DE1668665B1

DE1668665B1 - Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-gona-1,3,5(10)-trienen

Info

Publication number: DE1668665B1
Application number: DE19611668665
Authority: DE
Inventors: Herchel Dr Smith
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1960-09-22
Filing date: 1961-09-19
Publication date: 1972-05-04
Also published as: DE1793596C3; DE1793598C2; GB1010051A; DK119159B; IT1061783B; DE1793596A1; DE1793596B2; CH417584A; DE1793598B1; DE1443123A1; AT281313B; SE308309B; AT264728B

Description

worin R, R¹ und X die obige Bedeutung haben, die C/D-Ringbindung in der trans-Konfiguration vorliegt und das Wasserstoffatom in der 8-Stellung, das in anti-Stellung zu dem Wasserstoffatom bei der 14-Stellung vorliegt, nach an sich bekannten Methoden durch katalytische Hydrierung reduziert wird und gewünschtenfalls die erhaltenen 17-Hydroxy-Verbindungen in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden 17-Keto-Verbindungen oxydiert werden oder die erhaltenen 17-Keto-Verbindungen zu der entsprechenden 17-Hydroxy-Verbindung reduziert werden oder die erhaltenen 17-Keto- oder 17-Hydroxy-Verbindungen in ihre funktioneilen Derivate überführt werden oder diese Derivate zu Verbindungen, welche freie 17-Keto- und Hydroxygruppen enthalten, hydrolysiert oder die erhaltenen 3-Äther-Verbindungen zu den entsprechenden 3-Hydroxy-Verbindungen desalkyliert werden oder die erhaltenen 3-Hydroxy-Verbindungen verestert oder alkyliert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R¹ eine Äthyl-Isopropyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe ist, als Ausgangsverbindungen verwendet.

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-gona-l,3,5(10)-trienen, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 18-Homo-19-nor-steroiden darstellen, die teilweise eine wesentlich erhöhte physiologische Wirksamkeit aufweisen. Zudem zeigen diese Verbindungen in vielen Fällen eine größere Trennung der physiologischen Wirksamkeiten. Hierdurch werden die Möglichkeiten der Anwendung einer besonderen einzelnen Hormonwirkung erweitert, ohne eine unerwünschte, sekundäre Wirkung hervorzurufen, welche sich ergeben würde, wenn ein entsprechendes Steroid — also eine Verbindung mit einer Methylgruppe in 13-Stellung — unter gleichen Bedingungen angewendet würde.

Beispiele für die Trennung von physiologischen Aktivitäten, welche durch die verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen erzielt werden kann, sind die Verhältnisse anabolisch/androgen und Feminisierung/ Blutlipoid-Depression.

Das Verfahren der Erfindung dient der Herstellung von 13-Alkyl-gona-l,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel (I)

RO

worin R Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Acylgruppe ist, R¹ eine Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen darstellt, X Wasserstoff und eine freie Hydroxygruppe oder ein funktionelles Derivat hiervon, oder X eine freie oder geschützte Oxogruppe ist und die Substituenten an den tertiären Kohlenstoffatomen im C-Ring in der trans-anti-trans-Konfiguration sind, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

i=X

(Π)

worin R, R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, die C/D-Ringbindung in der trans-Stellung vorliegt und das Wasserstoffatom in der 8-Stellung in anti-Stellung zu dem Wasserstoffatom in der 14-Stellung nach an sich bekannten Methoden durch katalytische Hydrierung reduziert wird und gewünschtenfalls die erhaltenen 17-Hydroxy-Verbindungen in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden 17-Keto-Verbindungen oxydiert werden oder die erhaltenen 17-Keto-Verbindungen zu der entsprechenden 17-Hydroxy-Verbindung reduziert werden oder die erhaltenen 17-Keto- oder 17-Hydroxy-Verbindungen in ihre funktionellen Derivate überführt werden oder diese Derivate zu Verbindungen, welche freie 17-Keto- und Hydroxygruppen enthalten, hydrolysiert oder die erhaltenen 3-Äther-Verbindungen zu den entsprechenden 3-Hydroxy-Verbindungen desalkyliert werden oder die erhaltenen 3-Hydroxy-Verbindungen verestert oder alkyliert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind 18-homologierte Oestrone und Derivate und zeigen eine Konzentrationsverringerung der Blutlipoide mit geringer Unterdrückung der Hodenentwicklung. Die Homologisierung bei der 18-Stellung übt hierauf eine

