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Verfahren zur Herstellung von 4 4-19-Nor-steroiden Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen biologisch wirksamen d4-19-Nor-Verbindungen
der Androstan- und Pregnanreihe, die in 3-Stellung keinen Sauerstoff enthaltenden
Substituenten aufweisen. Insbesondere bezieht sie sich auf neue 19-Norsteroiden
der allgemeinen Formel
in der R, H, (H) C H oder = 0 ist, sofern R2 (H) C O C H3, (H)COCH20R3 oder (O H)COCHZOR3
bedeutet, wobei R3 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt, die sich
von einer Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ableitet und in der R1 (H)
0 H oder = 0 ist, sofern R2 (H)OR3, R40 R3, oder = 0 bedeutet, wobei R3 die Bedeutung
wie oben hat und R4 eine Methyl-, Äthyl- oder Vinylgruppe darstellt. Die neuen Verbindungen
besitzen sehr kräftige Hemmwirkung gegen Geschlechtshormone.
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Diese neuen Verbindungen besitzen auch anabolische, androgenische
und progestative Eigenschaften.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch charakterisiert, daß ein
d 4-3-Hydroxy-19-nor-steroid der Androstan- oder Pregnanreihe, die in 3-Stellung
veräthert oder verestert ist, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak oder
in einem niederen aliphatischen primären Amin behandelt wird, wodurch der Substituent
in 3-Stellung abgespaltet wird.
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Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden d 4-3-Hydroxy-19-nor-steroide
können durch Reduktion der entsprechenden 3-Keto-Verbindungen erhalten werden. Diese
Reduktion kann mit Hilfe eines der üblichen Reduktionsmittel wie einem Alkaliborhydrid
oder von Aluminiumisopropylat in Isopropanol durchgeführt werden.
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Nachdem die Hydroxylgruppe in 3-Stellung veräthert oder verestert
wurde, kann die erfindungsgemäße Abspaltung vorgenommen werden. Die Äthergruppe
kann sein eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-,
Isopropoxy-, Pentoxy-, Phenyloxy-, Benzoxy- oder Triphenylmethoxygruppe.
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Das Abspalten des Substituenten in 3-Stellung findet statt, wenn man
das Ausgangsmaterial, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, mit einem Alkalimetall
in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder eines niederen aliphatischen primären Amins
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen behandelt. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise
einen niederen aliphatischen Äther, wie Dimethyläther, Methyläthyläther, Diäthyläther
sowie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwenden. Das bei der Reaktion anzuwendende Alkalimetall
kann Lithium, Natrium oder Kalium sein. Als vorteilhaft hat sich Lithium erwiesen.
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Als Beispiele für niedere aliphatische primäre Amine seien erwähnt:
Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin und n-Amylamin.
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Wenn die Reduktion in Gegenwart eines niederen aliphatischen primären
Amins vorgenommen wird, wird die fragliche Reaktion, z. B. beim Siedepunkt dieses
Amins, durchgeführt. Wenn jedoch der Siedepunkt dieses Amins 0° C übersteigt, ist
es ratsam, die Reduktion unter 0° C durchzuführen.
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Wenn die zu reduzierende 3-Keto-steroidverbindung eine oder mehrere
Ketogruppen neben der 3ständigen Ketogruppe enthält, können diese Gruppen vor der
Reduktion, z. B. durch Ketalisierung, geschützt werden. Wenn diese Ketogruppen nicht
geschützt worden sind, werden sie im Verlauf der Reduktion in Hydroxylgruppen umgewandelt,
die wiederum durch Oxydation in der üblichen Weise in Ketogruppen übergeführt werden
können.
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Wenn das nach der Reduktion erhaltene d 4-3-Hydroxysteroid Zusätzlich
eine Hydroxylgruppe in 17- oder 21-Stellung enthält, wird in den meisten Fällen
beim Verestern der 3-Hydroxygruppe das entsprechende 17-oder 21 Acylat entstehen.
Gegebenenfalls kann der nach dem Abspalten der 3-Acyloxygruppe erhaltene 17- oder
21-Ester verseift und, wenn nötig, wieder verestert werden.
