DE2123555A1

DE2123555A1 - Verfahren zur Herstellung von 21-Desoxy-21 -N-(N-methylpiperaziny I)prednisolon und dessen Salzen

Info

Publication number: DE2123555A1
Application number: DE19712123555
Authority: DE
Inventors: Zoltan Dr.; Bor geb. Szabo Maria; Komesz Zoltan; Weitner geb. Vari Eva; Görög Sandor Dr.; Budapest Tuba
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1970-05-13
Filing date: 1971-05-12
Publication date: 1971-11-25
Also published as: US3705150A; NL7106240A; NL173274B; CA922691A; FR2091414A5; DE2123555C3; EG10391A; GB1306622A; AT308980B; DK130837C; ES390891A1; DK130837B; SE362074B; DE2123555B2; JPS5439388B1; CH560726A5; NL173274C

Description

Verfahren zqir Herstellung von g1-Desoxy-21- -N-(N' -methylpiperazinyl)-»prednisolon und dessen Salzen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
21-Desoxy-SI-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon und der aus diesem durch Addition von nicht toxischen Mineralsäuren beziehungsweise organischen Säuren gebildeten Salze.

Die genannte Verbindung ist ein intravenös verabreichbares Glucocorticoid, das beispielsweise bei einem von Blutungen und chirurgischen Eingriffen verursachten Schock, bei anaphylaktisohem Schock beziehungsweise bei akutem allergischem Status
asthmaticus angewandt werden kann. Die Verbindung kann auch in Form von Nasen-, Ohren-oder Augentropfen sowie infolge der vor-

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teilhaften Resorptionseigenschaften in Form von Salben zur Anwendung gelangen.

Es ist bekannt, daß den wasserlöslichen Derivaten der in Wasser praktisch, unlöslichen Steroide vom therapeutischen Standpunkt her eine sehr große Bedeutung zukommt, und deshalb wurden in letzter Zeit zahlreiche Versuche zur Herstellung solcher Derivate unternommen.

Es ist auch .bekannt, daß diese Aufgabe in der Corticosteroidreihe durch das in der ungarischen Patentschrift 150 350 angegebene Verfahren" mit der Herstellung neuer am 21-Kohlenstoffatom durch Piperazinogruppen substituierter Prednisolon- beziehungsweise Hydrocortisonverbindungen in folgender Weise gelöst wurde: Es wird Prednisolon-21-toluolsulfonsäureester· oder das entsprechende Jodderivat in Tetrahydrofuran mit einem Überschuß verschiedener Piperazinderivate umgesetzt. Bei dieser Umsetzung entstehen 2^/l-Desoxy-21-N-(N'-piperazinyl)-prednisolonderivate, deren Salze wasserlöslich sind.

Von den obigen Verbindungen hat sich in der klinischen Praxis auch das durch Säureaddition gebildete Salz von 21-Desoxy-21'-N-(K⁽-methylpiperazinyl)-prednisolon, welches wie folgt hergestellt wird, gut■bewährt..Es wird Prednisolon- -*21-*p-toluolsulfensäureester (Prednisolon-21-tosylester) oder das 21-Jodderivat des Prednisolones in Tetrahydrofuran oder einem anderen der in der ungarischen Patentschrift 150 350 angegebenen in Bezug auf -die Reaktion inerten Lösungsmittel mit .einem Überschuß von N-Methylpiperazin umgesetzt, Das gewünschte Produkt, die 21-DeSOXy-^I-N-XN¹-methylpiperazinyl)-prednisolonbase scheidet sich je nach dem verwendeten Lösungsmittel teilweise aus der Lösung ab oder bleibt vollständig gelöst. Das „ bei der Umsetzung als Nebenprodukt gebildete p-toluolsulfonsaure Salz oder Hydrojodid von N-Methylpiperazin verhält sich je nach dem verwendeten Lösungsmittel ähnlich.. Deshalb wird die Gewinnung des Produktes beziehungsweise dessen Abtrennung

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von dem bei der Umsetzung gebildeten N-Methylpiperazinsalz in der Weise durchgeführt, daß das Reaktionsgemisch, in Wasser eingegossen oder der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand in Wasser suspendiert wird, wobei sich das Produkt aus der Lösung abscheidet beziehungsweise das gebildete Nebenprodukt in Lösung geht.

