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Verfahren zur Herstellung von 17ß-Aminosteroiden Gegenstand der Erfindung
ist ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-Aminosteroiden der allgemeinen Formel
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, A Wasserstoff oder einen Acylrest
mit 1 bis 6 C-Atomen und Alk einen Alkylenrest mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutet, der
die Gruppen R - N - und - Z durch mindestens 2 C-Atome trennt, Z einen Amino-, Aminomethyl-,
Monoalkylamino- oder Dialkylaminorest darstellt, in dem die Alkylgruppen 1 bis 6
C-Atome enthalten, oder ein Rest der Formel ist
in der L -#CH2, -O oder >NCH3 und n = 0 oder 1 bedeutet, und in der sich in 5(6)-Stellung
auch eine Doppelbindung befinden kann, und von deren Säureanlagerungs- oder quaternären
Salzen.
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Dieses Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein 17ß-Aminosteroid der oben angegebenen Formel, in der eine im Rest R oder
Alk befindliche -CH2-Gruppe durch eine -_CO-Gruppe ersetzt ist, in einem inerten
organischen Lösungsmittel mit einem ungesättigte Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindungen
reduzierenden Mittel behandelt oder b) ein 17ß-Aminosteroid der oben angegebenen
Formel, in der der Rest Z durch einen Cyanrest ersetzt ist, in einem inerten organischen
Lösungsmittel mit einem ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen reduzierenden
Mittel behandelt bzw. c) ein Amin der allgemeinen Formel
in der Z' einen Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminorest darstellt oder ein
Rest der allgemeinen Formel
ist, in Gegenwart von Ameisensäure mit Formaldehyd erhitzt, und gegebenenfalls die
erhaltenen Verbindungen in ihre Säureanlagerungsader quaternären Salze überführt.
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Die Verfahrensprodukte, die appetitzügelnde, den Cholesteringehalt
des Blutes herabsetzende und antiarrhythmische Wirkung besitzen, haben außerdem
die Fähigkeit Vorhof- und Kammerflimmern umzukehren.
Für die therapeutische
Anwendung eignen sich auch nichttoxische saure und quaternäre Salze der erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen, wie das Citrat, Tartrat, Maleat, Ascorbat, Gluconat,
Lactat, Succinat, Phosphat, Sulfat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Methojodid, äthojodid,
Methochlorid, Methobromid, Methosulfat und äthosulfat. Die quaternären Salze haben
blutdrucksenkende Wirkung.
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Für die oben angegebenen Alkylreste können der Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Butyl-, Pentyl- und Hexylrest sowie deren verzweigtkettige Isomere stehen. Beispiele
für die Alkylenreste sind der Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- und Pentamethylrest
sowie deren verzweigtkettige Isomere.
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Die Reduktion der Kohlenstoff-Sauerstoff und Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen
kann mit den hierfür üblichen Mitteln vorgenommen werden. Besonders geeignet sind
Alkalimetallaluminiumhydride, ,Wie Lithiumaluminium- und Natriumaluminiumhydrid;
metallischen Wasserstoff freisetzende Reduktionsmittel, wie Alkalimetalle in Verbindung
mit Alkoholen, Magnesium mit Alkohol, Zink mit Salzsäure und die katalytische Hydrierung
eignen sich für die Herstellung von Verbindungen, in denen die Bindung zwischen
den Kohlenstoffatomen 5 und 6 gesättigt und Z im Ausgangsmaterial die Cyangruppe
ist.
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Als inerte organische Lösungsmittel für die Reduktion mit Alkalimetallalumimumhydriden
werden vorzugsweise cyclische Äther, z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran sowie Glykoläther
verwendet.
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Im alternativen erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem ein 17ß-Amin
in Gegenwart von Ameisensäure mit Formaldehyd umgesetzt wird, entstehen Verbindungen,
in denen die in Z enthaltene Aminogruppe eine tertiäre Aminogruppe ist. Wird z.
B. ein Ausgangsmaterial verwendet, in dem Z' eine Aminogruppe ist, dann ist Z im
Verfahrensprodukt eine Dimethylaminognzppe. Ist Z' im Ausgangsmaterial eine Monoalkylaminogruppe,
dann stellt Z im Endprodukt eine Dialkylaminogruppe dar, in der wenigstens eine
der Alkylgruppen eine Methylgruppe ist.
