DE1211634B - Verfahren zur Herstellung von 3-Enolaethern von 6-Methyl-3-oxo-delta 4-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12 ο - 25/02

Nummer: 1211634

Aktenzeichen: B 66044IV b/12 ο

Anmeldetag: 21. Februar 1962

Auslegetag: 3. März 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Enoläthern von 6-Methyl-3-oxo-H-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe.

Zahlreiche nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Produkte zeigen biologische Aktivität, wodurch diese Produkte, z. B. für die Veterinärmedizin, wertvoll sind. Beispielsweise besitzen die 3-Enoläther des 6,17«-Dimethyltestosterons bei oraler Verabreichung eine anabol-androgene Aktivität. Die 3-Enoläther des 17u-Acetoxy-6-methyl- und 17a-Acetoxy-o-methyl-lo-methylenprogesterons sind starke, oral wirksame gestagene Mittel. Die 3-Enoläther des 6-Methylcortisons zeigen bei oraler Verabreichung entzündungshemmende Eigenschaften. Ferner besitzen gewisse dieser Äther, z. B. der 3-n-PropyI- '5 äther des o-Methylcortisonacetats, bei parenteraler Verabreichung entzündungshemmende Wirksamkeit.

Außerdem sind die Verbindungen gemäß dem Verfahren der Erfindung als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer biologisch wirksamer Steroide von großem Wert. So können sie beispielsweise durch saure Hydrolyse in die entsprechenden 6a-Methyl-3-oxo- ]⁴-steroide umgewandelt werden. Letztere werden, wie bekannt, medizinisch verwendet.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Produkte sind ferner Zwischenprodukte für die Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-J⁴-⁶-steroiden, die bekanntermaßen wertvoll sind; in letztere können die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte (in welchen R Methyl bedeutet) z. B. durch Anlagerung von Halogen und anschließende Enthalogenierung umgewandelt werden.

Andererseits können die gemäß der Erfindung erhaltenen 6-MethyI-3-enoläther in die entsprechenden 6-Methyl-3-oxo- I^4e-steroide durch Einwirkung von chinonartigen Oxydationsmitteln umgewandelt werden.

Andere Weiterverarbeitungsmöglichkeiten für die Erzeugnisse des Verfahrens gemäß der Erfindung Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von 6-Methyl-3-oxo-J⁴-steroiden der Androstan-
und Pregnanreihe

Anmelder:

The British Drug Houses Limited, London

Vertreter:

Dr.-Ing. A. Weickmann,

Dipl.-Ing. F. Weickmann,

Dipl.-Ing. H. Weickmann

und Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke, Patentanwälte,

München 27, Möhlstr. 22

Als Erfinder benannt:
David Neville Kirk,
Vladimir Petrow, London

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 22. Februar 1961 (6454)-

sind beispielsweise ihre Umwandlung in Enolacylate, ihre Oxydation mit Persäuren sowie Ätheraustauschreaktionen. Die Verfahrensprodukte können ferner als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von 3-Enoläthern von 6-Methyl-3-oxo-J⁴-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe, die eine Struktur der allgemeinen Formel II

aufweisen, worin R eine Methylgruppe oder Wasserstoff und R' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-(11)

oder Aralkylgruppe bedeutet, besteht darin, daß man den entsprechenden 3-Enoläther eines 6-Amino-

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methyl-3-oxo-J⁴-steroids der Androstan- oder Pregnanreihe, der eine Struktur der Formel I

CH₃

RO

(D

IO

aufweist, worin R eine Methylgruppe oder Wasserstoff, R' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe, R" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R'" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest und X ein Elektronenpaar, ein an einem Boran anteiliges Elektronenpaar, ein an Wasserstoff anteiliges Elektronenpaar oder ein Elektronenpaar, das an einer Alkyl- oder Alkarylgruppe anteilig ist, bedeutet, durch katalytisch^ Hydrogenolyse in an sich bekannter Weise abbaut.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das 3-enolische 6-Aminomethyl-Ausgangsmaterial mit Raneynickel oder mit Raneynickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren und Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle zur Reaktion gebracht werden, um eine Hydrogenolyse der C — N-Bindung zu bewirken.

Palladiumkohle in Gegenwart von Cyclohexen oder einer anderen Wasserstoffquelle, einschließlich Benzylalkohol, sind insbesondere zweckmäßig und geeignet, um die verfahrensgemäße Hydrogenolyse der C — N-Bindung zu bewirken.

Das Ausgangsmaterial kann ein 6-Aminomethyl-3-enoläther, ein Borankomplex desselben, ein Säuresalz desselben oder ein quaternäres Salz desselben sein.

Quaternäre Salze werden vorteilhaft dann als Ausgangsmaterialien verwendet, wenn Raneynickel als Reduktionsmittel dient.

Die freien Amine, deren Salze und Borankomplexe werden vorzugsweise bei Anwendung des Reduktionssystems Palladium-Aktivkohle-Cyclohexen verwendet.

Die Herstellung der 6-Aminomethyl-3-enoläther der allgemeinen Formel I, in welcher X ein Elektronenpaar bedeutet, ist in der Patentanmeldung B 66045 ^TV b/12 ο beschrieben; dieses Verfahren kann auf verschiedene Weise den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Die Herstellung der Borankomplexe der 6-Aminomethyl-3-enoläther der allgemeinen Formel I, in welcher X ein an einem Boran anteiliges Elektronenpaar bedeutet, und der Salze der 6-Aminomethyl-3-enoläther der allgemeinen Formel I, in welcher X ein mit Wasserstoff verknüpftes Elektronenpaar bedeutet, sind in dem genannten Patent ebenfalls beschrieben.

Die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird beispielsweise durch Behandlung der 3-Enoläther eines 3-Oxo-J⁴-steroids mit Phosgen und Dimethylformamid (dem Vilsmeierreagens) in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei 0⁰C und Reduktion des als Zwischenprodukt auftretenden »Iminiumsalzes« mit einem Borhydrid in situ bewirkt. Reduktionsbedingungen, bei welchen überschüssiges Boran vorliegt, können zur Bildung des Borankomplexes der allgemeinen Formel I führen.