Nach dem Umkristallisieren der Steroidbase wird diese in das gewünschte Produkt 2i-Desoxy-21-N-(N⁽-iaethylpiperazinyl)- -prednisolondihydrochlorid überführt.

Das Verfahren der ungarischen Patentschrift 150 350 hat mehrere sich hauptsächlich aus der Aufarbeitung in wäßriger Phase ergebende Nachteile, die große Materialverluste zur Folge haben und darin bestehen, daß das Endprodukt trotz der Reinigung der 21-Desoxy-21-N-(N^!-T-methylpiperazinyl)-prednisolonbase durch Umkristallisieren nicht für eine Anwendung in Form von wäßrigen Lösungen geeignet ist.

21-Desoxy-21-N-(N¹-methylpiperazinyl)-prednisolon scheidet sich bei der Aufarbeitung in wäßriger Phase in fast kolloidaler Form aus, so daß die Filtration außerordentlich schwer und langwierig ist.

In der Seitenkette des 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)- -prednisolones liegt eine <X-Aminoketongruppierung vor. Die Verbindung ist deshalb sauerstoffempfindlich. Im Laufe der Oxydation, die eine Folge der schlechten Filtrierbarkeit, also der langdauernden Filtrierarbeitsgänge ist, bildet sich sogenanntes PrednIsolon-21-äldehydhydrat, das bei dem pH-Wert der Suspension zum Teil durch eine innere Cannizzarosche Reaktion in folgender Weise weiter umgebildet wird ■

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H-C-OH OH

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und als Nebenprodukt eine Verunreinigung verursacht.

Das Produkt enthält an zahlreichen Stellen des Moleküles .hydrophile Gruppen (Hydroxy-, N-Methylpiperazin- und Oxogruppen) und ist deshalb, wenn auch in geringem Maße, zu 0,5% in Wasser löslich, was bei der Aufarbeitung in wäßriger Phase wegen des großen Volumens und mehrmaligen Waschens des Produktes mit Was-' ser zu beträchtlichen Materialverlusten führt. Dem hydrophilen Charakter des Moleküles ist auch die Tatsache zuzuschreiben, daß durch eine noch ohne Zersetzung verlaufende Trocknung nur ein 6 bis ψ/ο Wasser enthaltendes Produkt zu erhalten ist. Wenn nun aber dieses 6 bis 7% Wasser enthaltende Produkt zur Hersteilung der Salze des 21-Desoxy-21-N-(N^l-methylpiperazinyl)- -prednisolones herangezogen wird, so bleibt, da die Bildung der Salze wegen deren Wasserlöslichkeit in wasserfreiem Medium durchzuführen ist, ein Teil des Produktes infolge der Verdünnung des Ithanoles in der Mutterlauge gelöst.

Die unter Bildung der Base verlaufende Reaktion ist von einer weiteren Nebenreaktion begleitet, durch die eine durch die folgende Strukturformel dargestellte Verbindung des Betaintyps gebildet wird:

HO

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Diese Verbindung von kräftiger gelber Farbe scheidet sich bei der Aufarbeitung in wäßriger Phase zusammen mit dem Produkt ab, das davon nur durch mit Materialverlusten einhergehende Kristallisation befreit werden kann.

Aus dem Obigen ist zu ersehen, daß durch das in der ungarischen Patentschrift I50 350 angegebene Verfahren zwar das Problem der Wasserlöslichkeit der Corticosteroide, jedoch nicht befriedigend das des Herstellungsverfahrens gelöst wurde.