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Ausgangsmaterialien mit der Formel
erhält man zweckmäßig dadurch, daß man ein 17-Keton der Formel
bei erhöhter Temperatur in Ameisensäure mit einem Aminoalkylamin der Formel H2N
- Alk - Z umsetzt.
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Ausgangsmaterialien mit der Formel
werden dadurch erhalten, daß man ein sekundäres Amin der Formel
in üblicher Weise, z. B. mit dem Anhydrid oder Chlorid einer Alkancarbonsäure in
Pyridin acyliert. Die sekundären Amine können entweder durch in üblicher Weise durchgeführte
Hydrolyse eines Formamids der oben angegebenen Formel (1), z. B. mit verdünnter
Mineralsäure, oder durch Umsetzung eines 17-Ketons der oben angegebenen Formel (1I)
mit einem Aminoalkylamin der Formel HgN - Alk - Z in Gegenwart eines sauren Katalysators
hergestellt werden. Es entsteht das Imin der Formel
das anschließend mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumhydrid,
oder durch katalytische Hydrierung reduziert wird. Die katalytische Hydrierung führt
gleichzeitig zur Reduktion der gegebenenfalls vorhandenen 5(6)-ständigen Doppelbindung.
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Ausgangsmaterialien der Formel
in denen die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, werden dadurch erhalten,
äaß man eine Verbindung der oben angegebenen Formel (1I)
mit einem
Formamid der Formel H - CO - NHR in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt und anschließend
das erhaltene Formamid zu einem N-Alkylsteroid der Formel
hydrolysiert. Dieses wird anschließend mit einem halogenierten Säurechlorid einer
niedermolekularen Alkancarbonsäure umgesetzt, worauf das entsprechende 17-Halogenalkylamidoandrostanderivat
entsteht, das mit einem geeigneten Amin zum gewünschten Ausgangsmaterial umgesetzt
wird.
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Das eine Cyangruppe enthaltende Ausgangsmaterial wird erhalten, indem
man eine Verbindung der Formel (IV) mit einem a,ß-olefinischen Nitril umsetzt, worauf
man das entsprechende N-(ß-Cyanoalkylamino)-derivat erhält. Die 5a-Androstanderivate
werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Androst-5-ene
hergestellt.
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Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung kein Schutz begehrt.
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In den nachfolgenden Beispielen stellen die angegebenen Mengen Gewichtsteile
dar. Beispiel 1 Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 17ß-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-formamido]-androst-5-en-3ß-ol,
wurde eine Lösung von 15 Teilen 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on und 30 Teilen Dimethylaminopropylamin
in 36,6 Teilen Ameisensäure etwa 24 Stunden in einem Ulbad auf etwa 170 bis 180°C
erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit etwa 500 Teilen Wasser verdünnt und dann
mit Chloroform, das eine kleine Menge Methanol enthielt, extrahiert. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der viskose Rückstand
wurde in einem Gemisch aus 80 Teilen Isopropylalkohol und 420 Teilen Äther gelöst.
Diese Lösung wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt.
Die ausgeschiedene Fällung aus 17ß-[N-(3-Dimethylaminopropyl) - formamido] - androst
- 5 - en - 3ß - o1 - hydrochlorid wurde abfiltriert. Eine Lösung des Hydrochlorids
in wäßrigem Methanol wurde durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natronlauge alkalisch
gemacht und die erhaltene kolloidale Fällung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Das gereinigte 17ß
- [N - (3 - Dimethylaminopropyl)-formamido]-androst-5-en-3ß-ol zeigte einen doppelten
Schmelzpunkt bei etwa 116 bis 118°C und 143 bis 148°C; [a]. = -67,5° (in Chloroform).
