DE1211634B - Verfahren zur Herstellung von 3-Enolaethern von 6-Methyl-3-oxo-delta 4-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Enolaethern von 6-Methyl-3-oxo-delta 4-steroiden der Androstan- und PregnanreiheInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche KL: 12 ο - 25/02
Nummer: 1211634
Aktenzeichen: B 66044IV b/12 ο
Anmeldetag: 21. Februar 1962
Auslegetag: 3. März 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Enoläthern von 6-Methyl-3-oxo-H-steroiden
der Androstan- und Pregnanreihe.
Zahlreiche nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Produkte zeigen biologische Aktivität,
wodurch diese Produkte, z. B. für die Veterinärmedizin, wertvoll sind. Beispielsweise besitzen die
3-Enoläther des 6,17«-Dimethyltestosterons bei oraler
Verabreichung eine anabol-androgene Aktivität. Die 3-Enoläther des 17u-Acetoxy-6-methyl- und 17a-Acetoxy-o-methyl-lo-methylenprogesterons
sind starke, oral wirksame gestagene Mittel. Die 3-Enoläther des 6-Methylcortisons zeigen bei oraler Verabreichung
entzündungshemmende Eigenschaften. Ferner besitzen gewisse dieser Äther, z. B. der 3-n-PropyI- '5
äther des o-Methylcortisonacetats, bei parenteraler Verabreichung entzündungshemmende Wirksamkeit.
Außerdem sind die Verbindungen gemäß dem Verfahren der Erfindung als Zwischenprodukte bei
der Herstellung anderer biologisch wirksamer Steroide von großem Wert. So können sie beispielsweise
durch saure Hydrolyse in die entsprechenden 6a-Methyl-3-oxo- ]4-steroide umgewandelt werden.
Letztere werden, wie bekannt, medizinisch verwendet.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Produkte sind ferner Zwischenprodukte
für die Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-J4-6-steroiden,
die bekanntermaßen wertvoll sind; in letztere können die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten
Produkte (in welchen R Methyl bedeutet) z. B. durch Anlagerung von Halogen und anschließende
Enthalogenierung umgewandelt werden.
Andererseits können die gemäß der Erfindung erhaltenen 6-MethyI-3-enoläther in die entsprechenden
6-Methyl-3-oxo- I4e-steroide durch Einwirkung
von chinonartigen Oxydationsmitteln umgewandelt werden.
Andere Weiterverarbeitungsmöglichkeiten für die Erzeugnisse des Verfahrens gemäß der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von 6-Methyl-3-oxo-J4-steroiden der Androstan-
und Pregnanreihe
und Pregnanreihe
Anmelder:
The British Drug Houses Limited, London
Vertreter:
Dr.-Ing. A. Weickmann,
Dipl.-Ing. F. Weickmann,
Dipl.-Ing. H. Weickmann
und Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke, Patentanwälte,
München 27, Möhlstr. 22
Als Erfinder benannt:
David Neville Kirk,
Vladimir Petrow, London
David Neville Kirk,
Vladimir Petrow, London
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 22. Februar 1961 (6454)-
sind beispielsweise ihre Umwandlung in Enolacylate,
ihre Oxydation mit Persäuren sowie Ätheraustauschreaktionen. Die Verfahrensprodukte können ferner
als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von 3-Enoläthern von 6-Methyl-3-oxo-J4-steroiden
der Androstan- und Pregnanreihe, die eine Struktur der allgemeinen Formel II
aufweisen, worin R eine Methylgruppe oder Wasserstoff und R' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-(11)
oder Aralkylgruppe bedeutet, besteht darin, daß man den entsprechenden 3-Enoläther eines 6-Amino-
609 510/435
methyl-3-oxo-J4-steroids der Androstan- oder Pregnanreihe,
der eine Struktur der Formel I
CH3
RO
(D
IO
aufweist, worin R eine Methylgruppe oder Wasserstoff, R' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder
Aralkylgruppe, R" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R'" eine Alkylgruppe mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest und X ein Elektronenpaar, ein an einem Boran anteiliges
Elektronenpaar, ein an Wasserstoff anteiliges Elektronenpaar oder ein Elektronenpaar, das an einer
Alkyl- oder Alkarylgruppe anteilig ist, bedeutet, durch katalytisch^ Hydrogenolyse in an sich bekannter
Weise abbaut.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das 3-enolische 6-Aminomethyl-Ausgangsmaterial
mit Raneynickel oder mit Raneynickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren und Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle zur Reaktion
gebracht werden, um eine Hydrogenolyse der C — N-Bindung zu bewirken.
Palladiumkohle in Gegenwart von Cyclohexen oder einer anderen Wasserstoffquelle, einschließlich
Benzylalkohol, sind insbesondere zweckmäßig und geeignet, um die verfahrensgemäße Hydrogenolyse
der C — N-Bindung zu bewirken.
Das Ausgangsmaterial kann ein 6-Aminomethyl-3-enoläther,
ein Borankomplex desselben, ein Säuresalz desselben oder ein quaternäres Salz desselben
sein.
Quaternäre Salze werden vorteilhaft dann als Ausgangsmaterialien verwendet, wenn Raneynickel
als Reduktionsmittel dient.
Die freien Amine, deren Salze und Borankomplexe werden vorzugsweise bei Anwendung des Reduktionssystems
Palladium-Aktivkohle-Cyclohexen verwendet.
Die Herstellung der 6-Aminomethyl-3-enoläther der allgemeinen Formel I, in welcher X ein Elektronenpaar
bedeutet, ist in der Patentanmeldung B 66045 TV b/12 ο beschrieben; dieses Verfahren
kann auf verschiedene Weise den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Die Herstellung der
Borankomplexe der 6-Aminomethyl-3-enoläther der allgemeinen Formel I, in welcher X ein an einem
Boran anteiliges Elektronenpaar bedeutet, und der Salze der 6-Aminomethyl-3-enoläther der allgemeinen
Formel I, in welcher X ein mit Wasserstoff verknüpftes Elektronenpaar bedeutet, sind in dem genannten
Patent ebenfalls beschrieben.
Die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird beispielsweise durch Behandlung der 3-Enoläther eines
3-Oxo-J4-steroids mit Phosgen und Dimethylformamid
(dem Vilsmeierreagens) in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei 00C und
Reduktion des als Zwischenprodukt auftretenden »Iminiumsalzes« mit einem Borhydrid in situ bewirkt.
Reduktionsbedingungen, bei welchen überschüssiges Boran vorliegt, können zur Bildung des
Borankomplexes der allgemeinen Formel I führen.
Die Herstellung der quaternären Salze der 6-Aminomethyl-3-enoläther
der allgemeinen Formel I, in der X ein mit einer Alkyl- oder Aralkylgruppe verknüpftes Elektronenpaar bedeutet, kann durch
an sich bekannte Standardmethoden bewirkt werden, beispielsweise durch Behandlung des vorstehend
genannten 6-Aminomethyl-3-enoläthers der allgemeinen Formel I, worin X ein Elektronenpaar bedeutet,
mit einem Quaternisierungsmittel, wie einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, Sulfat oder p-Toluolsulfonat,
gewünschtenfalls in einem organischen Lösungsmittel.