Im Laufe von Versuchen mit dem Ziele der Beseitigung der oben erwähnten Naphteile wurde festgestellt, daß bei der Durchführung der Umsetzung in einer Mischung von Acetonitril und Benzol In einem Verhältnis von 60 : 40 bis 40 : 60, und zwar nur in einer Mischung mit einem Verhältnis der Bestandteile derselben innerhalb derart enger Grenzen, das Produkt in 90 bis 95%-igsr Ausbeute und 97%-iger Reinheit aus dem Gemisch auskristallisiert» Die Filtrierbarkeit des Produktes ist ausgezeichnet und die Re akt ions dauer kann dadurch vorteilhaft verkürzt werden, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetalljodidkatalysators ablaufen gelassen wird.

Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß die Base ohne jede Reinigung direkt zur Herstellung der Salze des 21-Deso3cy-21-N-(B^f -methylpiperazinyl)-prednisolones, zweckmäßigerweise des Hydrochlorides, Verwendung finden kann. Die Salze werden dabei in einer Qualität erhalten, die eine therapeutische Verwendung in Form wäßriger Lösungen zuläßt.

Das neue Verfahren bietet auch die Möglichkeit, die in der Mutterlauge gelösten Nebenprodukte leicht zu gewinnen und zu verwerten.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 21-DeSOXy^I-H-(IT¹-methylpiperazinyl)-prednisolon und dessen in Form von wäßrigen Lösungen für therapeutische Zwecke verwendbaren an 1 Stickstoffatom eine Säure-

^T — ¹P —

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addition aufweisenden Salzen durch Umsetzen von Prednisolon- -21-methansülfonylester (Prednisolon^i-mesylester) mit N-Methylpiperäzin und gegebenenfalls Salzbildung, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Umsetzung der . Ausgangssubstanzen in einem Gemisch von Acetonitril und Benzol in einem Volumverhältnis von 60 : AO bis 4-0 : 60, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallhalogeniden, durchgeführt wird und das ausgeschiedene Produkt in bekannter Weise isoliert und/oder 21-Desoxy-21-N- -(N'-methylpiperazinyl)~prednisolon in einem schwach sauren Medium in ein an 1 Stickstoffatom "eine Säureaddition aufweisendes Salz überführt und dieses in bekannter Weise aus der Reaktionsmischung isoliert wird, worauf gegebenenfalls das in der Mutterlauge verbliebene 21-Deso:xy-2i-N-(N'methylpiperazirerl}- -prednisolon in ein an beiden Stickstoffatomen Säureadditionen aufweisendes Salz überführt wird, das entweder durch Umsetzen mit 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolonbase direkt oder nach Überführen in die Steroidbase durch ein Alkalimetallhydroxyd in bekannter Weise in das entsprechende an 1 Stickstoffatom eine Säureaddition aufweisende 21-Desoxy- -21-N-(W-methylpiperazinyl)-prednisolonsalz überführt wird.

I-N-(N¹-methylpiperazinyl)-prednisolon kann nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wie folgt hergestellt werden. Prednisolon-21- -methansulfonylester wird ohne Reinigung in inerter Atmosphäre in einer Acetonitril und Benzol im Verhältnis von 60 : 40 enthaltenden Mischung gelöst und danach bei 25 bis 80°C, vorzugsweise bei 50 bis 60°C, mit N-Methylpiperazin, das im 2-fachen Überschuß verwendet wird, zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch ist anfangs heterogen und wird nach etwa 20 Minuten dauerndem Erwärmen vorübergehend homogen. Danach beginnt die Abscheidung des gebildeten 21.-Desoxy-21-N-(N^I- -metrjrlpiperazinyl)-prednisolones. Nach etwa 4-stündiger Rea).tion wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt '\ das aus der Reaktionsmischung zu etwa 90 bis 95% ausge-

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fallene kristalline Produkt wird mit einem 60% Acetoniril und-4-0% Benzol enthaltenden Lösungsmittelgeinisch gewaschen und getrocknet. ■ ""'"■-"