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Zu einer Aufschlämmung von 4 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 150
Teilen Dioxan wurde bei der Rückflußtemperatur tropfenweise unter Rühren eine Lösung
von 10 Teilen 17ß-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-formamido]-androst-5-en-3ß-ol in 150
Teilen Dioxan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, dann bei Rückflußtemperatur nacheinander tropfenweise mit einer Lösung
von 4 Teilen Wasser in 25 Teilen Dioxan, 3 Teilen 20oloiger wäßriger Natronlauge
und 14 Teilen Wasser behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und der Rückstand
auf dem Filter mit frischem Dioxan gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und
unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Methanol
umkristallisiert. Man erhielt 17ß-[N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)-amino@androst
5-en-3ß-ol vom Schmelzpunkt etwa 146 bis 148°C; [a]" = 54,5° (in Chloroform). Infrarotmaxima
in Chloroform bei etwa 2,74, 3,38, 3,57, 6,80, 9,58, 9,72 und 10,48 Eine Lösung
des Amins in Äther-Isopropylalkohol wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Isopropanol behandelt. Man erhielt ein kristallines, hochschmelzendes Dihydrochlorid.
[a], = -32° (in Methanol). Das Monomethojodid schmolz bei etwa 232 bis 234°C (unter
Zersetzung); [a]" = -27° (in Methanol).
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In analoger Weise wurden hergestellt: aus 17ß-[N-(3-Diäthylaminopropyl)-formamido]-androst
- 5 - en - 3ß - o1 (F. = 131 bis 133'C) 17ß - [N - Methyl - N - (3 - diäthylaminopropyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol
(F. = 98 bis 91°C); 17ß- [N-Methyl-N-(3-piperidinopropyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol
(F. = 136 bis 136,5°C); aus 17ß-{N-[3-(N'-Methylpiperazino)-propyl]-formamido}-androst-5-en-3ß-ol
(F. = 174 bis 177°C) 17ß-{N-Methyl-[3-(N'-methylpiperazino)-propyl]-amino}-androst-5-en-3ß-ol
(F. = 148 bis 149°C); aus 17ß - [N - (2 - Dimethylaminoäthyl) - formamido]-androst-5-en-3ß-ol
(F. = 158 bis 159°C) 17ß - [N - Methyl - N - (2 - dimethylaminoäthyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol-dihydrochlorid;
aus 17ß - [N - (3 - Dimethylaminopropyl) - formamido] - 5a - androstan - 3a - 01
(F. = 138 bis 139,5°C) 17ß-[N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)-amino]-5a-androstan-3a-0l
(F. = 133 bis 134°C); aus 17ß - [N - (3 - Dimethylaminopropyl) - formamido] - 5a
- androstan - 3ß - o1 (F. = 148 bis 150°C) 17ß-[N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)-amino]-5a-androstan-3ß-o1
(F. = 134,5 bis 135,5°C); aus 17ß-[N-(3-Methylaminopropyl)-formamido]-androst-5-en-3ß-ol
17ß- [N-Methyl-N-(3-methylaminopropyl) - amino] - androst- 5 - en - 3ß - o1 (F.
= 121 bis 125°C); aus 17ß-[N-(2-Äthylaminoäthyl)-formamido]-androst-5-en-3ß-ol 17ß-
[N-Methyl-N-(2-äthylaminoäthyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol-dihydrochlorid; aus 17ß-[N-(4-Dimethylaminobutyl)-formamido]-androst
- 5 - en - 3ß - o1 (F. = 184 bis 187°C) 17ß - [N - Methyl - N - (4 - dimethylaminobutyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol
(F. = 107 bis 110°C); [a], = 56,5° (in Chloroform); und aus 17ß - [N - (3 - Pyrrolidinopropyl)
- formamido] - androst - 5 - en - 3ß - o1 (F. = 135 bis 138'C) 17ß - [N - Methyl
- N - (3 - pyrrolidinopropyl) - amino] - androst-5-en - 3ß- ol-dihydrochlorid.
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:Die gleichen Verbindungen können auch bei Verwegdung der entsprechenden Ester als
Ausgangsmaterial erhalten werden, wenn man die Menge Lithiumaluminiumhydrid stöchiometrisch
erhöht.
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Beispiel 2 Zu einem Gemisch aus 1,6 Teilen Lithiumaluminiumhydrid
und 40 Teilen Dioxan wurde innerhalb von etwa 11/2 Stunden unter Rühren eine Lösung
von 3,2 Teilen 17ß-[N-(3-Dimethylaminopropyl) - acetamido] - androst - 5 - en -
3 ß - o1 - 3 - acetat in 40 Teilen Dioxan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa
18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann nacheinander mit 1,6 Teilen Wasser in
15 Teilen Dioxan, 1,3 Teilen 20o/oiger wäßriger Natronlauge und 6 Teilen Wasser
behandelt. Die abgeschiedene Fällung wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen.
Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem von den Salzen befreiten Filtrat
erhielt man ein Dl, das beim Stehen erstarrte. Durch Umkristallisieren aus Aceton
wurde 17ß-[N-Athyl-N- (3 - dimethylaminopropyl) - amino]-androst- 5-en-3ß-ol gewonnen
(F. = 97 bis 100°C).
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Beispiel 3 Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 17ß-[N-Methyl - N(ß
- methylaminopropionyl) - amino] - androst-5-en-3ß-ol wurde ein Gemisch aus 50 Teilen
3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on, 50 Teilen N-Methylformamid und 61 Teilen Ameisensäure
etwa 20 Stunden unter Rückfuß erhitzt, dann gekühlt und in 2500 Teile Wasser gegossen,
die 50 Teile Natriumhydroxyd enthielten. Die abgeschiedene Fällung wurde abfiltriert,
auf dem Filter getrocknet und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem, Aktivkohle enthaltendem Kaliumcarbonat
getrocknet und zu einem weißen festen Rückstand eingedampft.
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Ein Gemisch aus 51 Teilen dieses Rückstands, 360 Teilen Methanol,
178,5 Teilen konzentrierter Salzsäure und 150 Teilen Wasser wurde unter Rückfluß
etwa 31/2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wurde in heißem Wasser gelöst und die wäßrige Lösung in eine
Lösung von 50 Teilen Natriumhydroxyd in 2000 Teilen Wasser gegeben. Die abgeschiedene
Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, auf dem Filter getrocknet und aus
Aceton umkristallisiert. Man erhielt 17ß-(N-Methylamino)-androst-5-en-3ß-ol vom
Schmelzpunkt 189 bis 194°C.
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Bei Verwendung der äquivalenten Menge 3ß-Hydroxy-5a-androstan-17-on
entsteht 17ß-(N-Methylamino)-5a-androstan-3ß-ol vom Schmelzpunkt 211 bis 212°C.
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Zu einer Lösung von 15,2 Teilen 17ß-(N-Methylamjno)-androst-5-en-3ß-ol
in 250 Teilen Benzol, in- denen 7,3 Teile Triäthylamin enthalten waren, wurde tropfenweise
eine Lösung von 16,9 Teilen ß-Chlorpropionylchlorid in 50 Teilen Benzol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren etwa 1 Stunde unter. Rückfluß erhitzt, dann
gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde auf dem Filter mit Benzol gewaschen.
Das zum Waschen benutzte Benzol wurde mit dem Filtrat vereinigt. Die Benzollösung
wurde dann nacheinander mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen
der Lösung zur Trockne erhielt man 17ß-[N-Methyl-N-(ß-chlorpropionyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol-3-(ß-chlorpropionat).
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Zu einer Lösung von 48,4 Teilen 17ß-[N-Methyl-N - (ß- chlorpropionyl)
- amino]- androst - 5 -en - 311- ol-3-(ß-chlorpropionat) in 300 Teilen Dioxan wurde
eine Lösung von 6 Teilen Kaliumhydroxyd in 2 Teilen Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch
ließ man bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden stehen, verdünnte es dann mit Wasser
und extrahierte es mit Äther. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 17ß-[N-Methyl-N-(ß-chlorpropionyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol.
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Zu einer Lösung von 7,8 Teilen 17ß-[N-Methyl-N-(ß-chlorpropionyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol
in 100 Teilen Toluol, in denen 23 Teile Butanon enthalten waren, wurde eine Lösung
von 6,2 Teilen Methylamin in 25 Teilen Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
etwa 40 Stunden in einem geschlossenen Behälter erhitzt. Dann wurde es gekühlt,
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem
Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 17ß-[N-Methyl-N - (ß - methyl - aminopropionyl)
- amino] - androst-5-en-3ß-ol vor.
