzw. Aufarbeitung der Reaktionsprodukte nach den einzelnen Reaktionsstufen durchgeführt wird.

In der ersten Reaktionsstufe wird die 3/S-Hydroxygruppe des Ausgangssteroids der allgemeinen Formel Il in an sich bekannter Weise invertiert und zweckmäßigerweise gleichzeitig verestert.

Die 3^-Hydroxy-Verbindungen werden /lach an sich

bekannten .Methoden der Isomerisierung in die 3et-Form überführt

Beispielsweise kann man das 3«-Hydroxy-D-homo-19-nor-5a-pregnan-20-on über die Zwischenstufe des 30-MesyIoxy- oder des Sß-Tosyloxy^O-ketosteroids, das mit Lithiumacetat in der Wärme und anschließend mit Kalilauge behandelt wird, aus dem entsprechenden 3ß- Hydroxy- D-homo-19-nor-5a-pregnan-20-on herstellen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der 30-*3λ-Isomerisierung der 3-Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Veresterung besteht darin, daß man z. B. 3/?-Hydroxy-D-homo-5ix-pregnan-20-on in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Triaryl- oder Trialkylphosphin, wie Triphenyl- oder Tributylphosphin, in Gegenwart von Azodicarbonsäurediäthylester und der gewünschten Säure, wie z. B. m-Jodbenzoesäure, zum 3a-m-Jodbenzoyl-D-homo-5a-pregnan-20-on umsetzt Geeignete Lösungsmittel sind alle solche, die gegenüber den Reaktanten inert sind, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan.

In der zweiten Reaktionsstufe wird das so erhaltene 3«-Acyl-oxy-D-homo-20-ketopregnan mit Dichlorjodbenzol (Phenyljodiddichlorid) in einem Lösungsmittel photochemisch halogeniert Geeignete Lösungsmittel sind solche, die nicht von dem verwendeten Halogenierungsmittel angegriffen werden, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Chlorbenzol und Toluol, die gegebenenfalls auch als Mischungen untereinander verwendet werden können. Zweckmäßig ist eine Einleitung von Gas, wie Stickstoff oder Argon, während der Reaktion.

In der dritten Reaktionsstufe wird die erhaltene 9<x-Halogenverbindung mit einem Silbersalz, wie Silberperchlorat, -nitrat oder -acetat in homogener Phase behandelt, wobei das Chlor als unlösliches Silberchlorid abgespalten wird und ausfällt. Um in homogener Phase arbeiten zu können, sind als Lösungsmittel solche geeignet, in denen sich das Silbersalz löst, wie z. B. Aceton, Essigsäure und Wasser bzw. deren Gemische untereinander.

Gegebenenfalls schließt sich hieran eine vierte Reaktionsstufe an, bei der die 3«-Acyloxygruppe in an sich bekannter Weise abgespalten wird. Besonders geeignet ist die alkalische Verseifung mit methanolischer Kalilauge.

Gegebenenfalls schließt sich hieran eine fünfte Reaktionsstufe an, bei der die freie 3«-Hydroxygruppe mit der letztlich gewünschten Säure in an sich bekannter Weise verestert wird. Eine bevorzugte Methode ist die Reaktion mit einem reaktionsfähigen Säurederivat in Gegenwart eines basischen Reagenzes, wie z. B. die Umsetzung mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart von Pyridin.

Herstellung des Ausgangsmaterials

Die zur Herstellung der erfirdungsgemäßen Verbindungen verwendeten S/J-Hydroxy-D-homo-^-nor-steroide können wie folgt hergestellt werden:

Es wird in an sich bekannter Weise 3/?-Hydroxyöstran-17-on äthinyliert (DE-PS 10 96 354; J. Organ. Chem. 25 [1960] 1674), US-PS 30 84 173). Das so erhaltene 3j3.17j3-Dihydroxy-17«-äthinyl-östran wird dann in an sich bekannter Weise in das entsprechende 16-Dehydrosteroid überführt (DE-OS 15 93 521). Nach Einführung der 17-Pregnan-Seitenkette nach an sich bekannten Methoden (HeIv. 26 [1943] 1004; DE-OS 16 68 688) erhält man das 4¹⁶-19-Nor-20-ketopregnan, das z. B. nach der Methode von Corey (E. J. Corey und M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84 [1962] 867; ibid. 84 [19621 3782) zu dem entsprechenden 160.17-Methylen-

' steroid umgesetzt wird. Aus dem gesättigten 16ocl7-Methylensteroid wird dann in an sich bekannter Weise durch Ringerweiterung das Δ "-ungesättigte D-Homo-19-nor-steroid hergestellt (DE-OS 11 35 903).