Die Herstellung der quaternären Salze der 6-Aminomethyl-3-enoläther der allgemeinen Formel I, in der X ein mit einer Alkyl- oder Aralkylgruppe verknüpftes Elektronenpaar bedeutet, kann durch an sich bekannte Standardmethoden bewirkt werden, beispielsweise durch Behandlung des vorstehend genannten 6-Aminomethyl-3-enoläthers der allgemeinen Formel I, worin X ein Elektronenpaar bedeutet, mit einem Quaternisierungsmittel, wie einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, Sulfat oder p-Toluolsulfonat, gewünschtenfalls in einem organischen Lösungsmittel.

Die so erhaltenen quaternären Salze, insbesondere die Methochloride, Methobromide, Methoacetate, Methosulfate und andere lösliche Salze sind als solche bereits pharmakologisch wirksame Mittel. Die Herstellung von wasser-alkohol-löslichen quaternären Salzen aus beispielsweise den wenig wasseralkohol-löslichen Methojodiden kann nach an sich bekannten Methoden erreicht werden. So können z. B. die feingepulverten Methojodide in Wasser— Alkohol suspendiert, mit einem Überschuß an frisch gefälltem Silberchlorid bei Zimmertemperatur geschüttelt werden und, nachdem der Anionenaustausch erfolgt ist, können die gefällten Silberhalogenide durch Filtration abgetrennt werden, wobei die gewünschten Methochloride in Lösung verbleiben. Die quaternären p-Toluolsulfonate können beispielsweise in Methobromide umgewandelt werden, indem sie z. B. aus wäßrig-alkoholischen Lösungen mit einem Überschuß an Kaliumbromid ausgesalzen werden.

Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die Leichtigkeit der Hydrogenolyse der C — N-Bindung kann, wie an sich bekannt, dadurch erhöht werden, daß von Derivaten mit tertiärem Stickstoff zu Derivaten mit quaternärem Stickstoff übergegangen wird (s. Houben — W e y 1, »Methoden der organischen Chemie«, 4. Auflage, 1958, Bd. XI/2, S. 640). Daraus folgt, daß quaternäre Stickstoffderivate, wie die Boranadditionskomplexe und quaternären Salze, die von 6-Aminomethyl-3-enoläthern der allgemeinen Formel I, worin X BH3 oder eine Alkylgruppe bedeutet, abgeleitet sind, besonders geeignete Ausgangsmaterialien für die verfahrensgemäße Umwandlung in die 6-Methyl-3-enoläther der allgemeinen Formel II darstellen. Insbesondere werden quaternäre Derivate, die eine Struktur der allgemeinen Formel HI

CH₃

RO

(HI)

CH₂N-CH₃

R"

aufweisen, worin R" Wasserstoff, BH3 oder eine

niedere Alkylgruppe ist und R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, auf Grund ihrer leichten Bildung und Hydrogenolyse bevorzugt.

Raneynickel ist ein geeignetes Reduktionsmittel, um verfahrensgemäß die Hydrogenolyse der C-N-Bindung zu bewirken. Dessen besonderer Vorteil liegt in der Eignung zur Durchführung der Hydrogenolyse der C —N-Bindung ohne gleichzeitige Reduktion der Oxo- und anderer leicht reduzierbarer Gruppen, einschließlich gewisser ungesättigter Bindüngen, die im Steroidausgangsprodukt enthalten sein können. So kann beispielsweise unter Verwendung von Raneynickel in Methanol als Reduktionsmittel 21 - Acetoxy - 3 - äthoxy -17« - hydroxy- 6 - trimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion-jodid in den 3-Enoläther des oa-Methylcortisonacetats in ausgezeichneter Ausbeute und ohne ersichtliche gleichzeitige Reduktion der in der Verbindung vorliegenden 11-Oxogruppe, der Ketolseitenkette oder des ungesättigten konjugierten Systems durchgeführt werden.

Im allgemeinen wird die Reduktion der quaternären Salze bequem unter Anwendung von 3 bis 10 Teilen Raneynickel in siedendem Methanol oder Äthanol bewirkt, wobei die reduktive Hydrogenolyse der C — N-Bindung im allgemeinen innerhalb von 0,4 bis 4,0 Stunden beendet sein wird. Eine langsame Reaktion erfolgt jedoch auch schon bei Raumtemperatur. Die Reduktion erfolgt etwas langsamer, wenn Aceton als Lösungsmittel verwendet wird. Die Zugabe eines Puffers, wie Natriumacetat, ist im allgemeinen vorteilhaft. Eine Vorbehandlung des Raneynickels zur Entfernung der alkalischen Verunreinigungen kann dann zweckmäßig sein, wenn die der Hydrogenolyse zu unterwerfenden Stoffe leicht hydrolysierbare Acylgruppen enthalten, wie sie z. B. in 21-acylierten Corticoidverbindungen vorhanden sind. Solche alkalischen Verunreinigungen können aus dem Raneynickel entfernt werden, indem e-< beispielsweise mit Methyl- oder Äthylacetat-Methanol mehrere Stunden bei Zimmertemperatur in Berührung gebracht wird, bevor es zu dem Steroidausgangsmaterial gegeben wird. Puffer, wie

(HOCHo)₃C · NH₂HCI

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bei pH-Werten von 6 bis 8, können ebenfalls für diesen Zweck verwendet werden, oder es kann der pH-Wert der Lösung innerhalb dieser Grenzen durch Zugabe kleiner Mengen von beispielsweise Essigsäure während der Reaktion eingestellt werden.

Die Reduktion von wasser-alkohol-löslichen quaternären Salzen wird zweckmäßigerweise durch katalytische Hydrierung erreicht, bei welcher z. B. Raneynickel. Palladium auf Aktivkohle oder auf Calciumcarbonat oder Platinkatalysatoren in Gegenwart von Wasserstoff bei Drücken von etwa Atmosphärendruck und bei Zimmertemperatur angewendet wird. Die Zugabe eines Puffermittels, wie Natriumacetat, kann zweckmäßig sein. Wenn Platin- oder Palladiumkatalysatoren verwendet werden, wird die Hydrierung vorzugsweise so lange fortgeführt, bis etwa die theoretische Menge des Wasserstoffs absorbiert worden ist. Der Katalysator wird anschließend durch Filtration abgetrennt und das Reaktionsprodukt aus dem Filtrat nach üblichen, in der Technik an sich bekannten Methoden gewonnen.

