DE1199262C2 - Verfahren zur Herstellung von 5alpha-Brom-6beta-hydroxysteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5alpha-Brom-6beta-hydroxysteroidenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description
R1-O-R2
worin R1 und R2 aliphatische Kohlenwasserstoffreste
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, durchführt und als Ausgangsverbindungen solche
J5-Steroide verwendet, die keine weiteren unter
den Verfahrensbedingungen reaktionsfähigen Doppelbindungen oder Substituenten enthalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Äther Diäthyläther
verwendet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom-6/?-hydroxysteroiden, durch Reaktion
eines J5-Steroids mit hypobromiger Säure oder
einem hypobromige Säure liefernden Mittel in Gegenwart eines aliphatischen Äthers.
Es ist bekannt, daß ungesättigte Steroide mit hypobromiger Säure in die entsprechenden Bromhydrinverbindungen
übergeführt werden können. So erhält man, ausgehend von einem z)9'11'-Steroid, eine
9a-Brom-ll/?-hydroxyverbindung und ausgehend von
einem J5-Steroid die entsprechende 5a-Brom-6y3-hydroxyverbindung.
Besonders in den letzten Jahren gewann die zuletzt erwähnte Gruppe vonBromhydrinverbindungen große
Bedeutung in Verbindung mit der Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 19-Norsteroiden.
Denn bis vor kurzem wurden 19-Norsteroide durch Dehydrierung von J4-3-Keto-steroiden in
1(2) - Stellung Aromatisierung der entstandenen zf^-S-Keto-steroide und Überführung der so entstandenen
z)13.5(10)-3-Hydroxy-steroide in z)4-3-Keto-19-norsteroide,
z. B. 19-Nortestosteron, die 17-Alkylderivate
desselben, 19-Norprogesteron und ähnliche durch Reduktion nach Verätherung in 3-Stellung
hergestellt.
Ein besseres Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden besteht darin, daß man 6/3-Hydroxy-10-methylsteroide,
durch Oxydation mit einem Metallacylat in 6,19-Oxidosteroide überführt, den
6,19-Oxidoring durch Reduktion öffnet, um 19-Hydroxydsteroide
zu erhalten, die, gegebenenfalls nach vorheriger Oxydation der 19-Hydroxylgruppe, durch
Behandlung mit einer starken Base in 19-Norsteroide umgewandelt werden.
Die als Ausgangsprodukte in diesem Verfahren verwendeten 6/?-Hydroxysteroide können jetzt auf
elegante Weise aus zl5-Steroiden durch Umwandlung
der letzteren in die entsprechenden 5a-Brom-6/?-Hydroxyverbindungen
mittels unterbromiger Säure nach irgendeinem bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Anwesenheit eines Bromatoms in 5-Stellung in diesen Ausgangsstoffen ist in vielen Fällen ein großer
Vorteil, da die meisten der biologisch wirksamen 19-Norsteroide zwischen den Kohlenstoffatomen 4
und 5 oder 5 und 6 eine Doppelbindung tragen und eine solche Bindung sehr leicht durch Dehydrobromierung
des entsprechenden 5 a-Bromsteroids eingeführt werden kann.
Nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren werden 5a-Brom-6/?-hydroxydsteroide durch Reaktion
von zf5-Steroiden mit unterbromiger Säure oder
unterbromige Säure bildenden Stoffen hergestellt, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer
starken Säure, z. B. Uberchlorsäure, ausgeführt wird.
Diese bekannten Umsetzungen werden in Gegenwart von Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt.
Experimentelle Versuche zeigten, daß die Reaktion in dieser Ausführungsart höchstens eine Ausbeute
von 70 bis 75 Gewichtsprozent liefert. Verwendet man andere Lösungsmittel, z. B. Alkohole, insbesondere
tertiäre Alkohole, dann erhält man sogar noch niedrigere Ausbeuten, während andere, z. B. Ketone
oder Äthylacetat, im besten Fall eine leichte Verbesserung der Ausbeute, gegenüber der mit Dioxan
erhaltenen, ergaben (75 bis 8O°/o).
Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, daß eine beträchtliche Verbesserung der Ausbeute erzielt
wird, wenn die Reaktion in einem aliphatischen Äther der allgemeinen Formel:
worin R1 und R2 je einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, durchgeführt wird, wobei als Ausgangsverbindungen
solche zl5-Steroide verwendet werden, die keine weiteren
unter den Verfahrensbedingungen reaktionsfähigen Doppelbindungen oder Substituenten enthalten.
Im allgemeinen betragen jetzt die Ausbeuten an Bromhydrinverbindungen 95 bis 100 Gewichtsprozent,
was eine Zunähme von etwa 20% oder mehr gegenüber den mit den üblichen Lösungsmitteln erzielten
Ausbeuten bedeutet.
Als Beispiele verwendbarer Äther sind zu erwähnen: Dimethyläther, Diäthyläther, Methyläthyläther,
Di-isopropyläther, Di-isobutyläther oder Butylmethyläther.
Gewöhnlich wird Diäthyläther als Lösungsmittel verwendet.
Die Anlagerung der unterbromigen Säure an zl5-Steroide kann durchgeführt werden, indem man
das betreffende Steroid in einem entsprechenden aliphatischen Äther löst und unterbromige Säure oder
ein unterbromige Säure lieferndes Mittel in Gegenwart von Wasser hinzufügt.
Als unterbromige Säure liefernde Mittel sind zu nennen: N-Bromderivate niedriger aliphatischer Carbonsäureamide
oder -imide, ζ. B. N-Bromacetamid und N-Bromsuccinimid, oder andere Verbindungen,
z. B. Dibromdimethylhydantoin. Vorzugsweise verwendet man N-Bromacetamid. Man führt die Reaktion
gewöhnlich in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Überchlorsäure oder Schwefelsäure, aus. Erstere
Säure wird bevorzugt.
Reaktionsdauer und Temperatur sind nicht an strenge Grenzen gebunden, doch wird die Reaktion
gewöhnlich in 10 bis 60 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0° C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels
durchgeführt.
Auch die Konzentration der Steroidlösung hat keine
Auch die Konzentration der Steroidlösung hat keine
3 4
besondere Bedeutung: Günstige Ergebnisse wurden Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 20° C gerührt
mit 5 bis 100 ml Äther je 1 g Steroid erzielt. und hierauf die Reaktion durch Zusatz von Natrium-
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand suffit unterbrochen.
nachstehender Beispiele erläutert. Es wurde nach Beispiel I aufgearbeitet und kristalli-.
it 5 siert, wobei 3/3,6/3, n/^Trihydroxy-Sa-bromandrostantfeispiel
1 3,17-diacetat, in einer Ausbeute von 97,5 Gewichts-Einer Suspension von 10 g .d5-3/3,17-Dihydroxy- prozent erhalten wurde; Schmelzpunkt: 175 bis
androsten-3-acetat-17-benzoat in 150 ml Diäthyläther 176° C; [a]D = -35° C (1% in CHCl3 bei 20° C).
wurden 3,5 g N-Bromacetamid und ein Gemisch von Dasselbe Resultat wurde bei Verwendung von
4 ml Überchlorsäure und 10 ml Wasser zugegeben io N-Bromsuccinimid erhalten.
und hierauf das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei In analoger Weise wurde zf5-3/?-Acetoxy-l 7/5-benz-
20° C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe oxyandrostan durch Anwendung von Di-isopropyl-
einer Lösung von Natriumsulfit unterbrochen, hierauf äther in einer Ausbeute von 94,5 Gewichtsprozent in
die Ätherschicht abgetrennt, nacheinander mit einer die entsprechende 5a-Brom-6/Miydroxyverbindung
Lösung von 5'%igem Natriumsulfit, mit Wasser, mit 15 umgewandelt; Schmelzpunkt: 166 bis 168° C; [<x]D
einer 5°/oigen Natriumbicarbonatlösung und wieder = — 7° C (lfl/o in CHCl3 bei 20° C).
