DE1568216C - In 3,4 Stellung cyclische Äther tragende Cardenohd digitoxoside sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
In 3,4 Stellung cyclische Äther tragende Cardenohd digitoxoside sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
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Die vorliegende Erfindung betrifft cyclische Äther von Cardenolid-digitoxpsiden der allgemeinen Formel I
C=O
in der R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R2 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R3 eine Methyl-, Aldehyd- oder gegebenenfalls acylierte
Methylolgruppe, R4 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, R5 und R6 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe
oder eine niedere Acyloxygruppe bedeuten.
Somit handelt es sich bei den durch die allgemeine Formel umfaßten Verbindungen um Monodigitoxoside
von Strophanthidin, Strophanthidol, Gitoxigenin, 16-Acyloxy-gitoxigenin (z. B. Gitaloxigenin und Oleandrigenin),
Digoxigenin, Diginatigenin und Digitoxigenin, bei denen die beiden freien Hydroxylgruppen
in 3',4'-Stellung der Digitoxose durch die Bildung cyclischer Acetale und Ketale verschlossen
sind.
In der Gruppe der Cardenolid-digitoxoside. spielen Tridigitoxoside zur oralen Behandlung der Herzinsuffienz
eine wichtige Rolle, z. B. Digoxin, Acetyldigoxin, Digitoxin, Acetyldigitoxin. Monodigitoxoside
haben bisher keinen Eingang in die orale Herztherapie gefunden. So ist z. B. bekannt, daß Strophanthidindigitoxosid
(Helveticosid) und sein Reduktionsprodukt Strophanthidol-digitoxosid (Helveticosol) bei
intravenöser Applikation im Tierversuch und beim Menschen eine sehr starke mit Strophanthin vergleichbare
Wirkung zeigen, daß sie aber, genau wie Strophanthin, bei oraler Darreichung nur sehr wenig
wirksam sind. Ebenso ist z. B. bei Gitoxigenin-digitoxosid im Tierversuch nur eine geringe Resorption
nachweisbar. Alle diese Glykoside sind deshalb als orale Darreichungen nicht verwendbar.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Ketale. und Acetale dieser schlecht resorbierbaren
Cardenolid-Digitoxoside eine ausgezeichnete enterale Wirksamkeit zeigen und daß selbst ein relativ gut
resorbierbares Glykosid wie das Lanadoxin (16-Formylgitoxigenin-digitoxosid)
noch eine nachweisbare
•40 Resorptionssteigerung erfährt.. Damit sind bisher peroral unbrauchbare Digitoxoside für die orale
Therapie der Herzinsuffienz zugänglich geworden; insbesondere können die Ketale und Acetale des
Helveticosids und Helveticosols als »orale Strophanthine« eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der cyclischen Äther von Cardenolid-Digitoxosiden ist
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Cardenolid-Digitoxoside der allgemeinen
Formel II , ' : .·
HO
(H)
in der R3, R4, R5 und R6 die obengenannte Bedeutung haben, mit Aldehyden bzw. Ketonen der allgemeinen
Formel III
R,
■R,
(HI)
in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben,
oder deren reaktiven Derivaten in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und für den Fall, daß R3 eine
Aldehydgruppe bedeutet, gewünschtenfälls nachträglich zur Methylolgruppe reduziert und für den Fall,
daß die Reste R3, R5 oder R6 eine freie Hydroxylgruppe
darstellen bzw. enthalten, gewünschtenfälls nachträglich mit dem reaktiven Derivat einer niederen
Carbonsäure acyliert.
Als Katalysatoren können im Prinzip alle für die Herstellung cyclischer Acetale und Ketale üblichen
Katalysatoren verwendet werden; sie dürfen jedoch nicht so stark sauer sein, daß sie die Digitoxoside
spalten. Besonders bewährt haben sich frisch geschmolzenes Zinkchlorid und wasserfreies Kupfersulfat
sowie wasserfreies Calciumsulfat und phosphorylierte Cellulose-Präparate (z. B. das für Dünnschichtchromatographie
benutzte »MN-Cellulosepulver
300 G/P«).
Als Aldehyde bzw. Ketone III kommen prinzipiell alle gesättigten und ungesättigten, geradkettigen oder
verzweigten niederen Aldehyde und Ketone in Frage, vorzugsweise solche mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen,
d. h., R1 und R2 haben zusammen bis
zu 6 Kohlenstoffatome.
Als reaktive Derivate der Substanzen III kommen insbesondere die polymeren und oligomeren Aldehyde,
die niederen Dialkylketale bzw. -acetale und die Diacylderivate in Frage.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Substanzen II vorzugsweise in
einem Überschuß der Ketone bzw. Aldehyde III gelöst, mit dem Katalysator versetzt und entweder
längere Zeit bei Raumtemperatur oder entsprechend kürzere Zeit bei erhöhter Temperatur (z. B. 40 bis
600C) stehengelassen. Um die Autoxidation der Substanzen II zu vermeiden, empfiehlt es sich, dem
Reaktionsansatz geringe Mengen eines Antioxidans, wie Hydrochinon, hinzuzufügen.