Die so erhaltenen quaternären Salze, insbesondere die Methochloride, Methobromide, Methoacetate,
Methosulfate und andere lösliche Salze sind als solche bereits pharmakologisch wirksame Mittel.
Die Herstellung von wasser-alkohol-löslichen quaternären Salzen aus beispielsweise den wenig wasseralkohol-löslichen
Methojodiden kann nach an sich bekannten Methoden erreicht werden. So können z. B. die feingepulverten Methojodide in Wasser—
Alkohol suspendiert, mit einem Überschuß an frisch gefälltem Silberchlorid bei Zimmertemperatur
geschüttelt werden und, nachdem der Anionenaustausch erfolgt ist, können die gefällten Silberhalogenide
durch Filtration abgetrennt werden, wobei die gewünschten Methochloride in Lösung verbleiben.
Die quaternären p-Toluolsulfonate können
beispielsweise in Methobromide umgewandelt werden, indem sie z. B. aus wäßrig-alkoholischen Lösungen
mit einem Überschuß an Kaliumbromid ausgesalzen werden.
Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung Schutz nicht begehrt.
Die Leichtigkeit der Hydrogenolyse der C — N-Bindung kann, wie an sich bekannt, dadurch erhöht
werden, daß von Derivaten mit tertiärem Stickstoff zu Derivaten mit quaternärem Stickstoff übergegangen
wird (s. Houben — W e y 1, »Methoden der
organischen Chemie«, 4. Auflage, 1958, Bd. XI/2, S. 640). Daraus folgt, daß quaternäre Stickstoffderivate,
wie die Boranadditionskomplexe und quaternären Salze, die von 6-Aminomethyl-3-enoläthern
der allgemeinen Formel I, worin X BH3 oder eine Alkylgruppe bedeutet, abgeleitet sind, besonders
geeignete Ausgangsmaterialien für die verfahrensgemäße Umwandlung in die 6-Methyl-3-enoläther
der allgemeinen Formel II darstellen. Insbesondere werden quaternäre Derivate, die eine Struktur der
allgemeinen Formel HI
CH3
RO
(HI)
CH2N-CH3
R"
aufweisen, worin R" Wasserstoff, BH3 oder eine
niedere Alkylgruppe ist und R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, auf Grund ihrer
leichten Bildung und Hydrogenolyse bevorzugt.
Raneynickel ist ein geeignetes Reduktionsmittel, um verfahrensgemäß die Hydrogenolyse der C-N-Bindung
zu bewirken. Dessen besonderer Vorteil liegt in der Eignung zur Durchführung der Hydrogenolyse
der C —N-Bindung ohne gleichzeitige Reduktion der Oxo- und anderer leicht reduzierbarer
Gruppen, einschließlich gewisser ungesättigter Bindüngen, die im Steroidausgangsprodukt enthalten
sein können. So kann beispielsweise unter Verwendung von Raneynickel in Methanol als Reduktionsmittel
21 - Acetoxy - 3 - äthoxy -17« - hydroxy- 6 - trimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion-jodid
in den 3-Enoläther des oa-Methylcortisonacetats in
ausgezeichneter Ausbeute und ohne ersichtliche gleichzeitige Reduktion der in der Verbindung vorliegenden
11-Oxogruppe, der Ketolseitenkette oder des ungesättigten
konjugierten Systems durchgeführt werden.
Im allgemeinen wird die Reduktion der quaternären Salze bequem unter Anwendung von 3 bis
10 Teilen Raneynickel in siedendem Methanol oder Äthanol bewirkt, wobei die reduktive Hydrogenolyse
der C — N-Bindung im allgemeinen innerhalb von 0,4 bis 4,0 Stunden beendet sein wird. Eine langsame
Reaktion erfolgt jedoch auch schon bei Raumtemperatur. Die Reduktion erfolgt etwas langsamer,
wenn Aceton als Lösungsmittel verwendet wird. Die Zugabe eines Puffers, wie Natriumacetat, ist im
allgemeinen vorteilhaft. Eine Vorbehandlung des Raneynickels zur Entfernung der alkalischen Verunreinigungen
kann dann zweckmäßig sein, wenn die der Hydrogenolyse zu unterwerfenden Stoffe leicht
hydrolysierbare Acylgruppen enthalten, wie sie z. B. in 21-acylierten Corticoidverbindungen vorhanden
sind. Solche alkalischen Verunreinigungen können aus dem Raneynickel entfernt werden, indem e-<
beispielsweise mit Methyl- oder Äthylacetat-Methanol mehrere Stunden bei Zimmertemperatur in
Berührung gebracht wird, bevor es zu dem Steroidausgangsmaterial gegeben wird. Puffer, wie
(HOCHo)3C · NH2HCI
45
bei pH-Werten von 6 bis 8, können ebenfalls für diesen Zweck verwendet werden, oder es kann der
pH-Wert der Lösung innerhalb dieser Grenzen durch Zugabe kleiner Mengen von beispielsweise Essigsäure
während der Reaktion eingestellt werden.
Die Reduktion von wasser-alkohol-löslichen quaternären Salzen wird zweckmäßigerweise durch
katalytische Hydrierung erreicht, bei welcher z. B. Raneynickel. Palladium auf Aktivkohle oder auf
Calciumcarbonat oder Platinkatalysatoren in Gegenwart von Wasserstoff bei Drücken von etwa
Atmosphärendruck und bei Zimmertemperatur angewendet wird. Die Zugabe eines Puffermittels, wie
Natriumacetat, kann zweckmäßig sein. Wenn Platin- oder Palladiumkatalysatoren verwendet werden, wird
die Hydrierung vorzugsweise so lange fortgeführt, bis etwa die theoretische Menge des Wasserstoffs
absorbiert worden ist. Der Katalysator wird anschließend durch Filtration abgetrennt und das
Reaktionsprodukt aus dem Filtrat nach üblichen, in der Technik an sich bekannten Methoden gewonnen.
Die katalytischen Hydrierungsmethoden sind in einigen Fällen weniger selektiv als die Reduktion
mit Raneynickel, und es ist gegebenenfalls darauf zu achten, daß eine Hydrierung oder Hydrogenolyse
anderer etwa vorhandener Gruppen, die von den C — N-Gruppen verschieden sind, vermieden wird.
So unterliegt z. B. Brom in 16-Stellung oder Benzyloxy
in 3-StelIung im allgemeinen einer teilweisen oder vollständigen Hydrogenolyse in Gegenwart von
Palladium-Kohle und Wasserstoff. Methylen- und Vinylgruppen werden unter diesen Bedingungen in
ähnlicher Weise leicht hydriert. Ungesättigte Bindungen in 9( ll)-Stellung sind im allgemeinen stabil,
jedoch können ungesättigte Bindungen in den Stellungen 11(12), 14(15). 15(16), 16(17) und 17(20)
im allgemeinen reduziert werden. Diese Tatsachen sind an sich bekannt, so daß bei der Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens jene experimentellen Bedingungen gewählt werden können, die zur
Erzielung der gewünschten Ergebnisse erforderlich sind. So kann es z. B. wünschenswert sein, die 6-Methylgruppe
gleichzeitig mit der reduktiven Entfernung von Brom in 16-Stellung oder einer reduktiven
Umwandlung der 16-Methylengruppe in die 16-Methylgruppe herzustellen.