Die katalytischen Hydrierungsmethoden sind in einigen Fällen weniger selektiv als die Reduktion mit Raneynickel, und es ist gegebenenfalls darauf zu achten, daß eine Hydrierung oder Hydrogenolyse anderer etwa vorhandener Gruppen, die von den C — N-Gruppen verschieden sind, vermieden wird. So unterliegt z. B. Brom in 16-Stellung oder Benzyloxy in 3-StelIung im allgemeinen einer teilweisen oder vollständigen Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium-Kohle und Wasserstoff. Methylen- und Vinylgruppen werden unter diesen Bedingungen in ähnlicher Weise leicht hydriert. Ungesättigte Bindungen in 9( ll)-Stellung sind im allgemeinen stabil, jedoch können ungesättigte Bindungen in den Stellungen 11(12), 14(15). 15(16), 16(17) und 17(20) im allgemeinen reduziert werden. Diese Tatsachen sind an sich bekannt, so daß bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens jene experimentellen Bedingungen gewählt werden können, die zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse erforderlich sind. So kann es z. B. wünschenswert sein, die 6-Methylgruppe gleichzeitig mit der reduktiven Entfernung von Brom in 16-Stellung oder einer reduktiven Umwandlung der 16-Methylengruppe in die 16-Methylgruppe herzustellen.

Die Reduktion der freien Amine oder deren Borankomplexe kann ebenfalls, wie oben angegeben, bewirkt werden, obzwar die Hydrogenolyse der C — N-Bindung dabei etwas langsamer erfolgt als im Falle der quaternären Salze.

Die Reduktion der Salze der tertiären Basen macht im allgemeinen den Zusatz eines Puffers, wie Natriumacetat, notwendig, um die Säurekomponente vor der Hydrogenolyse zu neutralisieren.

Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Behandlung des 6-Aminomethyl-ausgangssteroids, insbesondere dessen Salz mit einer schwachen Säure, seines Borankomplexes oder seines quaternären Derivates, mit Palladiumkohle in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, in Gegenwart einer Wasserstoffquelle, z. B. Cyclohexen oder Benzylalkohol. Die Reduktion wird zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels und im allgemeinen im Temperaturbereich von etwa 30 bis etwa 120 "C durchgeführt. Die Reduktion der freien Aminomethylderivate erfolgt unter diesen experimentellen Bedingungen langsam, kann jedoch durch Zugabe eines molaren Anteils einer Säure, wie Benzoesäure, die nicht stark genug ist. um die Hydrolyse des entstehenden 6-Methylenoläthers zu bewirken, beschleunigt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Überschusses von beispielsweise Essigsäure durchgeführt werden, vorausgesetzt, daß genügend Puffermittel, wie Natriumacetat, zugesetzt ist, um die gebildete 6-Methylenolätherverbindung vor Hydrolyse zu schützen. Ein speziell für diesen Zweck geeignetes System ist Essigsäure—Natriumacetat im Verhältnis 1 : 3. wobei die Essigsäure im Überschuß gegenüber dem molaren, dem Amin entsprechenden Anteil eingesetzt wird. Äthanol stellt ein geeignetes Lösungsmittel dar. Wenn ein Borankomplex oder ein quaternäres Salz nach dieser Verfahrensweise reduziert wird, ist es im allgemeinen nicht notwendig, Säuren als Puffermittel zuzusetzen.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist allgemein auf 3-Enoläther von 6-Aminomethylsteroiden der

Androstan- und Pregnanreihe, die eine Struktur der allgemeinen Formel I aufweist, anwendbar; diese Verbindungen können zusätzlich substituiert sein durch:

Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, z. B. in den Stellungen 11, 12, 16, 17, 18, 19, 20 und 21;

16-Hydroxymethyl- oder 16-Acyloxymethylgruppen;

die Kondensationsprodukte von a-Glykolen, einschließlich 16a,17a-Glykole, mit Carbonylverbindungen;

Carbonylgruppen, z. B. in den Stellungen 11, 12, 16, 17, 18, 20 und 21;

Carbalkoxy-(bzw. Carboxy-)Gruppen in den Stellungen 13, 16 und 17 oder in der Seitenkette;

Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, in den Stellungen 2, 11, 16, 17 und 21, sowie die Äthylgruppe in Stellung 17;

Alkenylgruppen, wie Vinyl- oder Allyl, in Stellung 17;

Methylen- oder Äthylidensruppen in Stellung 11, 2^ 16 und 17;

Lacton-, Äther- und Spiroketalreste;
Fluor in Stellung 9, 11, 12, 16, 17 und 21;

(ähnlich angeordnete Chlor- und Bromsubstituenten können während der Hydrogenolyse einer reduktiven Entfernung unterliegen, außer es werden geeignete milde Bedingungen angewendet) ;

ungesättigte Bindungen in 9(11)-Stellung;
acylierte Ketolgruppen;

Corticoidseitenketten, die acyliert sind, werden in bis-Methylendioxyderivate oder cyclische Carbonate umgewandelt.

Nachstehend wird das Verfahren gemäß der Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert:

Beispiel 1

Herstellung von
17p'-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien

H₃C

H₃C

C₂H₅O

OCOCH₃

CH₃

Eine Lösung von 700 mg 6-Dimethylaminomethylboranat des 17p'-Acetoxy-3-äthoxyandrosta-3,5-diens (hergestellt gemäß PatentanmeldungB66045IVb/12o) wird unter Rückflußkühlung in 120 ml Methanol mit 4,5 g Raneynickelschlamm 2,5 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird dann filtriert und das Raneynickel mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; der Rückstand kristallisiert nach Verreiben mit wenigen Tropfen Aceton. Durch Umkristallisation aus feuchtem Aceton erhält man n/j-Acetoxy-S-äthoxy-o-methylandrosta-3,5-dien, das nach erneuter Umkristallisation aus Äthanol einen F. von 137 bis 138°C, [«]!' = -176,5^c, Xmux = 247,5 πΐμ (c = 20 230) zeigt und mit einer authentischen Probe identisch ist.