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Nach dem Abspalten der 3ständigen Äthergruppe können die bei der erhaltenen
Verbindung g; gebenenfalls
rorhandenen v eresterbaren Hydroxylgruppen
verestert werden.
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Die Veresterung wird vorzugsweise mit einer aliphaischen, aromatischen
oder araliphatischen Carbonsäure nit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder mit deren funkionellen
Derivaten durchgeführt, z. B. mit Essigsäure, ?ropionsäure, Buttersäure, Valeriansäure,
Capronsäure, :socapronsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Cyclophenyl-°ssigsäure,
ß-Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessig-;äure, y-Cyclohexylbuttersäure, Phenylessigsäure,
ß-Pheiylpropionsäure, Benzoesäure, Glycin, Alanin und Phenyltlanin. Beispiel 1 Zu
einer Lösung von 3,0g d 4-11 ß,17ß-Dihydroxy-3-keto-17a-methyl-19-nor-androsten
in 150m1 Methanol werden 1,4 g Natriumborhydrid gegeben. Nach 20minuigem Stehenlassen
wird das Reaktionsgemisch mit Eis-@ssig neutralisiert und dann im Vakuum auf 25
ml eingesngt. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gegossen, vorauf das J4-3,llß,17ß-Trihydroxy-17a-methyl-19-nortndroster,
auskristallisiert.
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Die abgenutschten Kristalle werden in 112 ml Methanol ;elöst, worauf
1,6 ml 36°;`oige Salzsäure dieser Lösung ;ugefügt werden. Die resultierende Lösung
wird 1 Stunde )ei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Reakionsgemisch mit N atriumbicarbonat
neutralisiert und tuf 25 ml einengt. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser ;egossen,
dann «erden die entstandenen Kristalle von 9 4-3 -Methoxy- l lß,17ß- dihydroxy-17a-methyl-19-nor-Lndrosten
abgesaugt und anschließend aus Aceton um-;ristallisiert.
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2,3 g dieser Verbindung werden in 25 ml trockenem Äther gelöst, worauf
eine Lösung von 2 g Lithium in @0 g Äthylamin tropfenweise dieser Lösung zugefügt
wird. Nach 10minutigem Rühren wird der Üfiberschuß ron Lithium durch langsames Zugeben
von 15 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch entfernt. Nach dem ?ntfärben des Reaktionsgemisches
wird das Äthylamin m Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Eisvasser aufgenommen,
worauf die Mischung mehrmals nit Äther extrahiert wird. Die gesammelten Äther--xtrakte
«-erdei gewaschen, und danach wird der Äther n Vakuum verdampft. Der Rückstand wird
zwischen '0° o Metharol und Pctroläther verteilt, die Petrolätherchicht abg-Arennt,
getrocknet und schließlich zur Prockne eingedampft. Nach dem Umkristallisi,ren aus
?etroläth°r stellt der Rückstand des J4-11ß,17ß-diivdroxv-17a-metlivl-19-i,or-androsten
da-. Diese Verbiniung weist im IR-Spektrum charakteristische Bande bei '.,79 u.,
6,00 u, und 12,38 #t auf.
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Eine Lösung von 1 g dieser Verbindung in 3,2 g Essig-.äureanhydrid
und 4,0 g Pyridin wird 1 Stunde lang auf ,inem Dampfbad unter Stickstoffatmosphäre
erhitzt und sann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abtrennt und aus einer
Mischung vor Methanol und ?etrolätlier umkristallisiert, wobei man das 44-11ß,17ß-Dihvdroxv-17a-mctlivl-19-nor-ar.-droster.-17-acetat
eriält. Diese Verbindung weist im IR-Spektrum charakeristische Barale bei 2,78 u.,
6,01 u, und 12,39 u auf.
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In entsprccliiznder Wise werden die Ester dieser Veriindung @.rhalten,
die sich ableiten von der Capronsäure, 3erist,insäu-_e, Cvclopentvlessigsäure und
ß-Phenylpro-)ionsäure.
