DE1290141B - Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung Sauerstoff enthaltenden 20ª‡-(ª‰-N, N-Dimethylaminoaethyl)-amino-19-nor-delta 1, 3, 5(10)-pregnatrienen bzw. Salzen derselben - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung Sauerstoff enthaltenden 20ª‡-(ª‰-N, N-Dimethylaminoaethyl)-amino-19-nor-delta 1, 3, 5(10)-pregnatrienen bzw. Salzen derselben

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DE1290141B
DE1290141B DER35366A DER0035366A DE1290141B DE 1290141 B DE1290141 B DE 1290141B DE R35366 A DER35366 A DE R35366A DE R0035366 A DER0035366 A DE R0035366A DE 1290141 B DE1290141 B DE 1290141B
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pregnatriene
amino
dimethylaminoacetamido
compound
hydroxy
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Bertin
Dr Daniel
Nedelec
Dr Lucien
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 3-StelIung Sauerstoff enthaltenden 20a - (ß - Ν,Ν - Dimethylaminoäthyl) - amino -19 - nor- <d1-35(10)-pregnatrienen der allgemeinen Formel I
RO
in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw. von nicht toxischen Salzen derselben mit organischen Säuren oder Mineralsäuren, z. B. mit Citronen-, Wein-, Malein-, Ascorbin-, Glucon-, Milch-, Bernstein-, Phosphor-, Schwefel-, Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure.
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens betreffen die Herstellung von 3-Hydroxy-20a-(/i-N,N-dimethylaminoäthyI)-amino- ^-nor-.i'^^-pregnatrien (I; R = H) und dessen 3-Acetat (I; R = CH3CO; F. 2010C) sowie von 3-Methoxy-20a-(/J-N,N-dimethylaminoäthyl)-aminolQ-nor-zl^-^J-pregnatrien (I; R = -CH3) sowie von deren Salzen mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben wertvolle physiologische Eigenschaften, insbesondere antilipämische Wirkung; sie können vor allem zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet werden. Die Verbindungen zeigen keine östrogene Wirksamkeit.
Je nach Applikationsart kann man 1 bis 20 mg pro Dosis pro Tag beim Erwachsenen verabreichen. Der Vergleich der hypocholesterinämischen Wirkung des erfindungsgemäß erhaltenen 3-Hydroxy-20« - (ß - Ν,Ν - dimethylaminoäthyl) - amino -19 - nor-]i,3.5(io).pregnatriens mit 30_Hydroxy-2O«-(/i-N,N-dimethylaminoäthyl)-amino-5a-pregnan, einer aus der USA.-Patentschrift 3013008 bekannten Verbindung mit ebensolcher Wirkung, zeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung bei oraler Darreichung fast doppelt so stark wirkt.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-OR-20-Oxo- ^-nor-i'^^'^'-pregnatrienfll), worin R die obenerwähnte Bedeutung hat, mit Hydroxylamin kondensiert, das gebildete 3-OR-20-Oximido- 19-nor-/Ii,3.5(io)_pregnatn-en^jjj^ worm R die vorgenannte
Bedeutung hat, katalytisch hydriert, das erhaltene 3-OR-20«-Amino-l9-nor-,1l-3-5(l0)-pregnatrien (IV), , worin R die vorgenannte Bedeutung hat, mit Ν,Ν-Dimethylglycylchlorid kondensiert, das erhaltene 3- OR'-20«-(N,N-Dimethylaminoacetamido)-19-nor-/l1>3-5(10)-pregnatrien(V), worin R' eine der oben für R definierten Alkyl- oder Acylgruppen oder eine (CH3)2NCH2CO-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls in 3-Stellung verseift, dann mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und das erhaltene 3-OR-20«-(/i-N,N-Dimethylaminoäthyl)-amino-19-nor-/l1'3>5(10)-pregna- trien (I), worin R die vorgenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls mit einer organischen Säure oder einer Mineralsäure in das gewünschte Salz umwandelt oder, falls R = H ist, in 3-Stellung veräthert oder daß man das erhaltene 3-Hydroxy-20a-(N,N-dimethylaminoacetamido)-19-nor-/l1-3-5(10)-pregnatrien (V, R' = H) mit einem niederen Alkalimetallalkylat, z. B. einem Natriummethylat, behandelt, das gebildete Alkaliphenolat mit Hilfe eines niederen Alkylsulfats, z. B. von Dimethylsulfat, veräthert dann das erhaltene 3-Alkoxy-20a-(N,N-dimethylaminoacetamido)-19-nor-,l1>3-5(1O)-pregnatrien (V; R' = niedere Alkylgruppe mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu dem entsprechenden 3-Alkoxy-20a - {ß - Ν,Ν - dimethylaminoäthyl) - amino - 19 - nor-/]1>3-5(10)-pregnatrien (I; R = niedere Alkylgruppe) - reduziert und letzteres gegebenenfalls in ein ent-• sprechendes Salz überführt.
Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsverbindung 3-Hydroxy-20-oxo-19-nor-/l1>3'5(1O)-pregnatricn (II; R = H), kondensiert mit Hydroxylamin, hydriert die Oximgruppe des gebildeten 3-Hydroxy-20-oximido-^-norvl'-^^'-pregnatriensillliR = H) katalytisch, kondensiert das erhaltene 3-Hydroxy-20a-amino-19-nor-/l1-3-5(10)-pregnatrien (IV; R = H) mit Ν,Ν-Dimethylglycylchlorid, verseift das erhaltene 3 - N,N - Dimethylaminoacetoxy - 20a - (N5N - dimethylaminoacetamido)-19-nor-/l13'5(10)-pregnatrien (V; R' = (CHj)2NCH2CO) in 3-Stellung, reduziert das gebildete 3-Hydroxy-20a-(N,N-dimethylaminoacetamidoJ-ig-nor-zl^-^-pregnatrien (V; R' = H) mit einem komplexen Metallhydrid und wandelt das erhaltene 3 - Hydroxy - 20α - {β - Ν,Ν - dimethylaminoäthylJ-amino-ig-nor-.l'^-^^-pregnatrien (I; R = H) gegebenenfalls in das Salz einer organischen Säure oder einer Mineralsäure um oder veräthert dasselbe in 3-Stellung.
Wenn andererseits die 3-ständige Hydroxygruppe der Ausgangsverbindung II durch Verätherung oder Veresterung geschützt ist, wird bei der Kondensation der Verbindung IV mit Ν,Ν-Dimethylglycylchlorid die gleichzeitige Veresterung in 3-Stellung vermieden, und man braucht sodann den erhaltenen 3-Ester nicht zu verseifen.
Wenn die 3-ständige Hydroxygruppe der Ausgangsverbindung anfangs durch Verätherung oder Veresterung geschützt wurde, kann man diese Gruppe nach Inhalt der Verbindung V gegebenenfalls freisetzen.
Die folgende Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bevorzugt:
Die Kondensation des 3-OR^O-OxO-19-norji.3.5(io)_pregnatrjens jj mjt Hydroxylamin wird in Pyridin ausgeführt;
die katalytische Hydrierung der Oximgruppe des 3 - OR - 20 - Oximido - 19 - nor- l1·3·5'10» - pregnatriens III wird in Gegenwart von Platinoxyd in Essigsäure ausgeführt;
die Kondensation des S-OR^Oa-amino-^-nor-.l'-3-5(10)-pregnatriens IV mit Ν,Ν-Dimethylglycylchlorid wird in einer Mischung von Dimethylformamid und Triäthylamin ausgeführt;
die Verseifung des erhaltenen 3-Dimethylaminoacetoxy - 20a - (Ν,Ν - dimethylaminoacetamido)-19-norlli3<5(10)-pregnatriens wird mit Natriummethylat durchgeführt;
als komplexes Metallhydrid zur Reduktion des
3 - OR' - 20α - (β- Ν,Ν - Dimethylaminoacetamido)-l^-nor-J'-'-^-pregnatriens V (R' = R) wird Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid verwendet; hierbei arbeitet man in Tetrahydrofuran.