Beispiel 2

Herstellung von
na-Acetoxy-S-äthoxy-o-methylpregna^^-dien^O-on

COCH₃

H₃C I

C₂H₅O

(a) 2,3 g na-Acetoxy-S-äthoxy-o-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-20-on werden mit 19 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher dreimal mit 100 ml Methanol gewaschen worden war) in 50 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird unter Rückflußkühlung 2 Stunden erhitzt, abfiltriert und das Nickel mit 100 ml heißem Methanol und 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Reaktionsprodukt kristallisiert, worauf es abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol gereinigt wird. Man erhält 17a - Acetoxy - 3 - äthoxy - 6 - methylpregna-3,5-dien-20-on in Form von Nadeln mit dem F. 167 bis 169°C, [a]¥ = -160° {c = 0,99, in Dioxan), /■max = 247,5 mjj. (c = 19 940) in Äthanol, v_max (in CCl₄) = 3076, 1739, 1715, 1649 und 1621 cm¹.

(b) 17a - Acetoxy - 3 - äthoxy - 6 - dimethylaminomethylpregna-3,5-dion-20-on-boranat wird nach der Verfahrensweise des vorhergehenden Beispiels behandelt, wobei na-Acetoxy-S-äthoxy-o-methylpregna-3,5-dien-20-on mit dem F. 167 bis 169°C erhalten wird.

(c) 5 g na-Acetoxy^-äthoxy-o-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-20-on werden in 50 ml Benzol auf 40 bis 50° C erwärmt, mit 3 ml Methyljodid behandelt und sodann 5 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Eine aus Aceton—Hexan umkristallisierte Probe liefert na-Acetoxy-S-äthoxy-o-trimethylammoniummethylpregna - 3,5 - dien - 20 - onjodid in Form von Nadeln mit dem F. 170 bis 178°C (Zersetzung).

1 g der vorstehend genannten, als Ausgangsmaterial dienenden Verbindung wird zu 6 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher dreimal mit 25 ml Methanol gewaschen worden ist) in 25 ml Methanol gegeben, das 0,3 g Natriumacetat enthält. Die Mischung wird unter Rückflußkühlung 0,5 Stunden erhitzt, und das Reaktionsprodukt wird, wie oben beschrieben, isoliert, wobei man 17a-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on mit dem 167 bis 169° C erhält.

Beispiel 3

Herstellung von
o-Methylcortisonacetat-S-enoläthyläther

CH₂OCOCH₃

C₂H₅O

c- OH

CH₃

6 - Dimethylaminomethylcortisonacetat - 3 - enoläthyläther wird nach der Verfahrensweise (c) des vorhergehenden Beispiels behandelt, wobei man das Aminjodmethylat aus Methanol (das 0,2% Pyridin enthält) in Form von Nadeln mit einem F. von 188 bis 196⁰C erhält.

3,5 g dieses als Ausgangsmaterial dienenden Aminjodmethylats werden zu 18 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher 18 Stunden mit 50 ml Methylacetat und 50 ml Methanol gewaschen worden war) und 1,5 g Natriumacetat in 20 ml Methylacetat und 50 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird ¹Iz Stunde unter Rückflußkühlung erhitzt, dann wird die Lösung durch ein Filter dekantiert. Das Nickel wird mit 50 ml siedendem Methanol 5 Minuten behandelt und dann abfiltriert, worauf man die vereinigten Filtrate mit 30 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck einengt. Die abgeschiedenen Feststoffe werden aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 6-Methylcortisonacetat-3-enoläthyläther als solvatisierte Nadeln mit dem F. 108 bis 110⁰C oder 120 bis 125°C, [a]l^s = -11° (c = 0,77, in Dioxan), X_max = 246 bis 247 ηΐμ (t = 18 250) in Äthanol, v_max (in CCl₄) = 3608,3484, 3078,1757,1737,1731,1720,1709,1650und 1622cm"¹ erhält.

Zur Identifizierung wird 1 g der erhaltenen Verbindung in 10 ml Essigsäure, die 0,1 ml konzentrierte Salzsäure enthält, 1 Stunde gerührt und dann mit Wasser bis zur Trübung verdünnt. Man gibt in dem Maße, wie sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet, tropfenweise weiteres Wasser zu. Durch Umkristallisation aus Aceton—Hexan erhält man oa-Methylcortisonacetat in Prismen mit dem F. 240 bis 243 C.

Beispiel 4

Herstellung von 17a,20;20,21-bis-Methylendioxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-ll/i-ol

C2H5O

10

17a,20;20,21 - bis - Methylendioxy - 6 - dimethylaminomethyl - 3 - äthoxypregna - 3,5 - dien - l\ß - öl, F. 168 bis 171°C, {a]f = -152° (c = 0,95, in Dioxan), λ££^ΟΗ=251πΐμ (ε = 20170) (hergestellt gemäß Patentanmeldung B 66045 IV b/12 o), wird durch Behandeln mit Methyljodid in trockenem Benzol in das Jodmethylat umgewandelt. Die erhaltene, als Ausgangsmaterial dienende Verbindung (2 g) wird ¹I-Z Stunde mit 10 ml (einer abgesetzten Suspension) Raneynickel in 50 ml Methanol unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert und aus wäßrigem Methanol gefällt, wobei man 17a,20;20,21 - bis - Methylendioxy - 3 - äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-ll/?-ol als Gel mit dem F. 110 bis 120⁰C erhält.