ORIGINAL INSPECTED

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tiefe Wirkung durch Erhöhung der ersten und Senkung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, desalkyliert

der zweiten dieser Wirksamkeiten aus. werden. Die Desalkylierung kann beispielsweise durch

Ausgangsmaterialien sind entsprechende Verbin- Erhitzen der Verbindung mit Pyridinhydrochlorid

düngen mit äthylenischer Bindung in der 9(11)-Stellung oder mit Natriumamid und Piperidin bewirkt werden,

(als 9-Dehydroverbindung bezeichnet). 5 Eine Verbindung, worin R eine Acylgruppe ist, kann

Die Bezeichnung »Alkylgruppe«, wie sie allgemein durch Hydrolyse verseift werden, und eine Verin dieser Beschreibung verwendet wird, schließt sowohl bindung, worin R Wasserstoff ist, kann nach Stansubstituierte als auch unsubstituierte Alkylgruppen dardverfahren alkyliert oder acyliert werden,
ein. Eine solche Alkylgruppe kann eine grade oder ver- Es ist verständlich, daß dort, wo Schwierigkeiten zweigtkettige Gruppe mit oder ohne einen Substitu- io beim Erreichen der Sättigung der äthylenischen Binenten sein. R kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, dung infolge der Unverträglichkeit zwischen einer Methoxymethyl- oder Benzylgruppe_#oder eine Acetyl- besonderen Gruppe R oder X und dem verwendeten oder Benzoylgruppe und R¹ eine Äthyl-, n-Propyl-, Reduktionsmittel auftreten, diese Schwierigkeit durch Isopropyl- oder n-Butylgruppe sein. Vorzugsweise ent- die Auswahl eines geeigneten Ausgangsmaterials, Rehalten R und R¹ nicht mehr als jeweils 10 oder all- 15 duktion desselben und weiterhin Substitution der gegemeiner 20 Kohlenstoffatome. Besonders geeignet als wünschten Gruppe R oder X vermieden werden kann. R und R¹ sind niedere Alkylgruppen, welche bis zu 9-Dehydro-Verbindungs-Ausgangsmaterialien sind im 4 oder 6 Kohlenstoffatomen enthalten, und für Rauch allgemeinen aus 8-Dehydro-Verbindungen durch eine niedere Acylgruppen mit bis zu 4 oder 6 Kohlenstoff- einfache säurekatalytische Isomerisation erhältlich,
atomen. Vorzugsweise ist R¹ auch eine Alkylgruppe 20 Verfahren, nach welchen die Ausgangsmaterialien mit einer —CH₂-Gruppe in der «-Stellung. für das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden ^ Die Gruppe X bedeutet Wasserstoff und eine freie können, sind sowohl in den britischen Patentschriften W oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, oder 975 593, 975 594 und 975 595 sowie den deutschen eine freie oder geschützte Carbonylgruppe, beispiels- Patenten 1 231 699, 1 235 908 und 1 213 404 als auch weise Wasserstoff, und eine veresterte Hydroxygruppe, 05 in einigen der folgenden Beispiele genannt, oder sie wie (H, O-Acetyl) oder (H, O-Propionyl), oder eine können von den dort genannten Verbindungen durch ketalisierte Carbonylgruppe, wie eine Äthylendioxy- geeignete Verfahren erhalten werden, um die gegruppe und ein Enolderivat einer Carbonylgruppe. wünschten Gruppen R und X einzuführen, wie dies

Die katalytische Hydrierung der Ausgangs-9-De- dem Fachmann geläufig ist. Beispielsweise wird ein

hydroverbindungen wurde als ausreichend stereo- 3° o-Alkoxyphenylhex-l-en-3-on mit einem 2-Alkylcyclo-

spezifisch zur Herstellung der gewünschten trans-anti- pentan-l,3-dion unter Bildung eines 2(-6-Alkoxy-