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Beispiel 2 In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird
das 44-3-Keto-llß,17ß-dihydroxy-17a-vinyl-19-nor-androsten zu der entsprechenden
3-Hy droxyv erbindung °eduziert, die dann mit Isopropanol und Salzsäure in die entsprechende
3-Isopropoxyverbindung umgewandelt wird.
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Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird diese Verbindung mit einer
Lösung von Natrium in Methylamin behandelt, wodurch das d 4-11ß-17ß-Dihydroxy-17a-vinyl-19-nor-androsten
erhalten wird. Diese Verbindung weist im IR-Spektrum charakteristische Bande bei
2,79 6,04 #t, 11,15 #t und 12,38 #t auf.
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Die Veresterung dieser Verbindung analog dem im Beispiel l beschriebenen
Verfahren führt zu den 17-Estern, die sich von der Propionsäure, tert.-Butylessigsäure,
Nonancarbonsäure und y-Cyclohexylbuttersäure ableiten.
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In entsprechender Weise und ausgehend von d4-3,11-Diketo-17ß-hydroxy-17a-äthyl-19-nor-androsten
wird das J 4-11-Keto-17ß-hydroxy-17a-äthyl-19-nor-androsten erhalten. Diese Verbindung
weist im IR-Spektrum charakteristische Bande bei 2,79 &,, 5,87 #L und 12,39
auf. Danach wurden die 17-Ester dieser Verbindung hergestellt, die sich von der
Essigsäure, Nonancarbonsäure und Cyclopentylpropionsäure ableiten. Beispiel 3 3,04
g Na B H4 werden einer Lösung von 2,9 g J 4-21-Hydroxy-3,20-diketo-19-nor-pregnen
in 400 ml Methanol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt, dann der pH-Wert mit Eisessig auf 5,4 eingestellt, anschließend im Vakuum
auf etwa 30 m1 eingeengt und schließlich mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Lösung
wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit eiskalter 1 n-Natriumhydroxydlösung
und danach mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen und
Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe J 4-3,20,21-Trihydroxy-19-nor-pregnen
erhalten.
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Dieses wird in 8 ml Pyridin gelöst, dann mit 4,2 g Propionsäureanhydrid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt,
worauf die Lösung durch Zugabe von Wasser zersetzt wird. Die Mischung wird anschließend
zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand aus Methanol umkristallisiert wird.
Man erhält das 4 4-3,20,21-Tripr opionyloxy-19-nor-pregnen.
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Die abgesaugten Kristalle werden in 120 ml absolutem Äther gelöst.
Danach wird der Lösung eine Lösung von 0,9 g Natrium in 25 ml Methylamin zugegeben.
Die blaue Lösung wird anschließend 2 Stunden bei - 15° C gerührt, wonach 18 ml absolutes
Äthanol dem Reaktionsgemisch zugefügt werden. Dann verdampft man das Methylamin,
verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Gemisch einige Male mit Äther.
Die gesammelten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol und anschließend aus
Petroläther umkristallisiert, wodurch man das J4-20,21-Dipropionyloxy-19-nor-pregnen
erhält. Diese Verbindung weist im IR-Spektrum charakteristische Bande bei 6,00 u.
und 12,39 u. auf.
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Die Verseifung dieser Verbindung durch 15minutige Behandlung mit einer
0,5°/oigen Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur führt zum J4-20,21-Dihydroxy-19-nor-pregnen.
Diese Verbindung weist im IR-Spektrum charakteristische Bande bei 2,79 u., 5,99
u. und 12,38u, auf.
