AT272533B - Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidguanylhydrazonen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidguanylhydrazonen 
Die Einwirkung von Aminoguanidin auf Steroid-Ketone, die nur eine Carbonylfunktion enthalten, ist in zwei Fällen beschrieben worden (J. Barnett und C. J. O. R. Morris, Biochemical Journal Bd. 40 [1946], S. 450 und M. Pesez, J. Bartos, J. Mathieu und J. Valls, Bull. Soc. Chim. France [1958], S. 488). 



  In beiden Fällen sind Ketone mit der Carbonylgruppe in 3-bzw. 17-Stellung umgesetzt und die Reaktionsprodukte für physikalische Messungen verwendet worden. 



   Gegenstand der österr. Patentschrift Nr. 261816 ist die Herstellung von Kondensationsprodukten aus Steroiden mit mehr als einer Carbonylfunktion und Aminoguanidin bzw. seinen Salzen ; diese Kondensationsprodukte sind herzwirksam. 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidguanylhydrazonen der allgemeinen Formel 
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 in der St für einen Steroidrest, A und E für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, B für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, die auch gegebenenfalls über ein Heteroatom wie N, 0 oder S, mit A verbunden sein kann, eine Nitro- 
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 falls auch über ein Heteroatom wie   N, S   oder 0, miteinander verbunden sein   konnen, und   m für eine ganze Zahl von   : 2   aufwärts stehen bzw. deren Säureadditionssalzen.

   Das   erfindungsgemässeverfahren   ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der St obige Bedeutung besitzt und m die Anzahl der unter den erfindungsgemässen Bedingungen reaktiven Carbonylgruppen = eine ganze Zahl von 2 aufwärts bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der E, A und B obige Bedeutung besitzen bzw. deren Säureadditionssalzen umsetzt. 



   Die bei der Kondensation entstehenden neuen Verbindungen, die noch freie Carbonylfunktionen in   ll-Stellung   enthalten können, sind herzwirksam. 



   Die Erzeugnisse des erfindungsgemässen Verfahrens können als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren angewendet werden. Geeignete Säuren sind   z. B.   



  Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure usw. 
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    Androst-4-en-3, 17-dion ;Beispiel 2: Pregna-1,4-dien-17&alpha;,21-diol-11-on-3,20-bis-(1-nitro-guanylhydrazon),   Fp. 230 bis 3230 Zersetzung. 



     Beispiel 3 : 3g Pregn-4-en-3, 20-dion   werden   in Methanol gelöst und   mit einer wässerigen Lösung von 4 g Äthylen-aminoguanidin-Hydrobromid versetzt. Man gibt 6, 5 ml Bromwasserstoffsäure zu und kocht 4 h. Nach dem Erkalten saugt man den Niederschlag ab und kristallisiert aus Wasser unter Zusatz von Äthanol um. Man erhält 4, 3 g Pregn-4-en-3,20-bis-(äthylen-guanylhydrazon), Fp. 245 bis 247 . Das Produkt kristallisiert mit 1 Mol Äthanol. 



   Beispiel 4 : 5 g 1-Methyl-3-aminoguanidin-hydrochlorid werden in 250   mIMethanol   gelöst und mit einer Lösung von 3 g   Pregna-1,4-dien-17&alpha;-21-diol-3,11,20-trion   in 400 ml Methanol versetzt und 48 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Lösung in   21   Äther eingerührt, der entstehende Niederschlag abgetrennt, mit Aceton ausgekocht und aus Alkohol/Äther umgefällt. Man erhält 1, 5 g Dihydrochlorid des   Pregna-1,4-dien-17&alpha;,21-diol-11on-3,20-bis-(1-methyl-guanylhydrazons).   Fp. 258 bis   2600   Zersetzung. 



   Beispiel 5: 7g 1-(ss-Diäthylamino-3-aminoguanidinhydrochlorid werden in methanolischer   Salzsäure (PH   = 2) gelöst und mit einer Lösung von 3 g   Pregn-4-en-3, 20-dion   in 150 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird 48 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann in 2 1 Äther eingerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Aceton ausgekocht und aus Methanol/Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2 g Tetrahydrochlorid des Pregn-4-en-3,20-bis-[1-(ss-PYrrolidinoäthyl)-gua-   nylhydrazons],   Fp. 274 bis 2760 Zersetzung. 



   Analog wird hergestellt :
Beispiel 6 ; Tetrahydrochlorid des   Pregna-1,4-dien-17&alpha;,21-diol-11-on-3,20-bis-[1-(ss-Pyrro-     lidinoäthyl)-guanylhydrazons],   Fp. 223 bis 2250 Zersetzung. 



   Beispiel 7: 7,5g 1-(ss-Diäthylaminoäthyl)-3-aminoguanidinhydrochlorid werden in 100   m1 Me-   thanol gelöst und mit einer Lösung von 3 g Pregn-4-en-3, 20-dion in 150 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird unter Stickstoff 48 h bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann in 2   l   Äther eingerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt-, mit Aceton ausgekocht und aus Äthanol unter Zusatz von etwas Wasser umkristallisiert. Man erhält 2,   5 g   Tetrahydrochlorid des Pregn-4-en-3,2-bis-[1-(ss-Diäthylamino-   - äthyl) -guany1hydrazons].   Fp. 266 bis 2680 Zersetzung. Die Substanz kristallisiert mit 1 Mol Äthanol. 



   Analog werden hergestellt : 
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   8 : TetrahydrochloridBeispiel 10 : Tetrahydrochlorid des 4-Chlor-pregn-4-en-3,20-bis-[1-(ss-diäthylaminoäthyl)-   - guanylhydrazons],   Fp. 247 bis 2490 Zersetzung. Die Substanz kristallisiert mit 1 Mol Äthanol. 