trans-Verbindungen gefunden. phenyl-S-oxohexy^^-alkylcyclopentan-l^-dions kon-

Wo ein Ausgangsmaterial oder Reduktionsverfahren densiert, welches seinerseits in Gegenwart eines Säureverwendet wird, welches eine Verbindung mit einer katalysators cyclodehydratisiert werden kann unter Gruppe X, einer anderen als erforderlich zur Folge 35 Bildung des entsprechenden 3-Alkoxygona-l,3,5(10)8, hat, wird die gewünschte Gruppe X durch ein ge- 14-pentaen-17-ons. Dieses Pentaen kann dann selektiv eignetes nachfolgendes Verfahren gebildet werden. durch katalytische Hydrierung zu dem entsprechenden Demgemäß können erhaltene 17-Hydroxy-Verbin- Gona-l,3,5(10)8-tetraen reduziert werden, das zu dem düngen, beispielsweise durch Oppenauer-Oxydation entsprechenden Gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen isomeri- oder durch Oxydation mit Chromsäure zu den ent- 4° siert werden kann. Dieses kann als Ausgangsmaterial sprechenden 17-Ketonen oxydiert werden. Erhaltene für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden. 17-Ketone können zu den entsprechenden 17-Hydroxy- In der obigen Formel (I) sind die 13/?- und 13 a-Ver-Verbindungen unter Verwendung von beispielsweise bindungen nicht in getrennter Weise unterschieden, ψ Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid re- da die 13/?- und 13 «-Formen in äquimolekularem Geduziert oder durch Erhitzen mit Schwefelsäure und 45 misch oder als Racemat vorhanden sind, wenn die einem geeigneten Alkohol (beispielsweise Äthylen- Ausgangsverbindungen durch Totalsynthese hergestellt glykol) ketalisiert werden. Erhaltene 17-Ketale können wurden und eine Trennung der Enantionen nicht erdurch Säurehydrolyse dekatalisiert werden. In gleicher folgte. Wenn das Ausgangsmaterial (beispielsweise) Weise können erhaltene 17-Hydroxy-Verbindungen ein abgetrenntes 13/5-Enantiomeres ist, wird das beispielsweise mit einem Acylchlorid verestert werden. 5° Produkt natürlich die 13^-Form haben.

In vielen Fällen kann die Reduktion an einer Ver- Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsbindung durchgeführt werden, in welcher die ge- gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in °C, wünschte Gruppe X bereits vorhanden ist. Beispiels- Drücke in mm Quecksilber angegeben: Infrarot-Abweise können Verbindungen der Formel (II), in sorptionszahlen (IR) beziehen sich auf die Lage der welcher X eine Oxo- oder Hydroxygruppe ist, durch 55 Maxima in cm"¹ und UV-Absorptionsdaten (UV) auf unmittelbare katalytische Hydrierung, unter Bildung die Maxima in πιμ mit Zahlen in Klammern, welche der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), mit der die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen gleichen Gruppe X, unter Einfügung von Wasserstoff Wellenlängen angeben,
in den richtigen stereochemischen Stellungen in jedem .
Fall umgewandelt werden. 60 B e 1 s ρ 1 e 1 1

In ähnlicher Weise kann, wo die gewünschte End- a) Zur Herstellung des Ausgangsproduktes wurde gruppe R nach dem Reduktionsverfahren nicht vor- zu (dz)-8-Dehydro-18-homo-oestron (0,1 g) in Mehanden ist, diese in einem folgenden Verfahren ge- thanol (10 ecm) konzentrierte Salzsäure (2 ecm) zuschaffen werden. So kann eine Verbindung der gegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß Formel (I), worin R eine Alkyl- (beispielsweise 65 gehalten. Das gekühlte Produkt wurde mit Äther Methyl-) Gruppe und X eine Carbonylgruppe oder extrahiert, die Extrakte wurden gewaschen und geeine ketalisierte Carbonylgruppe ist, nach einem ge- trocknet. Die Verdampfung ergab dann einen blaßrosa eigneten Verfahren unter Bildung einer Verbindung Rückstand (0,094 g); UV: 267 (17,000).

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Umkristallisieren in Methanol ergab blaßrosa Kri- dampfen des Lösungsmittels ergaben dann ein stalle von (±)-9-Dehydro-18-homo-oestron, Schmelz- grünes kristallines Material, welches aus Methanol punkt 248 bis 251°, welche zu einer roten Flüssigkeit auskristallisiert (±)-8-Dehydro-18-nor-13-n-propylschmolzen; nach Umkristallisieren UV-Absorptions- oestron (0,36 g) ergab, Schmelzpunkt 210 bis 220° mit daten unverändert. _ 5 viel Zerfall in eine rote Flüssigkeit; UV: 281 (11,800).