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3 g dieser Verbindung werden in 15 ml Dioxan gelöst und danach 5 ml
Pyiidin und 0,9 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, worauf es im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der
trockene Rückstand, bestehend aus J4-20,21-Dihydroxy-19-nor-pregnen-21-acetat, wird
in 30 ml Aceton gelöst. Unter Rühren wird bei
0° C zu dieser Lösung
tropfenweise eine Chrorn.säurelösung gegeben. Die Chromsäurelösung wird hergestellt
durch Auflösen von 84 g Chromtrioxyd in 120 m1 Wasser und 62 ml konzentrierter Schwefelsäure,
worauf die Lösung mit Wasser auf 300 ml aufgefüllt wurde. Die Chromsäurelösung wird
tropfenweise zugefügt, bis eine konstante gelbe Farbe auftritt. Das Reaktionsgemisch
wird dann im Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in `'Wasser
aufgenommen wird. Die wäßrige Mischung wird mit Chloroform extrahiert, wonach die
Chloroformschicht abgetrennt, mit verdünnter Schwefelsäure und anschließend mit
kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung und schließlich mit Wasser bis zur neutralen
Reaktion gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das d 4-21-Hydroxy-20-keto-19-nor-pregnen-21-acetat
erhalten. Diese Verbindung weist im IR-Spektrum charakteristische Bande bei 5,73
u., 5,80 #t und 12,38 #t auf. Durch Verseifen mit verdünnter Natriumhydroxydlösung
wird daraus die unveresterte Verbindung erhalten.
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Durch Verseifung dieser Verbindung mit Buttersäureanhydrid, ß-Cyclopentylpropionsäureanhydrid
oder Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin erhält man das 21-Butyrat, 21-ß-Cyclopentylpropionat
sowie den 21-Halbester der Bernsteinsäure.
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Beispiel 4 3,04 Na BH,, werden von 2,9 g d4-3,20-Diketo-19-norpregnen
in 400m1 Methanol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde
gerührt, dann der pH-Wert mit Eisessig auf 5,4 eingestellt, worauf im Vakuum auf
etwa 30 ml eingedampft und schließlich wieder mit 200 ml Wasser verdünnt wird. Die
Lösung wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit eiskalter ln-Natriumhydroxydlösung
und anschließend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen
und Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe d 4-3,20-Dihvdroxy-19-nor-pregnen
erhalten.
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Es wird in 65 ml Methanol gelöst und dann mit 1,5 ml konzentrierter
Salzsäure zersetzt. Die resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur 40 Minuten
gerührt, dann mit Natriumcarbonat neutralisiert und auf 15 ml eingedampft. Der Rückstand
wird in 200 ml Wasser gegossen, wobei das d4-3-Methoxy-20-hydroxy-19-nor-pregnen
auskristallisiert.
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Die abgesaugten Kristalle werden in 120 ml absolutem Äther gelöst,
worauf 120 ml flüssiges Ammoniak und dann 0,9 g in kleine Stücke geschnittenes Natrium
zugegeben werden. Die blaue Lösung wird anschließend 2 Stunden bei -35° C gerührt,
dann mit 80 ml absolutem Methanol versetzt. Danach wird das Ammoniak verdampft,
der Rückstand mit Wasser verdünnt und das Gemisch einige Male mit Äther extrahiert.
Die gesammelten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol und Petroläther umkristallisiert,
wobei man das d 4-20-Hydroxy-19-norpregnen erhält. Diese Verbindung weist im I R-Spektrum
charakteristische Bande bei 2,78 #t, 5,99 #t und 12,39, auf.
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0,5 g dieser Verbindung werden in 25 ml Aceton gelöst. Unter Rühren
bei 0° C wird dieser Lösung tropfenweise eine Chromsäurelösung zugefügt. Die Chromsäurelösung
wird hergestellt durch Auflösen von 70 g Chromtrioxyd in 100 ml Wasser und 55 ml
konzentrierter Schwefelsäure, worauf die Lösung mit Wasser auf 250 ml aufgefüllt
wird. Die Chromsäurelösung wird so lange tropfenweise zugegeben, bis eine bleibende
gelbe Färbung auftritt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bis fast zur Trockne
eingedampft und danach der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das wäßrige Gemisch
wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht abgetrennt, mit verdünnter
Schwefelsäure und dann mit einer kalten verdünnten Natriumhydroxydlösung und schließlich
mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
wird das d 4-20-Keto-19-nor-pregnen erhalten. Diese Verbindung wist im IR-Spektrum
charakteristische Bande bei 5,86 #t, 7,37 &, und 12,38 #t auf.
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In entsprechender Weise wird das d 4-17a-Hydroxy-3,20-diketo-19-nor-pregnen
in die entsprechende 3,17a, 20-Dihydroxyverbindung mittels Natriumborhydrid übergeführt
und dann durch Behandlung mit Triphenylchlormethan in Gegenwart in Pyridin in das
d4-3-Triphenylmethoxy-17a,20-dihydroxy-19-nor-pregnen umgewandelt.