Beispiel 5

Herstellung von
17/i-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien

0,5 g n/i-Acetoxy-S-äthoxy-o-tN-methyl-N-phenylaminomethyl)-androsta-3,5-dien (hergestellt gemäß Patentanmeldung B 66045 IV b/12 o) werden 2 Stunden in 50 ml Äthanol mit 3 ml (einer abgesetzten Suspension) Raneynickel unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 angegeben, isoliert und aus Aceton— Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei man 17/i-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien als Nadeln mit dem F. 137 bis 138 ⁰C erhält, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 6

Herstellung von 17a,20;20,21-bis-Methylendioxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-ll-on

C₂H₅O

CH₃

CH₃

2 g 17a,20;20,21 -bis-Methylendioxy-6-dimethylaminomethyl-3-äthoxypregna-3,5-dien-ll-on-boranat (in Form eines rohen Gummis; hergestellt wie in der Patentanmeldung B 66045 IV b/12 ο beschrieben) werden 1 Stunde in 40 ml Methanol mit 7 ml (abgesetzter Suspension) Raneynickel unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert und über 50 g Aluminiumoxyd in einem Benzol-Äther-Gemisch (im Verhältnis 1 : ^chromatographiert. 17a,20;20,21-bis-Methylendioxy - 3 - äthoxy - 6 - methylpregna - 3,5 - dien-11-on bildet Schuppen (aus Dichlormethan—Me-

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thanol, das eine Spur Pyridin enthält) mit dem F. 178 bis 182°C, [a]_D = -137,5° (c = 1,1, in Dioxan) = 250 πΐμ (ε = 16 840).

Beispiel 7

Herstellung von na-Acetoxy-3-methoxy-6-methyl-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on

COCH₃

CH₃O

OCOCH₃

CH₃

Beispiel 8

Herstellung von na-Acetoxy-O-methoxy-6,16a-dimethylpregna-3,5-dien-20-on

COCH₃

H₃C

CH₃O

OCOCH₃

IO

20

3 g na-Acetoxy-o-dimethylaminomethyW-methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on-boranat (in Form eines rohen Gummis, hergestellt wie in der Patentanmeldung B 66045 IV b/12 ο beschrieben) Werden 3 Stunden in 50 ml Äthanol mit 12 ml (einer abgesetzten) Raneynickelsuspension unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 angegeben, isoliert und aus Dichlormethan—Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, zur Kristallisation gebracht, wobei man 17a-Acetoxy-3 - methoxy - 6 - methyl -16 - methylenpregna - 3,5 - dien-20-on in Prismen mit dem F. 202 bis 205⁰C, [a] ²S = -255° (c = 1,7, in Chloroform), λ«w» = 246 πΐμ (ε = 19 890) erhält.

40

45

55

3 g 17a - Acetoxy - 3 - methoxy - 16a - methyl - 6 - dimethylaminomethylpregna - 3,5 - dien - 20 - on - boranat (beschrieben in der Patentanmeldung B 66045 IV b/ 12 o) werden in 200 ml Methanol gelöst und 3 Stunden unter Rückflußkühlung mit 10 g Raneynickel erhitzt. Das Nickel wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und bildet Plättchen aus 17a-Acetoxy-3 - methoxy - 6,16a - dimethylpregna - 3,5 - dion - 20 - on mit dem F. 191 bis 193⁰C, [α]Ό⁹ = -130° (c = 1,13), ^m = ^{246 bis 247} «!μ (ε = 18 200).

Beispiel 9

Herstellung von 3-AtIiOXy-IOa, Πα-isopropylidendioxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on

CH₃

CH₃

(a) 15 ml Raneynickelschlamm werden dreimal mit 50 ml Methanol gewaschen; dann wird eine Suspension von 2 g 6-Dimethylaminomethyl-3-äthoxy-16a, 17a - isopropylidendioxypregna - 3,5 - dien - 20 - onboranat (hergestellt gemäß Patentanmeldung B 66045 IV b/12 o) in 50 ml Methanol zugegeben.

Die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren und Rückflußkühlung erhitzt, noch heiß filtriert; der Filterrückstand wird mit heißem Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 3-Äthoxyloa^a-isopropylidendioxy-o-methylpregna-S^-dien-20-on als schlanke Plättchen vom F. 194 bis 199 ⁰C, [a]$ = -105° (c = 1,004, in Dioxan), λ£*·°^Η = 247 bis 248 πΐμ (ε = 19 600), »{£*" = 1710, 1650, 1625, 1210, 1050 und 870 cm-¹.

(b) 0,5 g 6 - Dimethylaminomethyl - 3 - äthoxy-16a, 17a - isopropylidendioxypregna - 3,5 - dien - 20 - on (hergestellt gemäß Patentanmeldung B 66045 IV b/12 o) in 20 ml Benzol werden mit 0,5 g Methyljodid behandelt, und die Mischung wird 4 Stunden stehengelassen; nach dieser Zeit hat sich ein Gel abgesetzt. Das Lösungsmittel wird soweit wie möglich unter vermindertem Druck entfernt; das als Ausgangsmaterial dienende gummiartige Jodmethylat wird in 10 ml Methanol gelöst und zu' 4 ml Raneynickelschlamm gegeben, der dreimal mit 10 ml Methanol gewaschen worden ist. Die Mischung wird

2 Stunden unter Rühren und Rückflußkühlung erhitzt, noch heiß filtriert und der Filterrückstand zweimal mit kleinen Mengen Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Gummi erhält. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhält man

3 - Äthoxy - 16α,17α - isopropylidendioxy - 6 - methylpregna-3,5-dien-20-on in Plättchen mit dem F. 189 bis 196° C, das mit dem gemäß Verfahrensweise (a) hergestellten Produkt identisch ist.

Durch den Verfahrensweisen (a) und (b) analoge Behandlung erhält man 3-Methoxy-, 3-n-Propoxy-, 3-n-Butoxy-, 3-n-Heptyloxy- und 3-Cyclohexyloxy-6 - dimethylaminomethyl - 16a, 17a - isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on bzw. die entsprechenden Jodmethylate als Ausgangsstoffe, welche verfahrensgemäß in die entsprechenden 6-Methylverbindungen umgewandelt werden: 3-Methoxy-6-methyl- 16α, 17α - isopropylidendioxypregna - 3,5 - dien - 20 - on, F. 191 bis 194°C, S-n-Propoxy-o-methyl-lo^na-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on, F. 185 bis

192°C, und die entsprechenden 3-n-Butoxy-, 3-n-Heptyloxy- und S-Cyclohexyloxyderivate, die durch Infrarotabsorptionsbanden im Bereich von 1710, 1650, 1625 und 1205 cm¹ charakterisiert sind. Diese Verbindungen sind durch entzündungshemmende Wirkung und gestagene Aktivität charakterisiert.