b) (±)-9-Dehydro-18-homo-oestron (0,06 g)inÄtha- Die 8-Dehydroverbindung (0,36 g) wurde unter

nol (25 ecm) wurde durch Schütteln mit Wasserstoff Rückfluß mit Methanol (18 ecm) und Wasser (2 ecm) bei 1 ¹J₂ atü Druck in Gegenwart eines 10%igen 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Zu der sich erpalladisierten Holzkohlenkatalysators (0,06 g) hy- gebenden rosa Lösung wurden Äther (100 ecm) und driert. Wenn nach 4 Stunden die Hydrierung aufhörte, io Wasser (50 ecm) zugegeben und die Ätherlösung abergab sich nach dem Filtrieren des Katalysators und getrennt, gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen Verdampfen des Lösungsmittels als Rückstand ein ergab einen Rückstand, welcher aus Aceton ausfarbloses Harz, welches beim Anritzen als rohes kristallisiert wurde und (±)-9-Dehydro-18-nor-13-(±)-18-homo-Oestron kristallisierte; UV: 281 (2,100) n-propyl-oestron als farblose Kristalle (0,17 g) ergab, ohne Maximum bei 267, welches die vollkommene 15 Schmelzpunkt 220 bis 225°, welche zu einer roten Reduktion der äthylenischen Bindung anzeigt. Das Flüssigkeit schmolzen; UV: 266 (14,000).
rohe Produkt wurde zuerst aus wäßrigem Methanol, b) Die 9-Dehydroverbindung (0,17 g) in Äthanol

dann aus Äthanol umkristallisiert und ergab farblose (30 ecm) wurde mit Wasserstoff bei atmosphärischem Kristalle, Schmelzpunkt 216 bis 219°, mit einem Druck in Gegenwart eines 30%igen palladisierten Wechsel der Form bei 190°. 20 Holzkohlenkatalysators (0,09 g) geschüttelt, bis die

Hydrierung beendet war (8 Stunden). Filtrieren und

Beispiel 2 Verdampfen ergaben einen farblosen kristallinen Fest- λ

körper, welcher aus Äthanol auskristallisiert wurde *

(±)-18-homo-Oestron (0,32 g) wurde mit Natrium- und (±)-18-nor-13-n-Propyl-oestron (0,083 g) ergab, borhydrid (0,13 g) in Äthanol (25 ecm) 20 Minuten 25 Schmelzpunkt 206 bis 212°; UV 281 (2,050); IR: unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3270, 1708, 1610, 1218.
dann abgekühlt, mit eiskalter Essigsäure sauer gemacht . .

und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde B e 1 s ρ 1 e 1 4

in Äther (50 ecm) und Wasser aufgenommen und die (±)-18-nor-13-n-Propyl-oestron (0,17 g) in Äthanol

abgetrennte ätherische Schicht gewaschen und ge- 30 (20 ecm) und Natriumborhydrid (0,09 g) wurden unter trocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab Rückfluß 15 Minuten unter leichten Bedingungen erdas rohe Produkt (0,33 g), welches bei Anritzen hitzt. Essigsäure (0,3 ecm) wurde zu der gekühlten kristallisierte. Umkristallisieren aus wäßrigem Me- Lösung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter thanol und nachfolgend aus wasserfreiem Methanol reduziertem Druck entfernt; Äther (50 ecm) und ergab (±)-18-homo-Oestradiol (0,14 g) als durch- 35 Wasser (25 ecm) wurden zugegeben, die Ätherschicht sichtige weiße Nadeln mit dem Schmelzpunkt von abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Das Ver-190 bis 193°; IR: 3500 bis 3100 (breites Band), 1055, dampfen ergab ein Harz, welches nach Zugabe von 1030 ohne Band, was der Ketonabsorption zuzu- Methylendichlorid kristallisierte. Umkristallisieren aus schreiben ist. einem Gemisch von Äthylacetat und Leichtpetroleum

. 40 ergab (±)-18-nor-13-n-Propyl-oestradiol (0,10 g),

Beispiel 3 Schmelzpunkt 183 bis 186°; UV: 281 (2,000); IR:

a) Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurden 3425, 3270, 1615, 1582, 1040.
2-n-Propylcyclopentan-l,3-dion (13 g) 1-Diäthylamino-

6-m-hydroxyphenylhexan-3-on und 0,12%ige metha- Beispiel5 \

nolische Kalmmhydroxydlösung (38 ecm) 12 Stunden 45

zusammen unter leichten Rückflußbedingungen er- a) Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurde

hitzt. Die Abtrennung des Produkts ergab das Mi- (±)-13-n-Butyl-8-dehydro-18-nor-oestron-methylchaeladdukt 2-(6-m-Hydroxy-phenyl-3'-oxohexyl)-2-n- äther (0,2 g) in Methanol (24 ecm) und konzentrierter propylcyclopentan-l,3-dion als ein braunes Harz Salzsäure (1,5 ecm) 20 Minuten unter Rückfluß ge-(7,18 g). 50 halten. Etwas Lösungsmittel wurde dann unter re-