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Zu einer Aufschlämmung von 3,8 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 75
Teilen gereinigtem Dioxan wurde unter Rühren eine Lösung von 7,69 Teilen 17ß - [N
- Methyl - N - (ß - methylaminopropionyl)-amino]-androst-5-en-3ß-oi in 100 Teilen
gereinigtem Dioxan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rühren unter
Rückfluß erhitzt in einem Eisbad gekühlt und nacheinander mit 50 Teilen Dioxan,
die 4 Teile Wasser enthielten, 3 Teilen 20o/oiger Natronlauge und 14 Teilen Wasser
behandelt. Die ausgefällten Salze wurden abfiltriert und auf dem Filter mit Dioxan
gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und ergab 17ß-[N-M ethyl -
N - (3 - methylaminopropyl)- amino]-androst-5-en-3ß-ol vom Schmelzpunkt etwa 121
bis 125°C. Beispiel 4 17ß-[N-Methyl-N-(2-cyanoäthyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol wurde
in 75 Teilen gereinigtem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise
innerhalb von etwa 1 Stunde unter Rühren zu einem Gemisch von 4 Teilen Lithiumaluminiumhydrid
in 100 Teilen gereinigtem Dioxan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 18 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und dann nacheinander mit 4 Teilen Wasser in 30 Teilen Dioxan,
3 Teilen 20o/oiger Natronlauge und 13,6 Teilen Wasser behandelt. Die ausgefällten
Salze wurden abfiltriert und auf dem Filter mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat wurde
vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
Man erhielt 17ß-[N-Methyl-N - (3 - aminopropyl) - amino] - androst - 5 - en - 3ß
- o1.
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Verwendet man die äquivalente Menge 17ß-[N-Methyl-2-cyanoäthyl)-amino]-androstan-3ß-ol,
so erhält man 17ß-[N-Methyl-N-(3-aminopropyl)-amino]-5a-androstan-3ß-ol. Das Dihydrochlorid
dieser Verbindung ist eine hochschmelzende kristalline Substanz.
Das
Dihydrochlorid des 17ß - [N - Methyl-N-(3 -amino-1-methylpropyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ols
schmilzt bei einer Temperatur oberhalb 200°C. Beispiel 5 Ein Gemisch aus 2 Teilen
17ß-[N-(3-Diäthylaminopropyl) - amino] - androst - 5 - en - 3ß - o1, 1,34 Teilen
Ameisensäure und 1,08 Teilen 36- bis 38°/oigem wäßrigem Formaldehyd wurde etwa 4
Stunden auf 95 bis 100°C und dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde darauf gekühlt, in 24 Teile Methanol gegossen und durch Zugabe von konzentrierter
wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wurde etwa 5 Minuten
unter Rückfuß erhitzt und dann in Eis und Wasser gegossen. Das erhaltene wäßrige
Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander
mit Wasser und verdünnter wäßriger Natronlauge gewaschen und über wasserfreiem,
Aktivkohle enthaltendem Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum erhielt man einen öligen Rückstand, der beim Stehenlassen erstarrte. Die
Umkristallisation ergab reines 17ß-[N-Methyl-N-(3-diäthyl-aminopropyl)-amino]-androst-5-en-3ß-o1,
das bei etwa 89 bis 91'C schmolz. Eine Lösung des Amins in Äther-Isopropylalkohol
wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Man erhielt
das entsprechende Dihydrochlorid.
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In analoger Weise erhielt man: 17ß - [N - Methyl - N - (3 - dimethylaminopropyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol
(F. =146 bis 148'C); [a]" = -54,5° (in Chloroform). Infrarotmaxima in Chloroform
bei etwa 2,74, 3,38, 3,57, 6,80, 9,58, 9,72 und 10,48 N.. Das Monomethyljodid dieser
Verbindung schmilzt bei etwa 232 bis 234°C; [a]o = -27° (in Methanol) ; 17ß-[N-Methyl-N-(3-piperidinopropyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol
(F. = 136 bis 136,5°C); 17ß - (N - Methyl - N - [3 - (N'- methylpiperazino)-propyl]-amino-androst-5-en-3ß-ol
(F. = 148 bis 149°C); 17ß - [N - Methyl - N - (2 - dimethylaminomethyl)-amino] -
androst- 5- en - 3ß- o1 -dihydrochlorid ; 17ß - [N - Methyl - N - (3 - dimethylaminopropyl)-amino]-5a-androstan-3a-ol(F.=133bis134°C);
17ß - [N - Methyl - N - (3 - dimethylaminopropyl)-amino]-5a-androstan-3ß-ol F. =
134,5 bis 135,5°C); 17ß - [N - Methyl - N - (4 - dimethylaminobutyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol
(F. = 107 bis 110°C); [a], = -56,5° (in Chloroform); 17ß - [N - Methyl - N - (3
- diäthylaminopropyl)-amino]-5a-androstan-3ß-ol (F.=80 bis 83°C); 17ß- [N-Methyl-N-(3-piperidinopropyl)-amino]-5a-androstan-3ß-ol
(F. = 134'C); 17ß - (N - Methyl - N - [3 - (N'- methylpiperazino)-propyl]-amino)-5a-androstan-3ß-ol
(F.=126 bis 128°C); 17ß- [N-Methyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol-dihydrochlorid.