Beispiel 10

Herstellung von 6,17a-Dimethyl-17//-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien

CH₃O

15

CH₃

Eine Lösung von 1 g 6-Dimethylaminomethyl-3 - methoxy -17« - methyl - Π β - propionoxyandrosta-3,5-dienboranat in 25 ml Methanol wird mit einem dreimal mit Methanol gewaschenen Raneynickelschlamm (10 ml) versetzt, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren und Rückflußkühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt 6,17a-Dimethyl-3-methoxy-17//-propionoxyandrosta-3,5-dien wird nach der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Methode isoliert und zwecks Identifizierung in 6,17a-Dimethyl - Π β - hydroxy - 3 - methoxyandrosta - 3,5 - dien übergeführt. Man erhitzt zu diesem Zweck in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 0.4 g Lithiumaluminiumhydrid 1 Stunde unter Rückflußkühlung. Zu der gekühlten Mischung werden wenige Tropfen Äthylacetat und anschließend 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung zugesetzt. Die Mischung wird geschüttelt, von anorganischen Salzen dekantiert, worauf die Lösung unter wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Durch Umkristallisation des Rückstandes erhält man 6,17«- Dimethyl -17/?- hydroxy - 3 - methoxyandrosta-3,5-dien, /„,„ = 247,5 ηΐμ (log _f = 4,25), »Lt¹ = 3400, 1650 und 1620 cm-¹.

Beispiel 11

Herstellung von
3-Äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on

C₂H₅O

50

CH₃

10 g 3 - Äthoxy - 6 - dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-17-on werden in 100 ml Hexan mit 4 ml Methyljodid 24 Stunden bei Zimmertemperatur

behandelt. Das gefällte Jodmethylat wird abgetrennt und getrocknet. Die so erhaltene Ausgangsverbindung wird mit 40 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher mit Methanol gewaschen worden ist) in 200 ml unter Rückflußkühlung siedendem Methanol 40 Minuten behandelt. Die heiße Mischung wird abfiltriert und das Raneynickel mit 100 ml Aceton und 50 ml Wasser gewaschen, worauf die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck bis zur Ausscheidung des Produktes eingeengt werden. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhält man S-Äthoxy-o-methylandrosta-3,5-dien-17-on in Form von Nadeln mit dem F. 135 bis 138°C, [a] ²S = -113° {c = 1,00, in Dioxan), Imax. = 248 ηΐμ (ε = 20 830) in Äthanol, v_max (in CCl₄) = 3075, 1743, 1649 und 1622 cm-¹.

Beispiel 12

Herstellung von

di

Eine Lösung von nß-Acetoxy-o-dimethylaminomethyl-S-äthoxyandrosta-S^-dien-methoacetat (hergestellt durch Behandlung von 1 g des Jodmethylats mit Silberacetat in Methanol) in 25 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur unter Druck in Gegenwart von 0,2 g 5%igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Reaktionsprodukt aus der Mutterlauge durch Verdünnen mit Wasser isoliert. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, erhält man 17/?-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien mit dem F. 136 bis 138⁰C, [a]f = -175° (c = 0,75, in Dioxan), das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 13

Herstellung von
n/j-Acetoxy-S-äthoxy-o-methylandrosta^S-dien

Eine Lösung von n/i-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl - 3 - äthoxyandrosta - 3,5 - dien - methoacetat (hergestellt aus 1 g des Jodmethylats und Silberacetat in Methanol) wird in 25 ml Methanol bei Zimmertemperatur unter Druck in Gegenwart von 0,2 g 5%igem, auf Calciumcarbonat niedergeschlagenem Palladium hydriert, bis die Adsorption des Wasserstoffs aufhört. Das Reaktionsprodukt wird aus wäßrigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei man 17/?-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien als Nadeln mit dem F. 136 bis 138°C, [a]if = -173° (c = 0,8, in Dioxan) erhält, das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 14

Herstellung von

17a-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on

Eine Lösung von na-Acetoxy-ö-dimethylaminomethyl - 3 - äthoxypregna - 3,5 - dien - 20 - on - methobromid (hergestellt durch Behandlung von 1 g des Dimethylaminomethylanalogons mit Methylbromid in trockenem Benzol) und 0,5 g Natriumacetat in 25 ml Methanol, das 0,2 g 5%igen, auf Kohle

Beispiel 16

Herstellung von 21-Acetoxy-17a-hydroxy-3-methoxy-6-methylpregna-3,5,9(ll)-trien-20-on

CH₂OCOCH₃

CH₃O

30

35

40

45

CH₃

Beispiel 17

Herstellung von
o-Methylcortisonacetat^-enolmethyläther

niedergeschlagenen Palladiumkatalysator enthält, wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und unter Druck so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffadsorption aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf man zum Filtrat Wasser hinzusetzt. 17a - Acetoxy - 3 - äthoxy - 6 - methylpregna - 3,5 - dien-20-on scheidet sich in Form von Nadeln mit dem F. 166 bis 169°C, [a]f = -160° (c = 0,75, in Dioxan) ab und ist mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 15

Herstellung von
3-Äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on

3 - Äthoxy - 6 - dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-17-on wird nach Beispiel 11 in sein Jodmethylat übergeführt. 10 g des Jodmethylats, 4 g Silberacetat, 4 g Natriumacetat und 200 ml Methanol werden 2 Stunden gerührt, dann wird abfiltriert, und das das als Ausgangsverbindung dienende quaternäre Ammoniumacetat enthaltende Filtrat wird mit 2,5 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Kristallisation eingeengt. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhält man 3-Äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on, F. 135 bis 138°C, das mit dem nach der Verfahrensweise des Beispiels 11 hergestellten Produkt identisch ist.