Nur mit dem erfindungsgemäß festgelegten Lösungsmittelgemisch sind hinsichtlich der Löslichkeit solche Bedingungen zu erreichen, daß das 21-Desoxy-21-IT~(N'-inethylpiperazinyl)- -prednisolon in Ausbeuten über 90% und in 97%-iger Reinheit aus dem Gemisch auskristallisiert, das im Überschuß verwendete N-Methylpiperazin und die Nebenprodukte, nämlich das methansulfonsaure Salz von N-Methylpiperazin sowie die erwähnte infolge ihres beweglichen Elektronensystemes intensiv gelb ge-" färbte 21-Pyridinverbindung vom Betaintyp, aber in Lösung bleiben. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist, da nur das ■gewünschte Produkt aus der Lösung auskristallisiert, die oben erwähnte mit vielen Nachteilen verbundene Aufarbeitung in wäßriger Phase nicht notwendig.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch so verfahren werden, daß die . obige Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetalljodidkatalysators durchgeführt wird, wodurch die Reaktionsdauer vorteilhaft verkürzt wird; das abgeschiedene Produkt ist eine schneeweiße, kleinkörnige, kristalline und einschlußfreie Substanz.

Das nach beiden Ausführungsforffiti des erfindungsgemäßen Verfahrens in Ausbeuten von 90 bis 95% gewonnene Produkt ist ohne Reinigung zur Herstellung der in Form von wäßrigen Lösungen für therapeutische Zwecke verwendbaren durch Säureaddition gebildeten Salze des 21-Desoxy-21-N-(N^l-methylpiperazinyl)-prednisolones geeignet, die zweckmäßigerweise wie folgt durchgeführt wird. Die 21-Desoxy-21-N-(N^l-methylpiperazinyl)-prednisolonbase wird in wasserfreiem A'thanol (Methanol) gelöst und daiach wird der pH-Wert der Lösung, beispielsweise mit Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol, auf 5>1 i 0,3 eingestellt. Nach Zugabe der stöchiometrischen

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Menge von in Äthanol gelöster Säure wird die die Kristalle des 21-Desoxy-21-1T-(K⁽-methylpiperazinyl)-piednisolonsalzes enthaltende Lösung auf O,5°C abgekühlt, einige Stunden bei dieser
Temperatur stehengelassen, filtriert oder zentrifugiert und es wird schließlich das.Produkt getrocknet.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist das genaue Einhalten * des pH-Wertes bei der- Salzbildung wesentlich. Es konnte nämlich festgestellt werden, daß der pH-Wert der wäßrigen Lösung der . in der ungarischen Patentschrift 15O 350 eine'Rolle spielenden Dihydrochloride von 21-Piperazinderivaten bei 2,1 liegt. Bei
diesem pH-Wert werden die Salze in- einigen Stunden unter Bildung der Verbindung der folgenden Struktur gespalten:

Diese Verbindung fällt aus, weswegen die Lösung für therapeutische Zwecke ungeeignet ist.-

Die wäßrigen Lösungen des erfindungsgemäß hergestellten
21-Desoxy-21-lT-(H^L-methylpiperazinyl)-prednisolonmonohydrochlorides haben einen pH-Wert von. 5» I* bei dem sich die Verbindung