Die folgenden Beispiele und das Reaktionsschema erläutern das Verfahren der Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
3-Hydroxy-20a-(/i-N,N-dimethylaminoäthyl)-amino-19-nor-.lIi3-5(1O)-pregnatrien (I; R = H)
A. 3-Hydroxy-20-oximido-19-nor-]i.3.5(io)).pregnatrien (III; R = H)
Man rührt eine Mischung aus 16 g 3-Hydroxy-20-oxo-,l1-3-5(10)-pregnatrienII (R = H), 160 ecm Pyridin und 10 g Hydroxylaminhydrochlorid unter Stickstoff etwa IV2 Stunden bei etwa 85° C. Nach der Beendigung der Umsetzung versetzt man langsam in der Hitze mit 500 ecm Wasser, kühlt ab, saugt den entstandenen kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, nimmt ihn mit siedendem Äthanol auf, gibt langsam Wasser zu der erhaltenen Lösung hinzu, kühlt dann auf Eistemperatur, saugt die erhaltenen Kristalle ab, wäscht sie mit wäßrigem Äthanol und trocknet sie. Man erhält 15 g Verbindung III (R = H).
Die Verbindung kann aus Isopropanol umkristallisiert werden. Sie hat dann den F. = 234 bis 236° C und [«]i? = +67° (c = 1% in Äthanol).
Die Verbindung ist löslich in Alkoholen, wenig löslich in Essigsäureäthylester und unlöslich in Äther, Benzol und Chloroform.
Analyse: C20H27O2N.
Molekulargewicht = 313,43.
Berechnet ... C 76,63, H 8,68, N 4,46%;
gefunden ... C 76,9, H 8,5, N 4,2%.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur nicht beschrieben.
Die Ausgangsverbindung (II; R = H) wurde nach dem in der französischen Patentschrift 1013 480 beschriebenen Verfahren hergestellt.
B. S-Hydroxy^Ou-amino-^-nor-. ]1-3i5(1O)-pregnatrien (IV; R = H)
Man löst 4,07 g Verbindung III (R = H) in 300 ecm Essigsäure auf und läßt kristallisieren. Außerdem hydriert man 0,815 g Platinoxyd in 100 ecm Essigsäure und gibt dann die Suspension der Verbindung III (R = H) sowie 210 ecm Essigsäure hinzu; man hydriert 4 Stunden unter Rühren. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit einer Mischung von Äthanol und Äther auf, sprudelt gasförmigen Chlorwasserstoff bis zur sauren Reaktion in die Suspension und beobachtet nach der Auflösung den Beginn einer Kristallisation. Anschließend rührt man etwa 45 Minuten, saugt die entstandenen Kristalle ab und wäscht sie nacheinander mit einer Mischung von Äther und Äthanol sowie mit Äther. Die Verbindung wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,51 g 3-Hydroxy-20a-amino-19 - nor -. ι1·3·5'10' - pregnatrien - hydrochlorid vom F. > 3000C.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
Man löst diese Verbindung in 40 ecm wäßrigem Äthanol auf, versetzt nacheinander mit 5 ecm Triäthylamin und 150 ecm Wasser, rührt etwa 1 Stunde, saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, löst ihn in der Hitze in Äthanol auf und engt ein. Man erhält 1,786 g Verbindung IV (R = H), die man aus Äthanol Umkristallisieren kann. Die Verbindung hat den F. = 234° C und [a]g> = + 66° ± 2 (c = 0,75% in Äthanol).
Die Verbindung ist in der Hitze löslich in Alkoholen und wenig löslich in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform und verdünnten wäßrigen Säuren.
Analyse: C20H29ON.
Molekulargewicht = 299,44.