2 g Natriumacetat enthält, über 3 g eines 5%igen Palladium-Tierkohle-Katalysators hydriert, bis ein lmolarer Anteil Wasserstoff adsorbiert worden ist. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel abtreibt. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol erhält man 6-Methylcortisonacetat-3-enolmethyläther in Flocken, F. 178 bis 180°C, [a]f = -12,5° (c = 0,98, in Dioxan), 1Ϊ^ΟΗ = 246 ΐημ (_ε = 17 650), v_max (in CCl₄) = 3608, 3490, 3097, 1756, 1735, 1709, -1654 und 1626 cm-¹.

Beispiel 18

Herstellung von
o-Methylhydrocortisonacetat-e-enolmethyläther

CH₂OCOCH₃

HO

CH₃O

-OH

H₃C

CH₃

Die Verfahrensweise des Beispiels 3 wird auf 21 - Acetoxy - 17a - hydroxy - 3 - methoxy - 6 - dimethylaminomethylpregna-3,5,9(ll)-trien-20-on angewendet, wobei man 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-6-methylpregna-3,5,9(ll)-trien-20-on in Form von trigonalen Prismen aus 1% Pyridin enthaltendem Methanol erhält. F. = 149 bis 154°C, [a]l³ = -106° (c = 0,96, in Dioxan), l_max — 247 ηΐμ (ε = 18 165) in Äthanol, v_max (in CH₂Cl₂) = 1745,1728, 1654 und 1625 cm-¹.

1 g o-Dimethylaminomethylhydrocortison^l-acetat-3-enolmethyläther, 1 ml Essigsäure, 3 g Natriumacetat, 250 mg 5%iger Palladium-Tierkohle-Katalysator, 2 ml Cyclohexen und 25 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflußkühlung 2,5 Stunden erhitzt, worauf der Katalysator abfiltriert und mit heißem Methanol gewaschen wird. Die Filtrate werden in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol, das 1% Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei 6-Methylhydrocortisonacetat-3-enolmethyläther, X_max = 247 πΐμ (ε == 18 165) erhalten wird.

In gleicher Weise erhält man unter Anwendung von 6 - Dimethylaminomethylhydrocortison - 21 - acetat-3-enoläthyläther als Ausgangsmaterial 6-Methylhydrocortisonacetat-3-enoläthyläther in Form von Prismen mit dem F. 166 bis 170⁰C, [a]f = -37° (c = 1,02, in Dioxan), l_max — 247 bis 250 ηΐμ (ε = 20 065) in Äthanol.

Beispiel 19

Herstellung von
3-Methoxy-6-methylöstra-3,5-dien-17-on

60

10 g o-Dimethylaminomethylcortisonacetat-S-enolmethyläther werden in 200 ml Benzol, das 3 ml Methylbromid enthält, gelöst. Nach 24 Stunden wird das gefällte Brommethylat abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Äusgangsverbindung wird in 200 ml Methanol, das CH₃O

2 g 3 - Methoxy - 6 - dimethylaminomethylöstra-3,5-dien-17-on. 0.6 g Benzoesäure (0,85 Mol), 0,5 g 5"oige Palladium-Tierkohle, 2 ml Cyclohexen und 30 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflußkühlung 2 Stunden erhitzt, worauf der Katalysator abfiltriert wird und die Filtrate nach Verdünnen mit Wasser mit Äther extrahiert werden. Der Äther wird mit 5° oiger Bernsteinsäurelösung, mit Wasser, 5%iger Natriumcarbonatlösung sowie erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 3-Methoxy-6-methylöstra-3.5-dien-17-on in Form von Nadeln, F. 153 bis 155 C. [«]?? = —145 (c = 1.01, in Dioxan). λ,«,,,· = 247 mu. (V = 19 470) in Äthanol, >·„,„, (in CCl₁) = 3080, 'l743. 1652 und 1625 cmr¹, erhält.

Beispiel 20

Herstellung von 6-Methylcortison-17a,21 -acetonid-3-enolmethyläther

CH₂O \ / CH₃

CH₃

CH₃O

35

6 - Dimethylaminomethylcortison -17a,21 - acetonid-3-enolmethyläther wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 behandelt und liefert 6-Methylcortison - 17«,21 - acetonid - 3 - enolmethyläther als dreieckige Büschel von Prismen aus l°/o Pyridin enthaltendem Äthanol mit dem F. 157 bis 163°C. [a]l⁴ = —55" (c = 1,06, in Dioxan), /_mar = 246,5 ΐημ (<■· - 18 170).

Beispiel 21

Herstellung von
o-Methylcortisonacetat-S-enol-n-propyläther

CH₂OCOCH₃
CO

45

n-CsHrO

25 g Cortisonacetat - 3 - enol - η - propyläther (E r c ο 1 i und G a r d i, J. Am. Chem. Soc, 1960, Bd. 82, S. 746) werden in 150 ml Methylenchlorid und 1 ml Pyridin zu dem Komplex gegeben, der bei OC aus 10.8 g Phosgen in 150 ml Methylenchlorid und 25 ml Dimethylformamid in 100 ml Methylenchlorid hergestellt worden ist. Nach lstün-

digem Rühren bei 0⁰C wird die Lösung mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, worauf man 20,5 g 1-Phenyl-2.3-dimethyl-pyrazolon-(5) (Phenazon) zusetzt und dann die Mischung unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,32 g Lithiumborhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird dann in 1 1 Wasser, das 15 g Natriumcarbonat enthält, gegossen und mit 750 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, dann wird das basische Reaktionsprodukt mit 5°/oiger wäßriger Bernsteinsäurelösung (vier Anteile zu je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Bernsteinsäurelösungen werden einmal mit 50 ml Äther gewaschen und dann in Wasser gegossen, das 30 g Natriumcarbonat enthält, worauf das Produkt mit Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 21-Acetoxy-17a - hydroxy - 6 - dimethylaminomethyl - 3 - η - propyloxypregna-3,5-dien-11,20-dion, X_max = 249 πΐμ, erhält.