Die Reduktion der freien Amine oder deren Borankomplexe kann ebenfalls, wie oben angegeben,
bewirkt werden, obzwar die Hydrogenolyse der C — N-Bindung dabei etwas langsamer erfolgt als
im Falle der quaternären Salze.
Die Reduktion der Salze der tertiären Basen macht im allgemeinen den Zusatz eines Puffers, wie Natriumacetat,
notwendig, um die Säurekomponente vor der Hydrogenolyse zu neutralisieren.
Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Behandlung des
6-Aminomethyl-ausgangssteroids, insbesondere dessen Salz mit einer schwachen Säure, seines Borankomplexes
oder seines quaternären Derivates, mit Palladiumkohle in einem hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, in Gegenwart einer Wasserstoffquelle, z. B.
Cyclohexen oder Benzylalkohol. Die Reduktion wird zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels
und im allgemeinen im Temperaturbereich von etwa 30 bis etwa 120 "C durchgeführt. Die Reduktion
der freien Aminomethylderivate erfolgt unter diesen experimentellen Bedingungen langsam,
kann jedoch durch Zugabe eines molaren Anteils einer Säure, wie Benzoesäure, die nicht stark genug
ist. um die Hydrolyse des entstehenden 6-Methylenoläthers
zu bewirken, beschleunigt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Überschusses von beispielsweise
Essigsäure durchgeführt werden, vorausgesetzt, daß genügend Puffermittel, wie Natriumacetat,
zugesetzt ist, um die gebildete 6-Methylenolätherverbindung vor Hydrolyse zu schützen.
Ein speziell für diesen Zweck geeignetes System ist Essigsäure—Natriumacetat im Verhältnis 1 : 3. wobei
die Essigsäure im Überschuß gegenüber dem molaren, dem Amin entsprechenden Anteil eingesetzt
wird. Äthanol stellt ein geeignetes Lösungsmittel dar. Wenn ein Borankomplex oder ein quaternäres Salz
nach dieser Verfahrensweise reduziert wird, ist es im allgemeinen nicht notwendig, Säuren als Puffermittel
zuzusetzen.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist allgemein auf 3-Enoläther von 6-Aminomethylsteroiden der
Androstan- und Pregnanreihe, die eine Struktur der allgemeinen Formel I aufweist, anwendbar; diese
Verbindungen können zusätzlich substituiert sein durch:
Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, z. B. in den Stellungen 11, 12, 16, 17, 18, 19, 20 und 21;
16-Hydroxymethyl- oder 16-Acyloxymethylgruppen;
die Kondensationsprodukte von a-Glykolen,
einschließlich 16a,17a-Glykole, mit Carbonylverbindungen;
Carbonylgruppen, z. B. in den Stellungen 11, 12, 16, 17, 18, 20 und 21;
Carbalkoxy-(bzw. Carboxy-)Gruppen in den Stellungen 13, 16 und 17 oder in der Seitenkette;
Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, in den Stellungen 2, 11, 16, 17 und 21, sowie
die Äthylgruppe in Stellung 17;
Alkenylgruppen, wie Vinyl- oder Allyl, in Stellung 17;
Methylen- oder Äthylidensruppen in Stellung 11, 2^
16 und 17;
Lacton-, Äther- und Spiroketalreste;
Fluor in Stellung 9, 11, 12, 16, 17 und 21;
Fluor in Stellung 9, 11, 12, 16, 17 und 21;
(ähnlich angeordnete Chlor- und Bromsubstituenten können während der Hydrogenolyse
einer reduktiven Entfernung unterliegen, außer es werden geeignete milde Bedingungen angewendet)
;
ungesättigte Bindungen in 9(11)-Stellung;
acylierte Ketolgruppen;
acylierte Ketolgruppen;
Corticoidseitenketten, die acyliert sind, werden in bis-Methylendioxyderivate oder cyclische
Carbonate umgewandelt.
Nachstehend wird das Verfahren gemäß der Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert:
Herstellung von
17p'-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien
17p'-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien
H3C
H3C
C2H5O
OCOCH3
CH3
Eine Lösung von 700 mg 6-Dimethylaminomethylboranat
des 17p'-Acetoxy-3-äthoxyandrosta-3,5-diens (hergestellt gemäß PatentanmeldungB66045IVb/12o)
wird unter Rückflußkühlung in 120 ml Methanol mit 4,5 g Raneynickelschlamm 2,5 Stunden erhitzt. Die
abgekühlte Lösung wird dann filtriert und das Raneynickel mit Aceton gewaschen. Die vereinigten
Filtrate und Waschwässer werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; der Rückstand
kristallisiert nach Verreiben mit wenigen Tropfen Aceton. Durch Umkristallisation aus feuchtem Aceton
erhält man n/j-Acetoxy-S-äthoxy-o-methylandrosta-3,5-dien,
das nach erneuter Umkristallisation aus Äthanol einen F. von 137 bis 138°C, [«]!'
= -176,5c, Xmux = 247,5 πΐμ (c = 20 230) zeigt
und mit einer authentischen Probe identisch ist.
Herstellung von
na-Acetoxy-S-äthoxy-o-methylpregna^^-dien^O-on
na-Acetoxy-S-äthoxy-o-methylpregna^^-dien^O-on
COCH3
H3C I
C2H5O
(a) 2,3 g na-Acetoxy-S-äthoxy-o-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-20-on
werden mit 19 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher dreimal mit 100 ml Methanol gewaschen worden war) in
50 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird unter Rückflußkühlung 2 Stunden erhitzt, abfiltriert und
das Nickel mit 100 ml heißem Methanol und 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden
unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Reaktionsprodukt kristallisiert, worauf es abfiltriert
und aus wäßrigem Äthanol gereinigt wird. Man erhält 17a - Acetoxy - 3 - äthoxy - 6 - methylpregna-3,5-dien-20-on
in Form von Nadeln mit dem F. 167 bis 169°C, [a]¥ = -160° {c = 0,99, in Dioxan),
/■max = 247,5 mjj. (c = 19 940) in Äthanol, vmax
(in CCl4) = 3076, 1739, 1715, 1649 und 1621 cm1.
(b) 17a - Acetoxy - 3 - äthoxy - 6 - dimethylaminomethylpregna-3,5-dion-20-on-boranat
wird nach der Verfahrensweise des vorhergehenden Beispiels behandelt, wobei na-Acetoxy-S-äthoxy-o-methylpregna-3,5-dien-20-on
mit dem F. 167 bis 169°C erhalten wird.
(c) 5 g na-Acetoxy^-äthoxy-o-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-20-on
werden in 50 ml Benzol auf 40 bis 50° C erwärmt, mit 3 ml Methyljodid behandelt und sodann 5 Stunden stehengelassen. Das
Reaktionsprodukt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Eine aus Aceton—Hexan umkristallisierte
Probe liefert na-Acetoxy-S-äthoxy-o-trimethylammoniummethylpregna
- 3,5 - dien - 20 - onjodid in Form von Nadeln mit dem F. 170 bis 178°C (Zersetzung).