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Anschließend wird diese Verbindung in das A 4"17a, 20-Dihydroxy-19-nor-pregnen
mittels Natrium- und Isopropylamin unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel
3 übergeführt. Die Oxydation dieser Verbindung mittels Chromsäure in Aceto n führt
zum d 4-17a-Hydroxy-20-keto-19-nor-pregnen. Diese Verbindung weist im IR-Spektrum
charakteristische Bande bei 2,80 #t, 5,87 #t, 5,91 #t -und 12,39 #t auf.
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Beispiel 5 ' ' Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wird
das d4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketo-19-nor-pregnen in das d4-3-Methoxy-17a,20ß,21-trihydroxy-ll-keto-19-nor-pregnen
durch Reduktion mit Natriumborhydrid und anschließender Behandlung mit Methanol
und konzentrierter Salzsäure übergeführt.
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Durch nachfolgende Behandlung mit Kalium, und Methylamin wird nach
dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahten das d 4-17a,20ß,21-Trihydroxy-11-keto-19-norpregnen
erhalten. Diese Verbindung weist im IR-Spektrum charakteristische Bande bei 2,80
#t, 5,88 und 12,38 V, auf.
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0,3 g dieser Verbindung werden in 1,5 ml Dioxan gelöst, worauf 75
ml Pyridin und 70,5 ml Essigsäureanhydrid zugegebenwerden.DasReaktionsgemischvzrd24
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der
trockene Rückstand, bestehend aus A 4-17a,20ß,21-Trihydroxy-11-keto-19-nor-pregnen-21-acetat
wird gelöst in 45 ml Aceton und nach der im Beispiel 5 beschriebenen Weise oxydiert.
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Es wird das d4-17a,21-Dihydroxy-11,20-diketo-19-norpregnen-21-acetat
erhalten. Diese Verbindung weist im IR-Spektrum charakteristische Bande bei 2,79
#L, 2,85 #t, 5,71 #L, 5,78 &,, 5,86 #t und 12,38 #t auf. Die Verseifung dieser
Verbindung durch 10minutige Behandlung mit einer 0,5°/oigen Natriumhydroxydlösung
bei Raurrrtemperatur führt zum d 4-17a,21-Dihydroxy-11,20-diketo-19-nor-pregnen.
Diese Verbindung weist im IR-Spektrum charakteristische Bande bei 2,95 #L, 5,86
#t, 5,99 &, und 12,38 #L auf.
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Durch Veresterung mit Buttersäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid
und ß-Phenylpropionsäureanhydrid wird diese Verbindung in die entsprechenden 21-Ester
übergeführt.
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1 g d 4-17a,21-Dihy droxy-11,20-diketo-19-nor-pregnen-21-acetat wird
in 27 ml Methanol und 6,5 ml Dimethylformamid suspendiert. Zu dieser Mischung werden
0,7 g Semicarbazid-HCl und eine Lösung von 0,43 g Natriumcarbonat in 5 ml Wasser
gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang
zum Rückfluß erhitzt und schließlich 24 Stunden bei 45° C gehalten. Dann wird die
Mischung mit 35 m1 Wasser versetzt, auf 0° C gekühlt, worauf das 20-Mo_zosemicarbazon,
das nach mehreren Stunden ausfällt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet wird.
Der
erhaltene trockene Rückstand wird in 12 ml Wasser nd 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert,
worauf die Susiension erhitzt wird, bis eine klare Lösung entsteht. Zu .fieser Lösung,
die man auf Raumtemperatur kühlt, gibt nan eine Lösung von 220 mg Natriumborhydrid
in 5 ml Wasser unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre. Daiach wird das Reaktionsgemisch
5 Stunden gerührt und ait Eisessig auf einen pH-Wert von 6 bis 7 gebracht. Ne Mischung
wird im Vakuum bis fast zur Trockne einedampft, dann wird der Rückstand in einer
Mischung ,on 15 ml Chloroform und 15 ml 2 n-Schwefelsäure auf-,enommen. Er wird
5 Minuten zum Rückfluß erhitzt und tann abgekühlt. Die Chloroformschicht wird anschließend
Lbgetrennt und die verbleibende wäßrige Schicht mit ;hloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformexrakte werden mit einer verdünnten Natriumhydroxydösung und dann mit
Wasser bis zur neutralen Reaktion ;ewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des
:ösungsmittels wird der Rückstand aus einer Mischung Ion Methanol und Aceton umkristallisiert,
wobei man das 44-11ß,17a,21 Trihydroxy-20-keto-19-nor-pregnen-21-ace-:at erhält.