Berechnet ... C 80,22, H 9,76, N 4,68%;
gefunden ... C 80,4, H 9,6, N 5,1%.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
C. 3-Hydroxy-20a-(N,N-dimethylaminoacetamido)-19-nor-.11J-500)-pregnatrien (V; R' = H)
Man löst 0,9 g Verbindung IV (R = H) in 23 ecm Dimethylformamid und 5,6 ecm Triäthylamin auf, kühlt dann die Lösung auf +5° C ab, versetzt langsam mit 2,37 g HNrDimethylglycylchloridhydrochlorid und rührt die Reaktionsmischung etwa 3 Stunden unter Stickstoff bei etwa 18 bis 200C. Dann gießt man sie in eine Mischung von Natriumbicarbonat, Wasser und Eis, rührt etwa 45 Minuten bei Zimmertemperatur und extrahiert mehrmals mit Benzol. Man wäscht die vereinigten Extrakte nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie dann über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 1,5 g 3-N,N-Dimethylaminoacetoxy-20u-(N,N-dimethylaminoacetamido)-19-nor-z]1-3-5(10)-pregnatrien als Rohprodukt (V; R' = (CH3)2NCH2CO).
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
Man nimmt das gesamte Rohprodukt mit 15 ecm Methanol und 2,4 ecm 5 η-Natronlauge auf, rührt unter Stickstoff bei Zimmertemperatur etwa 1 Stunde, versetzt mit 50 ecm Wasser, leitet Kohlendioxyd hindurch, bis der pH-Wert 7 bis 8 beträgt, gibt 3 ecm Triäthylamin hinzu, extrahiert mehrmals mit Benzol, wäscht die vereinigten Extrakte nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockne ein und wäscht die erhaltenen Kristalle mit Äther; dann löst man die Kristalle in Äthanol auf, engt die Lösung ein, versetzt mit Wasser, saugt die entstandenen Kristalle ab und wäscht sie mit wäßrigem Äthanol. Man erhält 0,898 g der Verbindung V (R' = H), die man aus Äthanol Umkristallisieren kann. Die Verbindung hat den F. = 225 bis 226° C und [u]g> = +67,5° (c == 0,7% in Äthanol). Die Verbindung ist löslich in Chloroform, in der Hitze löslich in Alkoholen, wenig löslich in Benzol und unlöslich in Äther.
Analyse: C24H36O2N2.
Molekulargewicht = 384,54.
Berechnet ... C 74,96, H 9,44, B 7,29%;
gefunden ... C 75,0, H 9,2, B 7,5%.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
D. 3-Hydroxy-20a-(ß-N,N-dimethylaminoäthyl)-amino-19-nor-,dl!3-5(10)-pregnatrien (I; R = H)
Man gibt 0,46 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ecm Tetrahydrofuran, kühlt auf +100C ab und versetzt mit einer Lösung von 1,33 g Aluminiumchlorid in 8 ecm Tetrahydrofuran. Man rührt bei Zimmertemperatur und gibt dann 0,765 g Verbindung V (R' -- H) hinzu. Man erhitzt die Reaktionsmischung unier Stickstoff und unter Rühren etwa 24 Stunden auf Rückflußtemperatur, gibt 5 ecm Essigsäureäthylester und dann 25 ecm wäßrige Natriumchloridlösung hinzu, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn nacheinander mit Benzol und einer Mischung aus Benzol und Äthanol. Dann nimmt man den Rückstand mit wäßriger Salzsäure auf und rührt das Ganze eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur; anschließend saugt man die unlösliche Substanz ab, wäscht sie mit 10n-Salzsäure, löst sie in wäßrigem Äthanol auf, gibt zur Lösung 2 ecm Triäthylamin hinzu, verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mehrmals mit Benzol, wäscht die vereinigten Extrakte nacheinander mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Äther auf und kristallisiert die erhaltene Verbindung aus Essigsäureäthylester um. Man erhält 0,390 g Verbindung I (R = H) vom F. = 1750C30 und [α]? = +80,5° (c = 0,8% in Äthanol).
Die Verbindung ist löslich in Alkoholen und Chloroform, in der Hitze löslich in Essigsäureäthylester, mäßig löslich in Benzol und wenig löslich in Äther. Analyse: C24H38ON2.
Molekulargewicht = 370,56.
Berechnet ... C 77,78, H 10,34, N 7,56, O 4,32%; gefunden ... C 78,2, H 10,0, N 7,8, O 4,6%.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
Die Verbindung kann leicht als Salz, ζ. Β. als Dihydrochlorid, charakterisiert werden.