1 g der vorstehend genannten, als Ausgangsmaterial dienenden Verbindung wird zu 6 ml abgesetztem
Raneynickelschlamm (der vorher dreimal mit 25 ml Methanol gewaschen worden ist) in 25 ml
Methanol gegeben, das 0,3 g Natriumacetat enthält. Die Mischung wird unter Rückflußkühlung 0,5 Stunden
erhitzt, und das Reaktionsprodukt wird, wie oben beschrieben, isoliert, wobei man 17a-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on
mit dem 167 bis 169° C erhält.
Herstellung von
o-Methylcortisonacetat-S-enoläthyläther
o-Methylcortisonacetat-S-enoläthyläther
CH2OCOCH3
C2H5O
c- OH
CH3
6 - Dimethylaminomethylcortisonacetat - 3 - enoläthyläther
wird nach der Verfahrensweise (c) des vorhergehenden Beispiels behandelt, wobei man das
Aminjodmethylat aus Methanol (das 0,2% Pyridin enthält) in Form von Nadeln mit einem F. von 188
bis 1960C erhält.
3,5 g dieses als Ausgangsmaterial dienenden Aminjodmethylats
werden zu 18 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher 18 Stunden mit 50 ml Methylacetat und 50 ml Methanol gewaschen worden
war) und 1,5 g Natriumacetat in 20 ml Methylacetat und 50 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird
1Iz Stunde unter Rückflußkühlung erhitzt, dann wird
die Lösung durch ein Filter dekantiert. Das Nickel wird mit 50 ml siedendem Methanol 5 Minuten behandelt
und dann abfiltriert, worauf man die vereinigten Filtrate mit 30 ml Wasser verdünnt und
unter vermindertem Druck einengt. Die abgeschiedenen Feststoffe werden aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert,
wobei man 6-Methylcortisonacetat-3-enoläthyläther
als solvatisierte Nadeln mit dem F. 108 bis 1100C oder 120 bis 125°C, [a]ls = -11°
(c = 0,77, in Dioxan), Xmax = 246 bis 247 ηΐμ
(t = 18 250) in Äthanol, vmax (in CCl4) = 3608,3484,
3078,1757,1737,1731,1720,1709,1650und 1622cm"1
erhält.
Zur Identifizierung wird 1 g der erhaltenen Verbindung in 10 ml Essigsäure, die 0,1 ml konzentrierte
Salzsäure enthält, 1 Stunde gerührt und dann mit Wasser bis zur Trübung verdünnt. Man gibt in
dem Maße, wie sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet, tropfenweise weiteres Wasser zu. Durch
Umkristallisation aus Aceton—Hexan erhält man
oa-Methylcortisonacetat in Prismen mit dem F. 240
bis 243 C.
Herstellung von 17a,20;20,21-bis-Methylendioxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-ll/i-ol
C2H5O
10
17a,20;20,21 - bis - Methylendioxy - 6 - dimethylaminomethyl
- 3 - äthoxypregna - 3,5 - dien - l\ß - öl,
F. 168 bis 171°C, {a]f = -152° (c = 0,95, in Dioxan), λ££ΟΗ=251πΐμ (ε = 20170) (hergestellt
gemäß Patentanmeldung B 66045 IV b/12 o), wird durch Behandeln mit Methyljodid in trockenem
Benzol in das Jodmethylat umgewandelt. Die erhaltene, als Ausgangsmaterial dienende Verbindung
(2 g) wird 1I-Z Stunde mit 10 ml (einer abgesetzten
Suspension) Raneynickel in 50 ml Methanol unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt
wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert und aus wäßrigem Methanol gefällt, wobei
man 17a,20;20,21 - bis - Methylendioxy - 3 - äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-ll/?-ol
als Gel mit dem F. 110 bis 1200C erhält.
Herstellung von
17/i-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien
17/i-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien
0,5 g n/i-Acetoxy-S-äthoxy-o-tN-methyl-N-phenylaminomethyl)-androsta-3,5-dien
(hergestellt gemäß Patentanmeldung B 66045 IV b/12 o) werden 2 Stunden in 50 ml Äthanol mit 3 ml (einer abgesetzten
Suspension) Raneynickel unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie
im Beispiel 1 angegeben, isoliert und aus Aceton— Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert,
wobei man 17/i-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien
als Nadeln mit dem F. 137 bis 138 0C erhält, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen
Produkt identisch ist.
Herstellung von 17a,20;20,21-bis-Methylendioxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-ll-on
C2H5O
CH3
CH3
2 g 17a,20;20,21 -bis-Methylendioxy-6-dimethylaminomethyl-3-äthoxypregna-3,5-dien-ll-on-boranat
(in Form eines rohen Gummis; hergestellt wie in der Patentanmeldung B 66045 IV b/12 ο beschrieben)
werden 1 Stunde in 40 ml Methanol mit 7 ml (abgesetzter Suspension) Raneynickel unter Rückflußkühlung
erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert und über 50 g Aluminiumoxyd
in einem Benzol-Äther-Gemisch (im Verhältnis 1 : ^chromatographiert. 17a,20;20,21-bis-Methylendioxy
- 3 - äthoxy - 6 - methylpregna - 3,5 - dien-11-on
bildet Schuppen (aus Dichlormethan—Me-
609 510/435
thanol, das eine Spur Pyridin enthält) mit dem F. 178 bis 182°C, [a]D = -137,5° (c = 1,1, in Dioxan)
= 250 πΐμ (ε = 16 840).
Herstellung von na-Acetoxy-3-methoxy-6-methyl-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on
COCH3
CH3O
OCOCH3
CH3
Herstellung von na-Acetoxy-O-methoxy-6,16a-dimethylpregna-3,5-dien-20-on
COCH3
H3C
CH3O
OCOCH3
IO
20
3 g na-Acetoxy-o-dimethylaminomethyW-methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on-boranat
(in Form eines rohen Gummis, hergestellt wie in der Patentanmeldung B 66045 IV b/12 ο beschrieben)
Werden 3 Stunden in 50 ml Äthanol mit 12 ml (einer abgesetzten) Raneynickelsuspension unter Rückflußkühlung
erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 angegeben, isoliert und aus Dichlormethan—Methanol,
das eine Spur Pyridin enthält, zur Kristallisation gebracht, wobei man 17a-Acetoxy-3
- methoxy - 6 - methyl -16 - methylenpregna - 3,5 - dien-20-on
in Prismen mit dem F. 202 bis 2050C, [a] 2S
= -255° (c = 1,7, in Chloroform), λ«w» = 246 πΐμ
(ε = 19 890) erhält.
40
45
55
3 g 17a - Acetoxy - 3 - methoxy - 16a - methyl - 6 - dimethylaminomethylpregna
- 3,5 - dien - 20 - on - boranat (beschrieben in der Patentanmeldung B 66045 IV b/
12 o) werden in 200 ml Methanol gelöst und 3 Stunden unter Rückflußkühlung mit 10 g Raneynickel
erhitzt. Das Nickel wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol
umkristallisiert und bildet Plättchen aus 17a-Acetoxy-3 - methoxy - 6,16a - dimethylpregna - 3,5 - dion - 20 - on
mit dem F. 191 bis 1930C, [α]Ό9 = -130° (c = 1,13),
m = 246 bis 247 «!μ (ε = 18 200).