Die nachträgliche Reduktion der Aldehydgruppe zur Methylolgruppe wird vorzugsweise gemäß deutscher Patentschrift 1114188, z.B. mit komplexen
Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder AIuminiumisopropylat,
durchgeführt.
. Die in den Substanzen I gegebenenfalls noch vorhandenen primären und sekundären Hydroxylgruppen (R3 = Methylol; R5 und R6 = Hydroxyl) können gewünschtenfälls mit allen in der Chemie der Herzglykoside üblichen Acylierungsmittel (z. B. Säureanhydriden, Säurehalogeniden, Säureimidazoliden) nachträglich acyliert werden. Dabei sollte man Reaktionsbedingungen vermeiden, bei denen die Substanzen I mit Mineralsäuren oder anderen starken wäßrigen Säuren in Berührung kommen, da hierbei die Digitoxoside gespalten werden.
. Die in den Substanzen I gegebenenfalls noch vorhandenen primären und sekundären Hydroxylgruppen (R3 = Methylol; R5 und R6 = Hydroxyl) können gewünschtenfälls mit allen in der Chemie der Herzglykoside üblichen Acylierungsmittel (z. B. Säureanhydriden, Säurehalogeniden, Säureimidazoliden) nachträglich acyliert werden. Dabei sollte man Reaktionsbedingungen vermeiden, bei denen die Substanzen I mit Mineralsäuren oder anderen starken wäßrigen Säuren in Berührung kommen, da hierbei die Digitoxoside gespalten werden.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte I aus dem Reaktionsgemisch erfolgt in an sich bekannter Weise.
Bewährt hat sich insbesondere das Ausschütteln des mit Wasser versetzten Reaktionsgemisches mit Chlorkohlenwasserstoffen
(z. B. Chloroform). Die eingeengten Extrakte kristallisieren gegebenenfalls erst
nach chromatographischer Reinigung.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
Beispiel 1 ...~ /
3',4'-Isopropyliden-helveticosid
3',4'-Isopropyliden-helveticosid
Variante a)
1 g Helveticosid (Strophanthidin-ß-D-digitoxosid) und 10 mg Hydrochinon werden in einer Lösung
von 400 mg Zinkchlorid in 12 ml Aceton gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach
wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase im Vakuum eingeengt
und der Rückstand aus Chloroform—Äther kristallisiert. Man erhält 860 mg 3',4'-Isopropylidenhelveticosid
vom Fp. 207 bis 211°C. '
Variante b)
1 g Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 3 g Kupfersulfat (wasserfrei) werden in 50 ml Aceton
3 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt, nitriert, eingeengt und mit Benzol-Essigester über Silicagel fraktioniert.
Die Benzol-Essigester (1:1)-Fraktionen Hefern
nach Kristallisation aus Chloroform—Äther 740 mg 3',4'-Isopropylidenhelveticosid, Fp. 206 bis
2100C.
Beispiel 2
3',4'-Isobutyliden-helveticosid
3',4'-Isobutyliden-helveticosid
1 g Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 6 g Zinkchlorid werden in 50 ml Methyläthylketon gelöst.
Nach 5 Tagen Stehenlassen bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt,
eingeengt und mit Benzol-Essigester über Silicagel fraktioniert. Kristallisation aus Chloroform—
Äther liefert 680 mg 3\4'-Isobutyliden-helveticosid,
Fp. 181 bis 1840C. ' ;
Beispiel3
3',4'-Isopentyliden-helveticosid
3',4'-Isopentyliden-helveticosid
Ig Helveticosid und 10mg Hydrochinon werden
in 50 ml Pentanon-(3) gelöst und mit 2 g Kupfersulfat (wasserfrei) versetzt, 3 Tage bei Raumtemperatur
geschüttelt und wie im Beispiel Ib beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 580 mg 3',4'-Isopentylidenhelveticosid,
Fp. 105 bis 1080C.
Beispiel 4
3',4'-Isopropyliden-helveticosol
3',4'-Isopropyliden-helveticosol
1 g Helveticosol und 6 g Zinkchlorid werden in 50 ml Aceton gelöst und 5 Tage bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält 680 mg 3',4'-Isopropylidenhelveticosol,
Fp. 183 bis 186° C.
3',4'-Isobutyliden-helveticosol
1 g Helveticosol und 6 g Zinkchlorid werden in 50 ml Methyläthylketon gelöst und 3 Tage bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält 620 mg 3',4'-Isobutyliden-helveticosol,
Fp. 112 bis 115° C.
Beispiel6 3',4'-Äthyliden-helveticosid
Ig Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 6 g Zinkchlorid werden in 50 ml Paraldehyd gelöst und
2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält
830 mg 3\4'-Äthyliden-helveticosid, Fp. 169 bis 172° C.