B ei s ρ i e V2
3-Methoxy-20a-(/f-N,N-dimethylaminoäthyl)-aminolP-nor-.J^-^-pregnatrien (I; R = -CH3)
A. 3-Methoxy-20a-(N,N-dimethylaminoacetamido)-'^'^ (v; R = -CH3)
40
45
Man löst 384 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung V (R' = H) in 10 ecm Benzol und 0,9 ecm einer 1,35 η-Lösung von Natriummethylat in Methanol auf. Man dampft anschließend das Methanol ab, wobei man das Volumen durch Zugabe von Benzol konstant hält. Sobald das Methanol abgedampft ist, beendet man das Erhitzen; es bildet sich ein Niederschlag des Natriumphenolats. Man gibt 5 ecm Dimethylformamid hinzu und versetzt nach dem Auflösen des Niederschlags mit 1 ecm einer Lösung von 1,1 ecm Dimethylsulfat in 8,9 ecm Bp"7o1. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischurit, etwa 1 Stunde unter Ausschluß von Feuchtigkeit und unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur. Dann gießt man in verdünnte Natronlauge, extrahiert mit einer Mischung von Benzol und Äther im Verhältnis 1:1, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn und dampft zur Trockne ein; man erhält 336 mg Verbindung V (R' = —CH3) als Rohprodukt; man kristallisiert die Verbindung mehrmals aus Isopropyläther um. Die Verbindung hat dann den F. = 145° C und [α]ί? = +65° (c = 0,8% in Äthanol).
Die Verbindung ist löslich in Alkoholen und Chloroform und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren.
Analyse: C25H38O2N2.
Molekulargewicht = 398,57.
Berechnet ... C 75,34, H 9,61, N 7,03%;
gefunden ... C 75,7, H 9,3, N 7,3%.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
B. 3-Methoxy-20a-(/3-N,N-dimethylaminoäthyl)-M^'^ (I; R = -CH3)
Man gibt unter Rühren und unter Stickstoff 555 mg Lithiumaluminiumhydrid in 30 ecm Tetrahydrofuran und versetzt nacheinander mit einer Lösung von 1,59 g Aluminiumchlorid in 11 ecm Tetrahydrofuran und einer Lösung von 916 mg Verbindung V (R' = -CH3) in 15 ecm Tetrahydrofuran. Anschließend erhitzt man das Ganze etwa 16 Stunden auf Rückflußtemperatur, kühlt dann auf 0° C ab, gibt nacheinander 30 ecm 2 n-Natronlauge und 30 ecm Benzol hinzu, filtriert, dekantiert, extrahiert die Mutterlaugen mit Benzol, wäscht die Benzolphasen mit Salzwasser, trocknet sie und dampft zur Trockne ein. Anschließend löst man den Rückstand, der aus der rohen Verbindung I (R = —CH3) besteht, in Äthanol auf, filtriert, versetzt mit 1,6 ecm einer Lösung von 4,6 η-Salzsäure in Äthanol, kühlt auf Eistemperatur, saugt die entstandenen Kristalle ab, löst sie in Äthanol unter Rückfluß auf, filtriert, kühlt auf Eistemperatur, trennt die Kristalle ab und trocknet sie. Man erhält so 650 mg Dihydrochlorid der Verbindung I (R = -CH3) vom F. = 250 bis 2600C (unter Zersetzung) und [a]p D° = +59° (c = 0,85% in Methanol, das 10% Wasser enthält).
Die Verbindung ist sehr wenig löslich in Wasser und Alkoholen und unlöslich in Äther und Chloroform.
Analyse: C25H42Cl2.
Molekulargewicht = 457,5.