Herstellung von 3-AtIiOXy-IOa, Πα-isopropylidendioxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on
CH3
CH3
(a) 15 ml Raneynickelschlamm werden dreimal mit 50 ml Methanol gewaschen; dann wird eine Suspension
von 2 g 6-Dimethylaminomethyl-3-äthoxy-16a, 17a - isopropylidendioxypregna - 3,5 - dien - 20 - onboranat
(hergestellt gemäß Patentanmeldung B 66045 IV b/12 o) in 50 ml Methanol zugegeben.
Die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren und Rückflußkühlung erhitzt, noch heiß filtriert; der
Filterrückstand wird mit heißem Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck
eingedampft und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 3-Äthoxyloa^a-isopropylidendioxy-o-methylpregna-S^-dien-20-on
als schlanke Plättchen vom F. 194 bis 199 0C,
[a]$ = -105° (c = 1,004, in Dioxan), λ£*·°Η
= 247 bis 248 πΐμ (ε = 19 600), »{£*" = 1710, 1650,
1625, 1210, 1050 und 870 cm-1.
(b) 0,5 g 6 - Dimethylaminomethyl - 3 - äthoxy-16a, 17a - isopropylidendioxypregna - 3,5 - dien - 20 - on
(hergestellt gemäß Patentanmeldung B 66045 IV b/12 o) in 20 ml Benzol werden mit 0,5 g Methyljodid
behandelt, und die Mischung wird 4 Stunden stehengelassen; nach dieser Zeit hat sich ein Gel
abgesetzt. Das Lösungsmittel wird soweit wie möglich unter vermindertem Druck entfernt; das als
Ausgangsmaterial dienende gummiartige Jodmethylat wird in 10 ml Methanol gelöst und zu' 4 ml Raneynickelschlamm
gegeben, der dreimal mit 10 ml Methanol gewaschen worden ist. Die Mischung wird
2 Stunden unter Rühren und Rückflußkühlung erhitzt, noch heiß filtriert und der Filterrückstand
zweimal mit kleinen Mengen Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei man einen Gummi erhält. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhält man
3 - Äthoxy - 16α,17α - isopropylidendioxy - 6 - methylpregna-3,5-dien-20-on
in Plättchen mit dem F. 189 bis 196° C, das mit dem gemäß Verfahrensweise (a)
hergestellten Produkt identisch ist.
Durch den Verfahrensweisen (a) und (b) analoge Behandlung erhält man 3-Methoxy-, 3-n-Propoxy-,
3-n-Butoxy-, 3-n-Heptyloxy- und 3-Cyclohexyloxy-6
- dimethylaminomethyl - 16a, 17a - isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on bzw. die entsprechenden
Jodmethylate als Ausgangsstoffe, welche verfahrensgemäß in die entsprechenden 6-Methylverbindungen
umgewandelt werden: 3-Methoxy-6-methyl- 16α,
17α - isopropylidendioxypregna - 3,5 - dien - 20 - on, F. 191 bis 194°C, S-n-Propoxy-o-methyl-lo^na-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on,
F. 185 bis
192°C, und die entsprechenden 3-n-Butoxy-, 3-n-Heptyloxy- und S-Cyclohexyloxyderivate, die durch Infrarotabsorptionsbanden
im Bereich von 1710, 1650, 1625 und 1205 cm1 charakterisiert sind. Diese Verbindungen
sind durch entzündungshemmende Wirkung und gestagene Aktivität charakterisiert.
Beispiel 10
Herstellung von 6,17a-Dimethyl-17//-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien
CH3O
15
CH3
Eine Lösung von 1 g 6-Dimethylaminomethyl-3
- methoxy -17« - methyl - Π β - propionoxyandrosta-3,5-dienboranat
in 25 ml Methanol wird mit einem dreimal mit Methanol gewaschenen Raneynickelschlamm
(10 ml) versetzt, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren und Rückflußkühlung erhitzt.
Das Reaktionsprodukt 6,17a-Dimethyl-3-methoxy-17//-propionoxyandrosta-3,5-dien
wird nach der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Methode isoliert und zwecks Identifizierung in 6,17a-Dimethyl
- Π β - hydroxy - 3 - methoxyandrosta - 3,5 - dien
übergeführt. Man erhitzt zu diesem Zweck in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 0.4 g Lithiumaluminiumhydrid
1 Stunde unter Rückflußkühlung. Zu der gekühlten Mischung werden wenige Tropfen Äthylacetat und anschließend 10 ml einer gesättigten
wäßrigen Natriumsulfatlösung zugesetzt. Die Mischung
wird geschüttelt, von anorganischen Salzen dekantiert, worauf die Lösung unter wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Durch
Umkristallisation des Rückstandes erhält man 6,17«- Dimethyl -17/?- hydroxy - 3 - methoxyandrosta-3,5-dien,
/„,„ = 247,5 ηΐμ (log f = 4,25), »Lt1
= 3400, 1650 und 1620 cm-1.
Beispiel 11
Herstellung von
3-Äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on
3-Äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on
C2H5O
50
CH3
10 g 3 - Äthoxy - 6 - dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-17-on werden in 100 ml Hexan mit 4 ml
Methyljodid 24 Stunden bei Zimmertemperatur
behandelt. Das gefällte Jodmethylat wird abgetrennt und getrocknet. Die so erhaltene Ausgangsverbindung
wird mit 40 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher mit Methanol gewaschen
worden ist) in 200 ml unter Rückflußkühlung siedendem Methanol 40 Minuten behandelt. Die
heiße Mischung wird abfiltriert und das Raneynickel mit 100 ml Aceton und 50 ml Wasser gewaschen,
worauf die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck bis zur Ausscheidung des Produktes eingeengt
werden. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhält man S-Äthoxy-o-methylandrosta-3,5-dien-17-on
in Form von Nadeln mit dem F. 135 bis 138°C, [a] 2S = -113° {c = 1,00, in Dioxan),
Imax. = 248 ηΐμ (ε = 20 830) in Äthanol, vmax (in
CCl4) = 3075, 1743, 1649 und 1622 cm-1.