Diese Verbindung weist im IR-Spektrum ;harakteristische Bande bei 2,79 #t, 2,86
#t, 5,70 #t, 5,78 #t, 5,00 [, und 12,38 #t auf.
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Die Verseifung dieser Verbindung durch 15minutige Behandlung mit einer
0,5°/@gen Natriumhydroxydlösung )ei Raumtemperatur ergibt das d4-11ß,17a,21-Trizydroxy-20-keto-19-nor-pregnen.
Diese Verbindung weist m IR-Spektrum charakteristische Bande bei 2,93 5,87 #t, 6,01
p. und 12,37 #t auf.
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Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren werden Sie 21-Ester
dieser Verbindung hergestellt, die sich von fier Valeriansäure, Bernsteinsäure,
ß-Phenylpropionsäure and vom Glycin ableiten. Beispiel 6 2,75g NaBH4 werden zu einer
Lösung von 5,5g
d 4-17-Hydroxy-3-1,eto-1 9-nor-androsten in 200 ml Methanol
bei Raumtemperatur gegeben. Nach 20minutigem Stehen wird die Reaktionsmischung mit
Eisessig neutralisiert und dann im Vakuum auf 25 ml eingeengt. Der Rückstand wird
in 200 ml Wasser gegossen, wonach das 4 4-3,17-Dihydroxy-19-nor-androsten auskristallisiert.
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Die abgenutschten Kristalle werden in 15 ml Pyridin gelöst, worauf
10,2 g Essigsäureanhydrid dieser Lösung zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird
20 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und dann mit 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch
wird zur Trockne eingedampft und dann der Rückstand aus Methanol umkristallisiert;
man erhält das d4-3,17-Diacetoxy-19-nor-androsten.
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2 g der so hergestellten Verbindung werden in 25 ml trockenem Äther
gelöst, worauf dieser Lösung tropfenweise eine Lösung von 2 g Lithium in 90 g Äthylamin
zugegeben wird. Nach 10minutigem Rühren wird der Überschuß von Lithium durch langsames
Zugeben von 15 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch entfernt. Nachdem das Reaktionsgemisch
entfärbt ist, wird dasÄthylamin im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Eiswasser
aufgenommen, worauf die Mischung mehrmals mit Äther extrahiert wird. Die gesammelten
Ätherextrakte werden gewaschen, worauf der Äther im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand
wird zwischen 70°/o Methanol und Petroläther verteilt, die Petrolätherschicht abgetrennt,
getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Beim Auskristallisieren aus
Petroläther erhält man aus dem Rückstand das d 4-17ß Acetoxy-19-nor-androsten.
Die Verseifung dieser Verbindung durch Behandlung mit einer verdünnten methanolischen
N atriumhy droxydlösung ergibt das d 4-17ß-Hydroxy-19-nor-androsten vom Schmelzpunkt
98° C.
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Beispiel 7 Zu einer Lösung von 5,8g 44-3-Keto-llß-dihydroxy-19-nor-androsten
in 200 ml Methanol werden 2,79 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur zugegeben.
Nach 20minutigem Stehen wird mit Eisessig neutralisiert und im Vakuum auf 25 ml
eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gegossen, worauf das 44-3,11ß,17ß-Trihydroxy-19-nor-androsten
auskristallisiert.