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- ίο -

^ noch nicht zersetzt und die wäßrigen' Lösungen somit lange Zeit haltbar sind.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird zweckmäßigerweise der Gewinnung, Reinigung und Verwertung der in einer Menge von insgesamt 5 bis 10% in Lösung "bleibenden Steroidbase sowie des bei der Ausscheidung des Hydro-chlorides zu einigen Prozenten in'der Lösung verbleibenden Hydrochloridendproduktes große " • Sorgfalt gewidmet. So wird vorteilhafterweise aus den sowohl bei der Herstellung der Base als auch bei der Ausscheidung des Monohydrochlorides in den Mutterlaugen in Lösung "bleibenden Produkten das' in organischen" Lösungsmitteln praktisch -unlösliche 21-Desoxy-21-N~(N'-methylpiperazinyl)~prednisolondihydrochlorid hergestellt, das in folgender Weise in das verwertbare Monohydrochlorid überführt werden kann:

a) 2i-Desoxy-21 -N-(N-¹ -methylpiperazinyl)-prednisolondihydrochlorid wird in wasserfreiem JLthanol suspendiert und danach wird der pH-Wert der Lösung mit einer äquivalenten Menge der Steroidbase in äthanolischer Lösung auf 5,1 eingestellt. Die Suspension wird nach Zugabe des 21-Desoxy-21-W-(H'- -methylpiperazinyl)-prednisolones~für einige läxnu-

■ ten klar, worauf plötzlich eine schnelle Abscheidung des gebildeten 21-DeSOXy^I-N-(N¹ -methyl-

piperazinyl)-prednisolonmonohydrochlorides einsetzt, das in bekannter Weise isoliert wird*

b) Nach einer zweiten Verfahrensweise zur Uutzbarinachung des 21-Desoxy-21-N-(N^l-methylpiperazinyl)- -prednisolondihydrochlorides xvird in der Weise verfahren, daß aus dem DihydroChlorid die Steroidbase mit einem Alkalihydroxyd freigesetzt wird und danach der pH-Wert der Lösung mit Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol auf 5₃Ί₃ näialich den pH-Wert der Lösungen von 21-Desoxy-21-H— -(N'-methylpiperazinyl)-pr33nisolonmonohydrochlorid

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eingestellt wird.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik können wie folgt zusammengefaßt'werden:

a) Im Vergleich zu den eine Ausbeute von höchstens 70% ergebenden Verfahren des Standes der Technik wird 21-Desoxy-21-N-(N^l-methylpiperazinyl)-prednisolon in einer Ausbeute von 90 bis 95% und einer über 97% liegenden Reinheit erhalten. Im Gegensatz zu dem in der ungarischen Patentschrift 150 350 angegebenen Verfahren ist die Base ohne gesonderte Reinigung direkt zur Herstellung von in wäßriger Lösung zu therapeutischen Zwecken anwendbaren Salzen geeignet.

b) Die Filtrierbarkeit des abgeschiedenen Produktes ist ausgezeichnet, so daß keine bei Oxydationsvorgängen entstehenden Nebenprodukte auftreten.

c) Im Gegensatz zur Aufarbeitung in wäßriger Phase treten keine auf der Wasserlöslichkeit der Produkte beruhenden -Verluste auf.

d) Das intensiv gelb gefärbte Nebenprodukt mit Betainstruktur bleibt in Lösung.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand des folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispieles näher erläutert. .

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Beispiel

Prednisolon-21-methansulfonylester Es wurden 1 000 g Prednisolon unter starkem Rühren und Ein-

7.

leiten von Stickstoff in 8 750 cnr Pyridin gelöst, die Lösung wurde auf -10⁰C abgekühlt und danach wurden während etwa

7.

20 bis 25 Minuten 285 cnr Methansulfonsäure in der Weise zugesetzt, daß die Temperatur auf -2 bis O⁰C blieb. Nach noch 3-stündigem Rühren unter Einleiten von Stickstoff wurde die Suspension in 40 1 Eiswasser eingegossen. Das abgeschiedene Produkt wurde zentrifugiert und mit Wasser, 2 η Salzsäure und nochmals mit Wasser pyridinfrei gewaschen. Der gebildete Prednisolon-21-methansulfonylester wurde bei 50⁰C nicht übersteigenden Temperaturen unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1 160 g (95,3% der Theorie). Schmelzpunkt: 198 bis 20O⁰C

Das Produkt war ohne Reinigung für die folgende Umsetzung verwendbar.