Beispiel 12
Herstellung von
di
Eine Lösung von nß-Acetoxy-o-dimethylaminomethyl-S-äthoxyandrosta-S^-dien-methoacetat
(hergestellt durch Behandlung von 1 g des Jodmethylats mit Silberacetat in Methanol) in 25 ml Methanol
wird bei Zimmertemperatur unter Druck in Gegenwart von 0,2 g 5%igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator
hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert
und das Reaktionsprodukt aus der Mutterlauge durch Verdünnen mit Wasser isoliert. Durch
Umkristallisation aus wäßrigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, erhält man 17/?-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien
mit dem F. 136 bis 1380C, [a]f = -175° (c = 0,75, in Dioxan),
das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 13
Herstellung von
n/j-Acetoxy-S-äthoxy-o-methylandrosta^S-dien
n/j-Acetoxy-S-äthoxy-o-methylandrosta^S-dien
Eine Lösung von n/i-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl
- 3 - äthoxyandrosta - 3,5 - dien - methoacetat (hergestellt aus 1 g des Jodmethylats und Silberacetat
in Methanol) wird in 25 ml Methanol bei Zimmertemperatur unter Druck in Gegenwart von
0,2 g 5%igem, auf Calciumcarbonat niedergeschlagenem Palladium hydriert, bis die Adsorption des
Wasserstoffs aufhört. Das Reaktionsprodukt wird aus wäßrigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält,
umkristallisiert, wobei man 17/?-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien
als Nadeln mit dem F. 136 bis 138°C, [a]if = -173° (c = 0,8, in
Dioxan) erhält, das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 14
Herstellung von
17a-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on
Eine Lösung von na-Acetoxy-ö-dimethylaminomethyl
- 3 - äthoxypregna - 3,5 - dien - 20 - on - methobromid (hergestellt durch Behandlung von 1 g des
Dimethylaminomethylanalogons mit Methylbromid in trockenem Benzol) und 0,5 g Natriumacetat in
25 ml Methanol, das 0,2 g 5%igen, auf Kohle
Herstellung von 21-Acetoxy-17a-hydroxy-3-methoxy-6-methylpregna-3,5,9(ll)-trien-20-on
CH2OCOCH3
CH3O
30
35
40
45
CH3
Beispiel 17
Herstellung von
o-Methylcortisonacetat^-enolmethyläther
o-Methylcortisonacetat^-enolmethyläther
niedergeschlagenen Palladiumkatalysator enthält, wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und
unter Druck so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffadsorption aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert,
worauf man zum Filtrat Wasser hinzusetzt. 17a - Acetoxy - 3 - äthoxy - 6 - methylpregna - 3,5 - dien-20-on
scheidet sich in Form von Nadeln mit dem F. 166 bis 169°C, [a]f = -160° (c = 0,75, in
Dioxan) ab und ist mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 15
Herstellung von
3-Äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on
3-Äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on
3 - Äthoxy - 6 - dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-17-on
wird nach Beispiel 11 in sein Jodmethylat übergeführt. 10 g des Jodmethylats, 4 g
Silberacetat, 4 g Natriumacetat und 200 ml Methanol werden 2 Stunden gerührt, dann wird abfiltriert, und
das das als Ausgangsverbindung dienende quaternäre Ammoniumacetat enthaltende Filtrat wird mit 2,5 g
eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat
zur Kristallisation eingeengt. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhält man 3-Äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on,
F. 135 bis 138°C, das mit dem nach der Verfahrensweise des Beispiels 11
hergestellten Produkt identisch ist.
2 g Natriumacetat enthält, über 3 g eines 5%igen Palladium-Tierkohle-Katalysators hydriert, bis ein
lmolarer Anteil Wasserstoff adsorbiert worden ist. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat mit
Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das
Lösungsmittel abtreibt. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol erhält man 6-Methylcortisonacetat-3-enolmethyläther
in Flocken, F. 178 bis 180°C, [a]f = -12,5° (c = 0,98, in Dioxan),
1ΪΟΗ = 246 ΐημ (ε = 17 650), vmax (in CCl4)
= 3608, 3490, 3097, 1756, 1735, 1709, -1654 und 1626 cm-1.
Beispiel 18
Herstellung von
o-Methylhydrocortisonacetat-e-enolmethyläther
o-Methylhydrocortisonacetat-e-enolmethyläther
CH2OCOCH3
HO
CH3O
-OH
H3C
CH3
Die Verfahrensweise des Beispiels 3 wird auf 21 - Acetoxy - 17a - hydroxy - 3 - methoxy - 6 - dimethylaminomethylpregna-3,5,9(ll)-trien-20-on
angewendet, wobei man 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-6-methylpregna-3,5,9(ll)-trien-20-on
in Form von trigonalen Prismen aus 1% Pyridin enthaltendem Methanol erhält. F. = 149 bis 154°C, [a]l3 = -106°
(c = 0,96, in Dioxan), lmax — 247 ηΐμ (ε = 18 165)
in Äthanol, vmax (in CH2Cl2) = 1745,1728, 1654 und
1625 cm-1.
1 g o-Dimethylaminomethylhydrocortison^l-acetat-3-enolmethyläther,
1 ml Essigsäure, 3 g Natriumacetat, 250 mg 5%iger Palladium-Tierkohle-Katalysator,
2 ml Cyclohexen und 25 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflußkühlung 2,5 Stunden
erhitzt, worauf der Katalysator abfiltriert und mit heißem Methanol gewaschen wird. Die Filtrate
werden in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
aus wäßrigem Methanol, das 1% Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei 6-Methylhydrocortisonacetat-3-enolmethyläther,
Xmax = 247 πΐμ (ε == 18 165)
erhalten wird.
In gleicher Weise erhält man unter Anwendung von 6 - Dimethylaminomethylhydrocortison - 21 - acetat-3-enoläthyläther
als Ausgangsmaterial 6-Methylhydrocortisonacetat-3-enoläthyläther
in Form von Prismen mit dem F. 166 bis 1700C, [a]f = -37°
(c = 1,02, in Dioxan), lmax — 247 bis 250 ηΐμ
(ε = 20 065) in Äthanol.
Beispiel 19
Herstellung von
3-Methoxy-6-methylöstra-3,5-dien-17-on
3-Methoxy-6-methylöstra-3,5-dien-17-on
60
10 g o-Dimethylaminomethylcortisonacetat-S-enolmethyläther
werden in 200 ml Benzol, das 3 ml Methylbromid enthält, gelöst. Nach 24 Stunden wird
das gefällte Brommethylat abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Äusgangsverbindung
wird in 200 ml Methanol, das CH3O
2 g 3 - Methoxy - 6 - dimethylaminomethylöstra-3,5-dien-17-on.
0.6 g Benzoesäure (0,85 Mol), 0,5 g 5"oige Palladium-Tierkohle, 2 ml Cyclohexen und
30 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflußkühlung 2 Stunden erhitzt, worauf der Katalysator
abfiltriert wird und die Filtrate nach Verdünnen mit Wasser mit Äther extrahiert werden. Der Äther wird
mit 5° oiger Bernsteinsäurelösung, mit Wasser, 5%iger
Natriumcarbonatlösung sowie erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 3-Methoxy-6-methylöstra-3.5-dien-17-on
in Form von Nadeln, F. 153 bis 155 C. [«]?? = —145 (c = 1.01, in
Dioxan). λ,«,,,· = 247 mu. (V = 19 470) in Äthanol,
>·„,„, (in CCl1) = 3080, 'l743. 1652 und 1625 cmr1,
erhält.
Herstellung von 6-Methylcortison-17a,21
-acetonid-3-enolmethyläther
CH2O \ / CH3
CH3
CH3O
35
6 - Dimethylaminomethylcortison -17a,21 - acetonid-3-enolmethyläther
wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 behandelt und liefert 6-Methylcortison
- 17«,21 - acetonid - 3 - enolmethyläther als dreieckige Büschel von Prismen aus l°/o Pyridin
enthaltendem Äthanol mit dem F. 157 bis 163°C. [a]l4 = —55" (c = 1,06, in Dioxan), /mar = 246,5 ΐημ
(<■· - 18 170).