Beispiel 6 Man ließ ein Gemisch aus 20 Teilen 17ß-[N-(3-Dimethylaminopropyl) - amino]
- androst - 5 - en - 3ß - o1, 10 Teilen Essigsäureanhydrid, 1000 Teilen Eisessig
und 2 Teilen Natriumacetat 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Dann wurde das
Gemisch mit Eis behandelt und bis zur Kristallisation stehengelassen. Die ausgeschiedenen
festen Anteile wurden abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und nacheinander
aus wäßrigem Äthanol und dann aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 17ß-[N-(3-Dimethylaminopropyl)
- amino] - androst - 5 - en - 3ß - ol-3-acetat. Dieses wurde mit 13 Teilen Ameisensäure
und 10,8 Teilen 36- bis 38o/oigem wäßrigem Formaldehyd gemischt und etwa 4 Stunden
bei 93 bis 100°C und etwa 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt,
in 240 Teile Methanol gegossen und durch Zusatz von konzentrierter wäßriger Natronlauge
alkalisch gemacht. Anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und verdünnter wäßriger Natronlauge
gewaschen und über wasserfreiem, Aktivkohle enthaltendem Kaliumcarbonat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Als Rückstand verblieb 17ß-[N-Methyl-N -
(3 - dimethylaminopropyl) - amino] - androst - 5 - en-3ß-ol-3-acetat, das aus Aceton
umkristallisiert wurde. Infrarotmaxima bei etwa 3,39, 4,0, 5,78 und 7,92 Beispiel
7 Zu einer unter Rückfluß erhitzten Lösung von 740 Teilen 3-Aminopropylamin und
1.8 Teilen p-Toluolsulfonsäure wurden im Verlauf von etwa 2 Stunden in Teilmengen
unter ständigem Rühren 33 Teile 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17-on gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde nach 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne
eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Hexan erhielt man 17-[N-(3-Aminopropyl)-imino]-androst-5-en-3ß-ol-3-acetat.
Die Behandlung dieses Imins mit Lithiumaluminiumhydrid ergab 17ß-[N-(3-Aminopropyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol.
10 Teile dieser Verbindung wurden mit 13 Teilen Ameisensäure und 10 Teilen 36- bis
38o/oigem wäßrigem Formaldehyd gemischt und etwa 8 Stunden auf 93 bis 100°C und
dann etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf gekühlt,
in 100 Teile Methanol gegossen und durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Natronlauge
alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wurde etwa 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt
und anschließend in Eiswasser gegossen. Dann wurde mit Chloroform extrahiert. Die
organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und verdünnter wäßriger
Natronlauge gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Abdestillieren
des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man einen öligen Rückstand. Die Umkristallisation
aus Aceton ergab 17ß-[N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)-amino]-androst-5-en-3ß-o1,
das bei etwa 145 bis 149°C schmolz.
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Verwendet man im obigen Verfahren 17ß-[N-(3-Methylaminopropyl) - amino]
- androst - 5 - en - 3ß - o1 an Stelle von 17ß-[N-(3-Aminopropyl)-amino]-androst-5-en-3ß-ol,
so erhält man das identische 17ß-[N-Methyl - N - (3 - dimethylaminopropyl) - amino]
- androst-5-en-3ß-ol.