21-Desoxy-21-N-(N¹-methylpiperazinyl)-prednisolon

Es wurden 1 160 g Prednisolon-21-methansulfonylester in einer Mischung von 4 4-20 cnr Acetonitril und 3 840 cnr Benzol suspendiert, worauf unter kräftigem Rühren und Einleiten von Stickstoff 927 g N_TMethylpiperazin und 20 g Natriumiodid zugegeben wurden. Die Temperatur des Reaktiorisgemisches wurde während 20 bis 30 Minuten auf 57 bis 60⁰C erhöht, wobei das Reaktiohsgemisch vorübergehend klar wurde, und danach setzte plötzlich eine schnelle Abscheidung des 21-Desoxy-21-N- -(N'-methylpiperazinyl)-prednisolones ein. Nach 4 Stunden fortgesetztem Erwärmen wurde die abgeschiedene Substanz abfiltriert und mit der Benzol/Acetonitril-Mischung gewaschen. Das weiße 21-Desoxy-21-N-(N^l-methylpiperazinyl)-p2B-3nisolon wurde bei 50⁰C nicht übersteigenden Temperaturen unter Vakuum getrocknet.

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Ausbeute: 1 111 g (94,9% der Theorie). Schmelzpunkt: 21? "bis 220⁰C (unter Zersetzung). Reinheit: 97%.

Die durch Vereinigen der Mutterlauge und der Waschflüssigkeit erhaltene Flüssigkeit wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser gut verrieben, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 106 g rohes 21-Desoxy-21-N-(li^l- -methylpiperazinyl)-prednisolön erhalten. Dieses Rohprodukt wurde in der 10-fachen Menge Methanol gelöst und danach wurde aus dieser Lösung mit im Überschuß angewandtem in Äthanol gelöstem Chlorwasserstoff das in organischen Lösungsmitteln praktisch unlösliche 21-Desoxy-21-N-(N^l-methylpiperazinyl)- -prednisolondihydrochlörid abgeschieden. Ausbeute: 102 g. Schmelzpunkt: 246 bis 250°C (unter Zersetzung).

21-Desoxy-21-N-(N·-methylpiperazinyl)-prednisolon-.-· ., monohydrochlorid

a) Es wurden 1 111 g 21-Desoxy~21-N-(N'-methyl- . piperazinyl)-prednisolon bei höchstens 70⁰C in 1 400 cur wasserfreiem Xthanol gelöst. Die schwach gelb gefärbte Lösung wurde mit 20 g Knochenkohle gereinigt. Der mit Indikatoren -und einer elektrometrischen pH-Meßapparatur kontrollierte 'pH-Wert der äthanolischen Lösung wurde unter Rühren mit in Äthanol gelöstem Chlorwasserstoff auf 5y1 — 0»3 eingestellt. Nach Einstellen des pH-Wertes wurde das Reaktionsgemisch noch 5 bis 10 Stunden bei Temperaturen von 5 bis 10°C gerührt. Die abgeschiedene Substanz wurde abfiltriert und mit auf Temperaturen von weniger als 10⁰C abgekühltem wasserfreiem Äthanol solange gewaschen, bis das ablaufende Filtrat farblos war. Das Produkt wurde bei Temperaturen bis 60°C unter Vakuum getrocknet. So wurden 1 079 g

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21-Be soxy-21 -N- (N · -methylpiperazinyl) -prednisolonmonohydrochlorid erhalten. Ausbeute: 90% der Theorie. Schmelzpunkt; 236 bis 240°C (unter Zersetzung).