Beispiel 21
Herstellung von
o-Methylcortisonacetat-S-enol-n-propyläther
o-Methylcortisonacetat-S-enol-n-propyläther
CH2OCOCH3
CO
CO
45
n-CsHrO
25 g Cortisonacetat - 3 - enol - η - propyläther
(E r c ο 1 i und G a r d i, J. Am. Chem. Soc,
1960, Bd. 82, S. 746) werden in 150 ml Methylenchlorid und 1 ml Pyridin zu dem Komplex gegeben,
der bei OC aus 10.8 g Phosgen in 150 ml Methylenchlorid und 25 ml Dimethylformamid in 100 ml
Methylenchlorid hergestellt worden ist. Nach lstün-
digem Rühren bei 00C wird die Lösung mit 200 ml
Methylenchlorid verdünnt, worauf man 20,5 g 1-Phenyl-2.3-dimethyl-pyrazolon-(5)
(Phenazon) zusetzt und dann die Mischung unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von
1,32 g Lithiumborhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird dann in
1 1 Wasser, das 15 g Natriumcarbonat enthält, gegossen und mit 750 ml Äther extrahiert. Die
organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, dann wird das basische Reaktionsprodukt
mit 5°/oiger wäßriger Bernsteinsäurelösung (vier Anteile zu je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten
Bernsteinsäurelösungen werden einmal mit 50 ml Äther gewaschen und dann in Wasser gegossen, das
30 g Natriumcarbonat enthält, worauf das Produkt mit Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird
viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 21-Acetoxy-17a
- hydroxy - 6 - dimethylaminomethyl - 3 - η - propyloxypregna-3,5-dien-11,20-dion,
Xmax = 249 πΐμ,
erhält.
19,5 g dieses als Ausgangsmaterial dienenden, rohen Dimethylaminomethylderivates, 4,7 g Benzoesäure,
5 g 5%iger Palladium-Kohle-Katalysator, 27,5 ml Cyclohexen und 200 ml Äthanol werden miteinander
verrührt und 2,5 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Dann wird der Katalysator abfiltriert
und mit heißem Methanol gewaschen, worauf die vereinigten Filtrate in 1 1 Wasser, das 10 g Bernsteinsäure
enthält, gegossen werden. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und der ätherische
Extrakt mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen und sodann über
Natriumsulfat getrocknet; schließlich werden die Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird aus
wäßrigem Methanol, das 1% Pyridin enthält, umman 6-Methylcortisonacetatin
Plättchen mit dem F. 172 _14: (c = 1,08, in Dioxan),
18 890) in Äthanol, erhält.
kristallisiert, wobei
3-enol-n-propyläther
bis 175 C, [a]f =
3-enol-n-propyläther
bis 175 C, [a]f =
Amax = 247 ΙΠμ. (f
Beispiel 22
Herstellung von
21-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on
21-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on
CH2OCOCH3
55
60 C2H5O
CH3
Eine Lösung von 2 g 21-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-äthoxypregna-3,5-dien-20-on-methoacetat
(hergestellt aus dem entsprechenden Amin durch Behandlung seines Jodmethylats mit Silberacetat in
Methanol) und 1 g Natriumacetat in 50 ml Methanol wird über 0,5 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator
bei Zimmertemperatur unter Druck so lange hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff adsorbiert
worden ist. Das Reaktionsprodukt wird in der im
609 510/435
Beispiel 12 beschriebenen Weise isoliert und aus wäßrigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält,
umkristallisiert, wobei man 21-Acetoxy-3-äthoxy-
Die folgenden in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßten 3-Enoläther der 6-Methyl-3-oxo-J4-steroide
wurden nach dem Verfahren gemäß der Erfindung gleichfalls hergestellt:
6-methylpregna-3,5-dien-20-on als Prismen mit dem F. 69 bis 71°C, [a]y = -52,8° (c = 1,1, in Dioxan),
= 246,5 ΐημ (ε = 19 730), erhält.
Ausgangsmaterial
6-Methylderivate
nß-Acetoxy-o-dimethylaminomethyl-na-äthyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien
o-Dimethylaminomethyl-S-äthoxypregna-3,5,17(20)-trien-21-säureäthylesterboranat
o-Dimethylaminomethyl-S-äthoxy^l-acetoxypregna-3,5,17(20)-trienboranat
21-Acetoxy-17a-hydroxy-3-(ß-hydroxyäthoxy)-o-dimethylaminomethylpregna^S-dien-11,20-dion
21-Acetoxy-3-cycIopentyloxy-17α-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion
21-Acetoxy-3-cyclohexyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion
21-Acetoxy-3-(3'-phenylpropyloxy)-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion
21-Acetoxy-3-n-propyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-l
1,20-dion
21-Acetoxy-3-isopropyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion
21 -Acetoxy-3-n-butyloxy-l 7a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion
21-Acetoxy-3-sec.-butyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion
21-Acetoxy-3-n-amyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion
21-Acetoxy-3-n-hexyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion
21-Acetoxy-3-n-heptyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion
na-Hydroxy-S-methoxy^l-methyl-o-dimethylaminomethyIpregna-3,5-dien-ll,20-dion
na-Äthyl-n^-hydroxy^-methoxy-o-methylandrosta-3,5-dien,
Xmax = 248 m^ (log ε = 4,26), ν I**"
= 3400, 1650, 1620 cm-1
6-Methyl-3-äthoxypregna-3,5,17(20)-trien-21-säureäthylester, F. 118 bis 1216C, [a]f == +188,5°
(c = 0,3034, in Dioxan), lmax = 230 bis 233 πΐμ
(ε = 22 660)
6-Methyl-3-äthoxy-21-acetoxypregna-3,5,17(20)-trien, "S= 1740, 1680, 1650, 1622 cm-1 (Infracordbestimmung)
o-Methylcortisonacetat-S-enol-CjS-hydroxyäthyl)-äther,
F. 120 bis 138°C, [a]f = +3,5° (c = 0,60,
in Dioxan), Xmax = 246 πΐμ (e = 16 260) in Äthanol
o-Methylcortisonacetat-S-enolcyclopentyläther,
F. 175 bis 179°C, [α]3» = -24° (c = 1,02, in Dioxan), Xmax = 249,5 πΐμ (e = 19 970) in Äthanol, vmax (in CCl4) = 3610, 3493, 3082, 1758, 1736, 1710, 1648, 1621 cm1
F. 175 bis 179°C, [α]3» = -24° (c = 1,02, in Dioxan), Xmax = 249,5 πΐμ (e = 19 970) in Äthanol, vmax (in CCl4) = 3610, 3493, 3082, 1758, 1736, 1710, 1648, 1621 cm1