Beispiel 7 3',4'-n-Propyliden-helveticosid
1 g Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 400 mg Zinkchlorid werden in 50 ml Propionaldehyd gelöst,
4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält
so 760 mg 3',4'-n-Propyliden-helveticosid, Fp. 157. bis 159°C.
Beispiele 3',4'-n-Butyliden-helveticosid
.1 g Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 400 mg Zinkchlorid werden in 50 ml n-Butyraldehyd gelöst
und 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält
590 mg. 3',4'-n-Butyliden-helveticosid, Fp. 102 bis 1040C. -
Beispiel9, 3',4'-n-Propyliden-helveticosol
1 g 3',4'-n-Propyliden-helveticosid (vgl. Beispiel 7) werden in 80 ml Dioxan, das 20% Wasser enthält,
gelöst, mit 500 mg Natriumborhydrid in 10 ml Dioxan (+20% Wasser) versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperaturstehengelassen.
Es wird 2 n-Schwefelsäure bis pH 6 zugegeben, mit 200 ml Wasser verdünnt,
mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, eingeengt und aus Chloroform-Äther—Petroläther
kristallisiert. Man erhält 680 mg 3',4'-n-Propyliden-helveticosol, Fp. 108 bis 1100C.
B e i s ρ i e 1 10 3',4'-Buten-(2)-yliden-helveticosid
. 1 g Helveticosid, 10 mg Hydrochinon und 400 mg Zinkchlorid werden in 60 ml Crotonaldehyd gelöst
und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält
630 mg 3',4'-Buten-(2)-yliden-helveticosid, Fp. 109 bis
3\4'-Isopropyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid
1 g Gitoxigenin-mono-digitoxosid und 6 g Zinkchlorid werden in 50 ml Aceton gelöst und 3 Tage
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält 660 mg
3',4' - Isopropyliden - gitoxigenin - mono - digitoxosid, Fp. 201 bis 204° C.
■5
■5
Beispiel 12
3',4'-n-Propyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid
3',4'-n-Propyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid
1 g Gitoxigenin-mono-digitoxosid und 400 mg Zinkchlorid werden in 50 ml Propionaldehyd gelöst und
3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf und erhält
630 mg S'^'-n-Propyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid,
Fp. 183 bis 185°C.
Beispiel 13
3',4'-n- Propyliden-lanadoxin
3',4'-n- Propyliden-lanadoxin
700 mg 3',4'-n-Propyliden-gitoxigenin-mono-digit-.oxosid
(vgl. Beispiel 12) werden in 3,5 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 20 ml
eines Gemisches aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid (1:1) versetzt. Nach 60 Minuten wird mit
250 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, im Vakuum eingeengt und aus Chloroform—
Petroläther kristallisiert. Man erhält 520 mg . 3',4'-n-Propyliden-lanadoxin, Fp. 149 bis 152° C.
B e i s ρ i e 1 14
3',4'-Isopropyliden-lanadoxin
3',4'-Isopropyliden-lanadoxin
700 mg 3',4 -Isopropyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid
(vgl. Beispielll) werden in 3,5ml Pyridin
gelöst und wie unter Beispiel 13 beschrieben mit Ameisensäure-Essigsäurearihydrid(l: 1) umgesetzt und
aufgearbeitet. Man erhält 580 mg 3 ,4'-Isopropylidenlanadoxin, Fp. 189 bis 191° C.
B e i s ρ i e 1 15
3',4'-Isopropyliden-16-acetyl-gitoxigenin-monodigitoxosid
500 mg S'^'-Isopropyliden-gitoxigenin-mono-digitoxosid
(vgl. Beispielll) werden in 5ml Pyridin
gelöst, mit 2,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt, 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Wasser
verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt und aus Aceton—Äther kristallisiert. Man erhält
430 mg 3',4'-Isopropyliden-16-acetyl-gitoxigenm-mono-digitoxosid, Fp. 186 bis 189° C.
Claims (1)
- 7 8Patentansprüche:
1. In 3',4'-Stellung cyclische Äther tragende Cardenolid-digitoxoside der allgemeinen Formel IC=Oin der R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R3 eine Methyl-, Aldehyd- oder gegebenenfalls acylierte Methylolgruppe, R4 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, R5 und R6 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Acyloxygruppe bedeuten.2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Cardenolid-digitoxoside der allgemeinen Formel IIHOOHin der R3, R4, R5 und R6 die obengenannte Bedeutung haben, mit Aldehyden bzw. Ketonen der allgemeinen Formel IIIC = O(III)in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutunghaben, oder deren reaktiven Derivaten in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und für den Fall, daß R3 eine Aldehydgruppe bedeutet, gewünschtenfalls nachträglich zur Methylolgruppe reduziert und für den Fall, daß die Reste R3, R5 oder R6 eine freie Hydroxylgruppe darstellen bzw. enthalten, gewünschtenfalls nachträglich mit dem reaktiven Derivat einer niederen Carbonsäure acyliert.109 529/35
Family
ID=
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