Die Gewinnung des in der äthanolischen Lösung verbliebenen Monohydrochlorides erfolgte wieder über das Dihydrochlorid, indem der pH-Wert der äthanolischen Mutterlauge auf 1,5 bis 2,0 eingestellt wurde. Das gebildete 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)- -prednisoiondihydrochlorid schied sich aus der Lösung ab. Es wurde abfiltriert, mit Äthanol gründlich gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 48 g.

b)/Es wurden 150 g 21-Desoxy-21-N-(N^l-methylpiperazinyl)- -prednisolondihydrochlorid in 2 000 cm^ Äthanol suspendiert und danach wurden 200 g in 3 000 cm* Äthanol gelöstes 21-Desoxy-21-N-(N^!-methylpiperazinyl)- -prednisolon zugegeben. Nach Zugabe der Steroidbase " wurde die Eeaktionsmischung vorübergehend klar, worauf plötzlich eine schnelle Abscheidung von 21-Desoxy-21- -N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolönmonohydrochlorid* begann. Der mit einem pH-Meßgerät gemessene und kontrollierte pH-Wert der Lösung wurde mit in wasserfreiem Äthanol gelöstem Chlorwasserstoff auf 5?1 ± 0,3 eingestellt. Nach noch 5-stündigem Bühren wurde die abgeschiedene Substanz abfiltriert, mit Äthanol gründlich gewaschen und bei Temperaturen unter 60⁰C getrocknet. Ausbeute: 360 g.-Schmelzpunkt: 236 bis 240°C (unter Zersetzung).

c) Es wurden 150 g 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-

3 -prednisolondihydrochlorid in 1 000 cmr 7/asser gelöst und nach Zugabe von 5 S Enoch3ikohle wurde filtriert. Der pH-Wert der reinen Lösung wurde unter kräftigem Rühren bei höchstens 20°C mit einer 5 el Natriumhydroxydlösung auf 9»5 bis 10,0 eingestellt. Das ausgefallene

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Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Temperaturen bis 60⁰C getrocknet.

Die Base wurde in der unter a) beschriebenen Weise in 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolonmonohydrochlorid überführt." Ausbeute: 122 g.

Patentansprüche

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Claims

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Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 21-BeSOXy^I-N-(.W'-methylpiperazinyl)-prednisOlon und dessen in Form von wäßrigen Lösungen für therapeutische Zwecke verwendbaren an 1 Stickstoffatom eine Säureaddition aufweisenden Salzen durch Umsetzen von Prednisolon-21-methansulfonylester mit N-Methylpiperazin und gegebenenfalls Salzbildung, - dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Ausgangssubstanzen in einem Gemisch von Acetonitril und Benzol in einem Volumverhältnis von 60 : 4-0 bis 4-0 : 60, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallhalogeniden, durchführt und das ausgeschie— 'dene Produkt in bekannter V/eise isoliert und/oder 21- -Besoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon in einem schwach sauren Medium in ein an 1 Stickstoffatom eine Säureaddition aufweisendes Salz überführt und dieses in bekannter Weise aus der Beaktionsmisehung isoliert,"worauf man gegebenenfalls das in der Mutterlauge verbliebene 21—Desoxy-21-Ii-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon in ein an beiden Stickstoffatomen Säureadditionen aufweisendes Salz überführt, das man entweder durch Umsetzen mit 21-Deso:xy-21-N- (M"' -me thylpiperazinyl)-pre dnisolonbase direkt oder nach Überführen in die Steroidbase durch ein Alkalimetallhydroxyd in bekannter Weise in das entsprechende am "1 Stickstoffatom eine Säureaddition aufweisende 21-Desoxy-21-K"-(N' -methylpiperazinyl)—prednisolonsalz überführt.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallgodides, vorzugsweise von Natrium- oder Lithiumiodid, als Katalysator durchführt.

5·) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,, daß man die Umsetzung des Prednisolon-21-methanstilfönylesters! mit dem N-Methylpiperazin bei 50 bis 7Ö°C

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- ι? -durchführt.

4-.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3₅ dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Prednisolon-21-methansulfonyleste'rs mit dem IT-Me thylpipe raz in 1 bis 6 Stunden lang
durchführt. -

5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Salzbildung in Äthanol gelösten Chlorwasserstoff verwendet.

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