1,1 g 3/i'-Hydroxy-D-homo-19-nor-5<%-pregn-17-en-20-on werden in 80 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 0,25 g Palladium auf Kohle (5%ig) bis zur Aufnahme von 1 mMol Wasserstoff je mMol Substanz hydriert Man filtriert vom Katalysator ab, engt das Filtrat unter verminderten Druck ein und gießt in Eiswasser. Der

j Niederschlag wird abfiltriert mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 0,86 g 3ß-Hydroxy-D-homo-19-nor-5a-pregnan-20-on, das bei 170-172° C schmilzt.

In analoger Weise wird aus 3/J-Hydroxy-18-methylöstran-17-on über die Zwischenstufe des 3^-Hydroxy-

■ 1 6λ.1 7-methylen-18-methyl-19-nor-5<x-pregnan- 20-on durch Ringerweiterung und Hydrierung der 4¹⁷-Doppelbindung das 3.9-HydΓOxy-18-methyl-D-homo-19-nor-5«-pregnan-20-on hergestellt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.

Beispiel 1

7,5 g 3j?-Hydroxy-D-homo-5«-pregnan-20-on werden in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst, 12,5 g Triphenylphosphin und 8,2 g m-Jodbenzoesäure hinzugegeben und unter Rühren 7,1 ml Azodicarbonsäurediäthylester zugetropft. Die Reaktionslösung wird 20 Minuten nachgerührt und in 1 1 Eiswasser eingegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 13,5 g amorphes 3«-m-Jodbenzoyloxy-D-homo-5«-pregnan-20-on.

13,5 g 3Ä-]odbenzoyloxy-D-homo-5ix-pregnan-20-on werden in 2400 ml Methylenchlorid gelöst, 8,4 g frisch hergestelltes Jodbenzoldichlorid eingetragen und unter Einleiten von Argon mit drei 300-Watt-Comptalux-Lampen 10 Minuten bestrahlt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt, in 1500 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 15,3 g Silberperchlorat in 50 ml Wasser versetzt und 15 Minuten gerührt. Anschließend wird das ausgefallene Silberchlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Natriumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das so erhaltene, rohe 3<x-Jodbenzoyloxy-D-homo-5cc-pregn-9(ll)-en-20-on wird in 500 ml Methanol mit 3 g Kaliumhydroxid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Neutralisation mit 4 ml Eisessig wird die Lösung eingedampft, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie und Umkristallisation aus Aceton-Hexan werden 4,9 g 3&-Hydroxy-D-homo-5a-pregn-9(l l)-en-20-on vom Schmelzpunkt

159- 160° C erhalten.

Beispiel 2

3,1 g 3a-Hydroxy-D-homo-5«-pregn-9(ll)-en-20-on werden in 10 ml Pyridin und 5 ml Ace'anhydrid gelöst, 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, in Eiswasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan werden 2,9 g 3a-Acetoxy-D-homo-5oc-pregn-9(ll)-en-20-on vom Schmelzpunkt 138-139° C erhalten.

Beispiel 3
Analog Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3«-Hydroxy-D-homo-19-nor-5a-pregn-9(ll)-en-20-on;

Schmelzpunkt 142,5- 144^UC;

aus 3/i-Hydroxy-D-homo-19-nor-5«-pregnan-20-on.

3.2 3

9(ll)-en-20-on;
ίο Schmelzpunkt 123- 125^oC{Aceton-Hexan);

aus 3^-Hydroxy-!8-methyl-D-homo-19 nor-5apregnan-20-on.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von A^9(l "-5a-D-Homo-20-ketopregnenen der allgemeinen Formel I

CH₃
C = O

(D