   Beispiel 11 : Tetrahydrochlorid des   Pregnan-3, 20-bis- [l- (ss-diäthylaminoäthyl)-guanylhydra-   zons), Fp. 243 bis 2450'Zersetzung. Das Produkt kristallisiert mit 1 Mol Äthanol. 



   Beispiel 12 : Tetrahydrochlorid des   Androst-4-en-3, 17-bis- [l- (ss-diäthylaminoäthyl)-guanyl-   hydrazons], Fp. 255 bis 2600 Zersetzung. Die Substanz kristallisiert mit 1 Mol Äthanol. 



     Beispiel 13 :   Tetrahydrochlorid des   9&alpha;-Fluor-16&alpha;-methylpregna-1,4-dien-11ss,17&alpha;,21-triol-     - 3, 20-bis- [l- (ss-diäthylaminoäthyl)-guanylhydrazons],   Fp. 215 bis 2200 Zersetzung. Die Substanz kristallisiert mit 1 Mol Äthanol. 



     Beispiel 14 :   2 g 1-Methyl-3-aminoguanidin-hydrochlorid werden   in Methanol gelöst.   mit einer Lösung von 1, 8 g Pregn-4-en-3, 20-dion in 100 ml Äthanol versetzt und 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann rührt man in Äther ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab, kocht ihn mit Aceton aus und kristallisiert aus Methanol um. 



   2g Dihydrochlorid des Prgen-4-en-3,20-bis-(1-methyl-guanylhydrazons) Fp. 283 bis 285  Zersetzung. 



   Analog wird hergestellt : 
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   Dihydrochlorid des   19-Nor-androst-4-en-3, 17-bis- (l-methyl-guanyl)-hydrazons), Fp.   230 bis 2320 Zersetzung. 
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 chlorid wird durch Umsetzung von   y-N-Methylpiperazinopropyl-amin   mit   N-Amino-3-methyl-isothio-   harnstoff-hydrojodid gewonnen. 



   Beispiel 15 : g Progesteron löst man in 10 ml Äthanol und gibt dazu die Lösung von 1, 5 g   l, 2-Dimethyl-3-aminoguanidinhydrojodid   in methanolischer Salzsäure. Die Rekationslösung wird 36 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann in Äther eingerührt. Man dekantiert, löst den zähen Rückstand in wenig Äthanol und rührt die Lösung erneut in Äther ein. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und mehrmals mit Aceton ausgekocht. 



     0, 5gPregn-3, 20-bis- (1', 2'-dimethyl-guanylhydrazon)-dihydrochlorid,   Fp. 208 bis 2100 Zersetzung. 



   Beispiel 16: Analog Beispiel 15 erhält man aus 2 g Progesteron und 3g3-Methyl-3-aminoguanidin-hydrojodid   1 g Pregn-4-en-3, 20-bis- (31-methyl-guanylhydrazon)-dihydrochlorid,   Fp. 152 bis 1540 Zersetzung. 



     Beispiel 17 : Analog Beispiel 15   erhält man aus 2 g Progesteron und   3,   2   g I, 3-Dimethyl-3-ami-   noguanidin-hydrojodid   1,     2 g Pregn-4-en-3, 20- (1', 3'-dimethy1-guanylhydrazon) -dihydrochlorid, Fp. 147   bis 1490 Zersetzung. 



   Beispiel 18 : Analog Beispiel 15 erhält man aus 2 g Progesteron und 3, 5g 1, 2, 3-Trimethyl-   - 3-aminoguanidin-hydrojodid 0, 8   g   Pregn-4-en-3, 20-bis- (1', 2', 3'- trimethyl-guanylhydrazon) -dihy-   drochlorid, Fp. 174 bis 1780 Zersetzung. 



     Beispiel 19 : 3, 1. g pregn-4-en-3, 20-dion   werden in 20 ml abs. Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 1,   4 g 1-Äthyl-3-aminoguanidin-hydrochlorid   in 2, 5 ml abs. Äthanol versetzt. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure wird ein pH-Wert von 2 eingestellt und die Lösung 2 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann rührt man in Äther ein, saugt den Niederschlag ab und kocht ihn mit Aceton auf und lässt 12 h stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und nochmals mit Aceton ausgekocht. 



     1, 2   g   Pregn-4-en-20-on-3- (l'-äthylguanylhydrazon)-hydrochlorid,   Fp. 2040 Zersetzung. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidguanylhydrazonen der allgemeinen Formel EMI4.1 in der St für einen Steroidrest, A und E für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, B für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, die auch gegebenenfalls über ein Heteroatom wie N, O oder S, mit A verbunden sein kann, eine Nitrooder eine Aminogruppe oder einen basischen Rest der allgemeinen Formel D stehen, EMI4.2 in der n = 0 bis 8 und f 1 oder 2 sein können, wobei höchstens zwei der Substituenten A, B und E gleichzeitig für Wasserstoff stehen können sowie R und R, jeweils Wasserstoff, gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls verzweigte alkyl- oder Cycloalkylgruppen bis zu 6 C-Atomen bedeuten,

   die gegebenenfalls auch über ein Heteroatom wie N, S oder 0, miteinander verbunden sein können, und m für eine EMI4.3 dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.4 in der St obige Bedeutung besitzt und m die Anzahl der unter den erfindungsgemässen Bedingungen reaktiven Carbonylgruppen : eine ganze Zahl von P aufwärts bedeutet, mit Verbindungen der allge- meinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2