Berechnet ... C 65,64, H 9,25, N 6,12, O 15,50%; gefunden ... C 65,7, H 9,0, N 6,1, O15,0%.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung Sauerstoff enthaltenden 20a-(/i-N,N-Dimethylaminoäthyl)-amino-19-nor-J1-3>5<10)-pregnatrienen der allgemeinen Formel
CH3
in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw. von nichttoxischen Salzen derselben mit organischen Säuren oder Mineralsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-Or-20-Oxo-19-nor- -d1>3'5(10)-pregnatrien, worin R die obenerwähnte Bedeutung hat, mit Hydroxylamin kondensiert, das gebildete 3-OR-20-Oximido-19-nor-J13-5(10)-prsgnatrien, worin R die vorgenannte Bedeutung hat, katalytisch hydriert, das erhaltene 3-OR-20a-Amino-19-norl1·3·5^0)-pregnatrien, worin R die vorgenannte Bedeutung hat, mit N,N-Dimethylglycylchlorid kondensiert, das gebildete 3 - OR' - 20a - (N,N - Dimethylaminoacetamido)-19-nor-/llt3'5a0)-pregnatrien, worin R' eine der oben für R angegebenen Alkyl- oder Acylgruppen oder eine (CH3)2NCH2CO-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls in 3-Stellung verseift, dann mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und das erhaltene 3-OR-20a-(/J-N,N-Dimethylaminoäthyl)-amino-19-nor-J1>3-5(10)-pregnatrien, worin R die vorgenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls mit einer organischen Säure oder einer Mineralsäure in deren Salz umwandelt oder, falls R = H ist, in 3-Stellung veräthert oder daß man das erhaltene 3 - Hydroxy - 20α - (Ν,Ν - dimethylaminoacetamido) - 19 - nor - j1·3·5'10» - pregnatrien mit einem niederen Alkalimetallalkylat, insbesondere Natriummethylat, behandelt, das gebildete Alkaliphenolat mit Hilfe eines niederen Alkylsulfats, insbesondere von Dimethylsulfat, veräthert, das erhaltene 3 - Alkoxy - 20α - (Ν,Ν - dimethylaminoacetamido)-19-nor-zl1-3>5<llJ)-pregnatrien mit einem komplexen Metallhydrid zu dem entsprechenden 3-Alkoxy-20a-(/?-N,N-dimethylaminoäthyl)-amino-19 - nor - J1-3-5'10'- pregnatrien reduziert und letzteres gegebenenfalls in ein entsprechendes Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man S-Hydroxy^O-oxo-^-nor-J1'3-5(10)-pregnatrien als Ausgangsstoff verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation des Ausgangssteroids mit Hydroxylamin in Pyridin ausführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung des erhaltenen 20-Oxims in Gegenwart von Platinoxyd in Essigsäure ausführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation mit Ν,Ν-Dimethylglycylchlorid in einer Mischung von Dimethylformamid und Triäthylamin ausführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das etwa erhaltene 3-Dimethylaminoacetoxy - 20a - (Ν,Ν - dimethylaminoacetamido) - 19 - nor - ,j1·3·5*101 - pregnatrien mit Natriummethylat verseift.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Metallhydrid zur Reduktion des erhaltenen 3-OR-20a - (Ν,Ν - Dimethylaminoacetamido) - 19 - nor-
11-3-5(10)-pregnatriens Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid verwendet und die Umsetzung in Tetrahydrofuran durchführt.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen 909510/1220
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3285935A (en) * 1963-07-18 1966-11-15 Merck & Co Inc Indolyl glucuronides
GB1061778A (en) * 1963-07-18 1967-03-15 Merck & Co Inc Indolyl acetic acid glucuronides
US5380841A (en) * 1985-09-12 1995-01-10 The Upjohn Company Pyridinylpiperazinyl steroids
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
USRE35053E (en) * 1985-09-12 1995-10-10 The Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
US4939134A (en) * 1988-09-19 1990-07-03 New York University 26-aminocholesterol and derivatives and analogs thereof in the regulation of cholesterol accumulation in body tissue
US5274088A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 New York University Method for the preparation of (25r)-26-aminocholesterol
FR2718138B1 (fr) * 1994-04-01 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux stéroïdes comportant en position 20 une chaîne aminosubstituée, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.
US6054446A (en) * 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013008A (en) * 1961-01-09 1961-12-12 Searle & Co N-substituted 20-aminopregnan-3-ols, esters thereof, and deta-derivatives corresponding

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013008A (en) * 1961-01-09 1961-12-12 Searle & Co N-substituted 20-aminopregnan-3-ols, esters thereof, and deta-derivatives corresponding

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