Das Addukt (7,18 g) wurde nach Erhitzen in Benzol duziertem Druck entfernt, Wasser zugegeben und das (210 ecm), welches p-Toluolsulfonsäure (0,75 g) ent- Gemisch mit Äther extrahiert. Das Verdampfen der hielt, cyclodehydratisiert und ergab ein tiefgrünes gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab ein Harz (6,4 g), welches in Benzol über eine Kolonne mit rosa Harz, welches aus Methanol auskristallisiert aktivierter Tonerde (bekannt unter dem Handelsnamen 55 wurde und farblose Kristalle von (±)-13-n-Butyl-Fuller's Erde) chromatographiert wurde, wodurch sich 9-Dehydro-18-nor-oestron-methyl-äther (0,075 g) erein gelbes Harz ergab. Auskristallisieren aus Äthanol gab, Schmelzpunkt 109 bis 114°; UV: 264 (17,800). und dann aus einem Gemisch von Benzol und Leicht- b) Der vorstehend beschriebene 9-Dehydroäther

petroleum ergab (±)-8₃14-Bisdehydro-18-nor-13-n- (0,065 g) in Äthanol (8 ecm) und Benzol (2 ecm) wurde propyloestron (0,59 g), Schmelzpunkt 149 bis 155° 60 in einer Atmosphäre von Wasserstoff mit einem mit etwas Vorschmelze bei 135 bis 138°; UV: 313 10%igen palladisierten Holzkohlenkatalysator (0,05 g) (27,000). geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war.

Das tetracyclische Dien (0,59 g) in Benzol (30 ecm) Filtrieren des Katalysators und Verdampfen des wurde in Wasserstoff bei atmosphärischem Druck in Lösungsmittels ergaben ein Harz, das rasch beim Gegenwart eines palladisierten Holzkohlenkataly- 65 Impfen mit dem Produkt des vorausgehenden Beisators (0,3 g) geschüttelt, bis die erforderliche Menge spiels kristallisierte. Das Umkristallisieren des Ma-Wasserstoff für die auswählende Semihydrierung ab- terials aus Äthanol ergab 13-Butyl-18-nor-oestrosorbiert war. Filtrieren des Katalysators und Ver- methyläther; Schmelzpunkt 97 bis 99°.

Beispiel 6

(±)-13-n-Butyl-18-nor-oestronmethyläther (0,2 g) wurde mit Pyridinhydrochlorid (3 g) in einer Stickstoffatmosphäre 40 Minuten erhitzt. Das gekühlte Produkt wurde in wäßrigem Methanol gelöst, zusätzlich Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte wurden verdampft, wobei ein Harz zurückblieb, welches teilkristallisierte. Das ganze Material wurde in einem Gemisch gleicher Volumen Benzol und Äther (20 ecm) aufgenommen und mit Claisenalkali extrahiert; der wäßrige Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Aufarbeiten der Ätherextrakte ergaben nach Verdampfen einen kristallinen Rückstand. Umkristallisieren aus

einem Gemisch aus Leichtpetroleum und Äthylacetat ergab (±) -13 - η - Butyl -18 - nor - oestron (0,045 g), Schmelzpunkt 174 bis 176°; IR: 3345, 3280 (ein breites Band), 1715.

Beispiel 7

(±)-18-homo-Oestron-methyläther (0,5 g) und Pyridinhydrochlorid (5 g) wurden zusammen unter Stickstoff 40 Minuten geschmolzen. Die gekühlte

ίο Schmelze wurde in Methanol (10 ecm) aufgenommen, in Wasser (100 ecm) gegossen und mittels Äther bearbeitet. Sie ergab einen Festkörper, der aus 95%i£^em wäßrigem Äthanol auskristallisiert kristallines (±)-18-homo-Oestron (0,5 g), Schmelzpunkt 232 bis 233°, ergab. (Es zeigte einen Wechsel der kristallinen Form zwischen 190 und 200°.)

209519/416

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-gonal,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel (I),

= X

(I)

in welcher R Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Acylgruppe ist, R¹ eine Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff und eine freie Hydroxygruppe oder ein funktionelles Derivat hiervon ist, oder X eine freie oder geschützte Oxogruppe ist und die Substituenten an den tertiären Kohlenstoffatomen im Ring C in der trans-anti-trans-Konfiguration sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),

as