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Die abgesaugten Kristalle werden in 25 ml Pyridin gelöst, worauf 30,3
g Cyclopentylpropionsäureanhydrid der Lösung zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch
wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, worauf 25 ml Wasser zugegeben werden. Die
Mischung wird anschließend zu Trockne eingedampft und dann der Rückstand aus Methanol-Petroläther
umkristallisiert. Man erhält das d 4-3,11ß-17ß-Trihydroxy-19-nor-androsten-3,17ß-dicyclopentyl-propionat.
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2 g der so hergestellten Verbindung werden in 25 ml trockenem Äther
gelöst, worauf diese Lösung tropfenweise einer Lösung von 2 g Lithium in 90 g Äthylamin
zugefügt wird. Nach 10minutigem Rühren wird der Überschuß an Lithium durch langsames
Zugeben von 15 ml Methanol entfernt. Nachdem die Reaktionsmischung entfärbt ist,
wird das Äthylamin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Eiswasser aufgenommen,
worauf die Mischung mehrmals mit Äther extrahiert wird. Die gesammelten Ätherextrakte
werden gewaschen, worauf man den Äther im Vakuum abdampft. Der Rückstand wird zwischen
70°/0 Methanol und Petroläther verteilt, die Petrolätherschicht abgetrennt, getrocknet
und schließlich zur Trockne eingedampft. Beim Auskristallisieren aus Petroläther
erhält man aus dem Rückstand das d 4-11ß,17ß-Dihydroxy-19-nor-androsten-17ß-cyclopentylpropionat.
Die Verseifung dieser Verbindung durch Behandlung mit einer verdünnten methanolischen
Natriumhydroxylösung führt zum d4-11ß,17ß-Dihydroxy-19-norandrosten. Diese Verbindung
weist im IR-Spektrum charakteristische Bande bei 2,78 p., 6,00 #t und 12,38 auf.
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Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung
in die 17-Ester übergeführt, die sich von der Capronsäure, Cyclohexylessigsäure
und Hexahydrobenzoesäure ableiten.
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Außerdem wird das oben beschriebene d4-llß,17ß-Dihydroxy-19-nor-androsten
mit einer Chromsäurelösung im Gemisch mit Wasser und Essigsäure zu dem entsprechenden
44-11,17-Diketo-19-nor-androsten oxydiert. Diese Verbindung weist im IR-Spektrum
charakteristische Bande bei 5,74 V., 5,84 &., 7,10 p. und 12,39 #t auf. Beispiel
8 Entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird das 4 4-17ß-Hydroxy-17a-methyl-3-keto-19-nor-androsten
zu der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung mit Natriumborhydrid reduziert.
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4,9 g dieser Verbindung werden dann in 105 ml Äthanol gelöst, worauf
2,8 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt werden. Die Bahandlung dieses Reaktionsgemisches
erfolgt, wie im Beispiel l beschrieben, wonach man das d 4-3-Äthoxy-17ß-hydroxy-17a-methyl-19-nor-androsten
erhält.
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3 g dieser Verbindung werden in 125 ml absolutem Äther gelöst. Zu
dieser Lösung werden 120 ml flüssiges Ammoniak und anschließend 0,9 g in kleine
Stücke geschnittenes Lithium gegeben. Die blaue Lösung wird dann 2 Stunden lang
bei -35° C gerührt, wonach 20 ml absolutes Äthanol bei der gleichen Temperatur zugegeben
werden,
so daB die blaue Farbe verschwindet. Das Ammoniak wird verdampft, der Rückstand
mit Wasser verdünnt und das resultierende Gemisch mehrmals mit Äther extrahiert.
Die gesammelten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Petroläther und 70 °/o
Methanol (1 : 1) verteilt, die Petrolätherschicht abgetrennt, der Petroläther zur
Hälfte seines Volumens abgedampft, worauf die Kristallisation des d 4-17ß-Hydroxy-17a-methyl-19-nor-androstens
stattfindet. Diese Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 147 bis 151' C.
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Genau nach dem in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren wird das
d 4-17ß-Hydroxy-17a-äthyl 3-keto-19-norandrosten über die 3-Methoxyverbindung zu
dem d 4-17ß-Hydroxy-17a-äthyl-19-nor-androsten reduziert. Diese Verbindung hat einen
Schmelzpunkt von 76 bis 78° C.