o-Methylcortisonacetat-S-enolcyclohexyläther,
F. 174 bis 1770C, [a]f = -17° (c = 0,89, in Dioxan), Xmax = 250,5 ηΐμ (ε = 19 450) in Äthanol, vmax (in CCl4) = 3605, 3492, 3076, 1757, 1734, 1710, 1648, 1621 cm-1
F. 174 bis 1770C, [a]f = -17° (c = 0,89, in Dioxan), Xmax = 250,5 ηΐμ (ε = 19 450) in Äthanol, vmax (in CCl4) = 3605, 3492, 3076, 1757, 1734, 1710, 1648, 1621 cm-1
6-Methylcortisonacetat-3-enol-(3'-phenylpropyl)-äther,
F. 118 bis 1190C, lmax = 250 πΐμ(ε= 19570)
in Äthanol
o-Methylcortisonacetat-S-enol-n-propyläther, F. 163
bis 165°C, [a]f = -14° (c = 1,12, in Dioxan), Xmax = 247,5 ΐημ (ε = 20 180) in Äthanol, vmax (in
CCl4) = 3609, 3499, 3080, 1756, 1734, 1708, 1652
und 1622 cm-1
o-Methylcortisonacetat-S-enol-isopropyläther, F. 163
bis 164°C, [a]y = -15° (c = 0,93, in Dioxan), Xmax = 250 πΐμ (ε = 17 855) in Äthanol, vmax (in
CCl4) = 3603, 3486, 3072, 1756, 1733, 1708, 1648, 1619 cm-1
o-Methylcortisonacetat-O-enol-n-butyläther, F. 161
bis 163°C, [o]0 = -15° (c = 1,25, in Dioxan),
^Ss0H = 247,5 ΐημ (ε - 19 030)
o-Methylcortisonacetat-S-enol-sec.-butyläther,
iSs0H = 248mμ(ε= 19 080)
iSs0H = 248mμ(ε= 19 080)
o-Methylcortisonacetat-S-enol-n-amyläther, F. 145
bis 148°C, [o]0 = -14° (c = 0,83, in Dioxan),
X ££s0H = 248 ΐημ (ε = 19 190)
o-Methylcortisonacetat-S-enol-n-hexyläther, F. 114
bis 1170C
o-Methylcortisonacetat-O-enol-n-heptyläther, F. 127
bis 1300C, [a]„ = -11° (c = 0,99, in Dioxan),
λ%™" = 247,5 ηαμ
17α-Hydroxy-3-methoxy-6,21-dimethylpregna-3,5-dien-l
1,20-dion, Xmax = 25Om1J. (ε = 18 860)
in Äthanol
Fortsetzung
Ausgangsmaterial 6-MethyIderivate
ll-Acetoxy-na-hydroxy-S-methoxy-o-dimethylaminomethylpregna-3,5,9(ll)-trien-20-on
16«, 1 7«-Epoxy-6-dimethylaminomethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
n/i-Acetoxy-o-dimethylaminomethyW-äthoxy-2a-methylandrosta-3,5-dien
o-Dimethylaminomethyl^-methoxy-nß-acetoxy-19-norandrost-3,5-dienboranat
o-Dimethylaminomethyl-S-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on
-Acetoxy-S-benzyloxy-l 7a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion
S-Äthoxy-o-dimethylaminomethyl-loa-methylpregna-3,5-dien-20-on
o-Dimethylaminomethylcortisonacetat-S-enoln-octyläther
21-Acetoxy-3-methoxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5,17(20)-trien-11
-on
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern
von 6-Methyl-3-oxo- ]4-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe, welche der allgemeinen Formel
II
RO
(Π)
CH3
45
entsprechen., worin R eine Methylgruppe oder
Wasserstoff und R' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man den
entsprechenden 3-Enoläther eines 6-Aminomethyl-3-oxo-J4-steroids
der Androstan- oder Pregnanreihe, der der allgemeinen Formel I
CH3
RO
60
(D
65 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-6-methylpregna-3,5,9(ll)-trien-20-on,
Xmax = 250 ηΐμ
(ί· = 19 790) in Äthanol
16α, 17a-Epoxy-3-methoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-οη,
F. 167 bis 1700C, [a]f = -114° (c = 1,03,
in Dioxan), lmax = 247 ηΐμ (ε = 19 720), vmax (in
CCl4) = 3078, 1707, 1651 und 1626 cm1
Hjfi-Acetoxy^a.o-dimethyl-S-äthoxyandrosta-3,5-dien,
i«Ofl = 248 mμ (ε = 19 750), vN»g
= 1726, 1655 und 1620 cm"1
o-Methyl-S-methoxy-n/J-acetoxy-l^-riorandrost-3,5-dien,
F. 104 bis 1070C, ^1S = 1740, 1650,
1620, 1238, 1207, 1170, 1042, 1022 (Infracordbestimmung), Xmax = 246,5 ηΐμ
3-Methoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on, F. 152
bis 154°C, [a]i2 = -114° (c = 1,0, in Dioxan),
AS|?sOH = 246,5 m,a(f = 19 650)
o-Methylcortisonacetat-S-enolbenzyläther, F. 188 bis
19O0C, [α]!,5 = -29° (c = 0,88, in Chloroform),
ÄS50" = 2AT ταμ (ε = 21080)
3-Äthoxy-6,16a-dimethylpregna-3,5-dien-20-on, F. 107 bis 110cC, [a]B = -66°(c= 1,3,in Dioxan),
Äi*0H = 247,5 ιημ (ε = 20 090)
o-Methylcortisonacetat-S-enol-n-octyläther, F. 119
bis 121:C, [a]l5S = -7° (c = 0,87, in Dioxan),
Xmax = 246 bis 248 ΐημ (f = 18 080)
21-Acetoxy-3-methoxy-6-methylpregna-3,5,
17(20)-trien-ll-on, ληαχ = 247 mμ ie = 18 840)
entspricht, worin R eine Methylgruppe oder Wasserstoff, R' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-
oder Aralkylgruppe, R" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R'" eine
bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder einen Arylrest symbolisiert und X
ein Elektronenpaar, ein an einem Boran anteiliges Elektronenpaar, ein an Wasserstoff anteiliges
Elektronenpaar oder ein an einer Alkyl- oder Alkarylgruppe anteiliges Elektronenpaar bedeutet,
durch katalytische Hydrogenolyse in an sich bekannter Weise abbaut.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Hydrogenolyse der C —N-Bindung mit Raneynickel oder mit einem Palladiumkatalysator
und Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den 3-Enoläther des 6-Aminomethyl-3-oxo-J4-steroids
mit Palladiumkohle in einem niedrigen aliphatischen Alkohol in Gegenwart von Cyclohexen bei einer Temperatur
zwischen 30 und 1200C behandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein quaternäres Salz des
3-Enoläthers des 6-Aminomethyl-3-oxo-J4-steroids mit Raneynickel zur Reaktion bringt.
N — R"' In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 73 (1951), S. 4122.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1211634X | 1961-02-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1211634B true DE1211634B (de) | 1966-03-03 |
Family
ID=10882891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEB66044A Pending DE1211634B (de) | 1961-02-22 | 1962-02-21 | Verfahren zur Herstellung von 3-Enolaethern von 6-Methyl-3-oxo-delta 4-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1211634B (de) |
-
1962
- 1962-02-21 DE DEB66044A patent/DE1211634B/de active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
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