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Dann
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Dann
wurde die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet Beispiel III
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und 20 Einer Suspension von 100 g z)5-3/?-Acetoxy-17-keto-Hexan umkristallisiert, wobei man 3/5,6/3, 17/3-Tri- androsten, in 1250 ml Dimethyläther wurden bei hydroxy-5α-bromandrostan-3-acetat-17-benzoat in 15° C 35 g N-Bromacetamid, 20 ml Überchlorsäure einer Ausbeute von 100 Gewichtsprozent erhielt; und 50 ml Wasser zugegeben und hierauf das Reak-F. 153 bis 156° C (Zersetzung). tionsgemisch 20 Minuten bei 18° C gerührt. Dann Die oben beschriebene Umsetzung wurde auch in 25 wurde das Gemisch nach Beispiel I weiterbehandelt, bisher üblichen Lösungsmitteln durchgeführt. wobei man 3/3,6/S-Dihydroxy-5a-brom-17-keto-andro-Die Ergebnisse dieser Vergleichsversuche waren stan-3-acetat in einer Ausbeute von 96 Gewichtsprowie folgt: zent erhielt; Schmelzpunkt: 175 bis 176° C; [«]D
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und 20 Einer Suspension von 100 g z)5-3/?-Acetoxy-17-keto-Hexan umkristallisiert, wobei man 3/5,6/3, 17/3-Tri- androsten, in 1250 ml Dimethyläther wurden bei hydroxy-5α-bromandrostan-3-acetat-17-benzoat in 15° C 35 g N-Bromacetamid, 20 ml Überchlorsäure einer Ausbeute von 100 Gewichtsprozent erhielt; und 50 ml Wasser zugegeben und hierauf das Reak-F. 153 bis 156° C (Zersetzung). tionsgemisch 20 Minuten bei 18° C gerührt. Dann Die oben beschriebene Umsetzung wurde auch in 25 wurde das Gemisch nach Beispiel I weiterbehandelt, bisher üblichen Lösungsmitteln durchgeführt. wobei man 3/3,6/S-Dihydroxy-5a-brom-17-keto-andro-Die Ergebnisse dieser Vergleichsversuche waren stan-3-acetat in einer Ausbeute von 96 Gewichtsprowie folgt: zent erhielt; Schmelzpunkt: 175 bis 176° C; [«]D
. , . , t =0 ± 2° C (l«/o in CHCl3 bei 20° C).
Losungsmittel Ausbeute v ό
a) Dioxan 71 Gewichtsprozent Beispiel IV
b) tert-Butanol 62 Gewichtsprozent Ein Gemisch von 12 g zf5.3y3_Acetoxy-20-keto-
c) Äthylacetat 72 Gewichtsprozent pregnen, 240 ml Diäthyläther, 4,2 g N-Bromacetamid,
. 5 ml Überchlorsäure und 12 ml Wasser wurde 35 Mi-
Beispiel 35 nuten bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch
100 g zl5-3/?,17/3-Diacetoxy-androsten wurden in nach Beispiel I aufgearbeitet, wobei man 3/3,6/3-Di-
1500mlMethyl-äthyl-äther suspendiert und auf 17° C hydroxy-5a-brom-20-keto-pregnan-3-acetat in einer
abgekühlt. Dieser Suspension wurden 35 g N-Brom- Ausbeute von 93,5 Gewichtsprozent erhielt; Schmelz-
acetamid und hierauf ein Gemisch von 40 ml Über- punkt: 153 bis 1570C; [<x]D = +7° C (l°/o in CHCl3
chlorsäure und 100 ml Wasser zugegeben. 40 bei 20° C).
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom-6/J-hydroxysteroiden
durch Reaktion eines ΔΆ-Steroids mit unterbromiger Säure oder einer
unterbromige Säure liefernden Substanz in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem aliphatischen Äther der allgemeinen
Formel:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL1199262X | 1962-09-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1199262B DE1199262B (de) | 1965-08-26 |
DE1199262C2 true DE1199262C2 (de) | 1973-10-31 |
Family
ID=19871578
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1963N0023808 Expired DE1199262C2 (de) | 1962-09-25 | 1963-09-25 | Verfahren zur Herstellung von 5alpha-Brom-6beta-hydroxysteroiden |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1199262C2 (de) |
-
1963
- 1963-09-25 DE DE1963N0023808 patent/DE1199262C2/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1199262B (de) | 1965-08-26 |
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Legal Events
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E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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