19,5 g dieses als Ausgangsmaterial dienenden, rohen Dimethylaminomethylderivates, 4,7 g Benzoesäure, 5 g 5%iger Palladium-Kohle-Katalysator, 27,5 ml Cyclohexen und 200 ml Äthanol werden miteinander verrührt und 2,5 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Dann wird der Katalysator abfiltriert und mit heißem Methanol gewaschen, worauf die vereinigten Filtrate in 1 1 Wasser, das 10 g Bernsteinsäure enthält, gegossen werden. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet; schließlich werden die Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol, das 1% Pyridin enthält, umman 6-Methylcortisonacetatin Plättchen mit dem F. 172 _14^: (c = 1,08, in Dioxan), 18 890) in Äthanol, erhält.

kristallisiert, wobei
3-enol-n-propyläther
bis 175 C, [a]f =

Amax = 247 ΙΠμ. (f

Beispiel 22

Herstellung von
21-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on

CH₂OCOCH₃

55

60 C₂H₅O

CH₃

Eine Lösung von 2 g 21-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-äthoxypregna-3,5-dien-20-on-methoacetat (hergestellt aus dem entsprechenden Amin durch Behandlung seines Jodmethylats mit Silberacetat in Methanol) und 1 g Natriumacetat in 50 ml Methanol wird über 0,5 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei Zimmertemperatur unter Druck so lange hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff adsorbiert worden ist. Das Reaktionsprodukt wird in der im

609 510/435

Beispiel 12 beschriebenen Weise isoliert und aus wäßrigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei man 21-Acetoxy-3-äthoxy-

Die folgenden in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßten 3-Enoläther der 6-Methyl-3-oxo-J⁴-steroide wurden nach dem Verfahren gemäß der Erfindung gleichfalls hergestellt:

6-methylpregna-3,5-dien-20-on als Prismen mit dem F. 69 bis 71°C, [a]y = -52,8° (c = 1,1, in Dioxan), = 246,5 ΐημ (ε = 19 730), erhält.

Ausgangsmaterial

6-Methylderivate

nß-Acetoxy-o-dimethylaminomethyl-na-äthyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien

o-Dimethylaminomethyl-S-äthoxypregna-3,5,17(20)-trien-21-säureäthylesterboranat

o-Dimethylaminomethyl-S-äthoxy^l-acetoxypregna-3,5,17(20)-trienboranat

21-Acetoxy-17a-hydroxy-3-(ß-hydroxyäthoxy)-o-dimethylaminomethylpregna^S-dien-11,20-dion

21-Acetoxy-3-cycIopentyloxy-17α-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion

21-Acetoxy-3-cyclohexyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion

21-Acetoxy-3-(3'-phenylpropyloxy)-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion

21-Acetoxy-3-n-propyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-l 1,20-dion

21-Acetoxy-3-isopropyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion

21 -Acetoxy-3-n-butyloxy-l 7a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion

21-Acetoxy-3-sec.-butyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion

21-Acetoxy-3-n-amyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion

21-Acetoxy-3-n-hexyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion

21-Acetoxy-3-n-heptyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion

na-Hydroxy-S-methoxy^l-methyl-o-dimethylaminomethyIpregna-3,5-dien-ll,20-dion na-Äthyl-n^-hydroxy^-methoxy-o-methylandrosta-3,5-dien, X_max = 248 m^ (log ε = 4,26), ν I**" = 3400, 1650, 1620 cm-¹

6-Methyl-3-äthoxypregna-3,5,17(20)-trien-21-säureäthylester, F. 118 bis 121⁶C, [a]f == +188,5° (c = 0,3034, in Dioxan), l_max = 230 bis 233 πΐμ (ε = 22 660)

6-Methyl-3-äthoxy-21-acetoxypregna-3,5,17(20)-trien, "S= 1740, 1680, 1650, 1622 cm-¹ (Infracordbestimmung)

o-Methylcortisonacetat-S-enol-CjS-hydroxyäthyl)-äther, F. 120 bis 138°C, [a]f = +3,5° (c = 0,60, in Dioxan), X_max = 246 πΐμ (e = 16 260) in Äthanol

o-Methylcortisonacetat-S-enolcyclopentyläther,
F. 175 bis 179°C, [α]3» = -24° (c = 1,02, in Dioxan), X_max = 249,5 πΐμ (e = 19 970) in Äthanol, vmax (in CCl₄) = 3610, 3493, 3082, 1758, 1736, 1710, 1648, 1621 cm¹

o-Methylcortisonacetat-S-enolcyclohexyläther,
F. 174 bis 177⁰C, [a]f = -17° (c = 0,89, in Dioxan), X_max = 250,5 ηΐμ (ε = 19 450) in Äthanol, v_max (in CCl₄) = 3605, 3492, 3076, 1757, 1734, 1710, 1648, 1621 cm-¹

6-Methylcortisonacetat-3-enol-(3'-phenylpropyl)-äther, F. 118 bis 119⁰C, l_max = 250 πΐμ(_ε= 19570) in Äthanol

o-Methylcortisonacetat-S-enol-n-propyläther, F. 163 bis 165°C, [a]f = -14° (c = 1,12, in Dioxan), Xmax = 247,5 ΐημ (ε = 20 180) in Äthanol, v_max (in CCl₄) = 3609, 3499, 3080, 1756, 1734, 1708, 1652 und 1622 cm-¹

o-Methylcortisonacetat-S-enol-isopropyläther, F. 163 bis 164°C, [a]y = -15° (c = 0,93, in Dioxan), Xmax = 250 πΐμ (ε = 17 855) in Äthanol, v_max (in CCl₄) = 3603, 3486, 3072, 1756, 1733, 1708, 1648, 1619 cm-¹

o-Methylcortisonacetat-O-enol-n-butyläther, F. 161 bis 163°C, [o]₀ = -15° (c = 1,25, in Dioxan), ^S^s0H = 247,5 ΐημ (ε - 19 030)

o-Methylcortisonacetat-S-enol-sec.-butyläther,
iS^s0H = 248mμ(_ε= 19 080)

o-Methylcortisonacetat-S-enol-n-amyläther, F. 145 bis 148°C, [o]₀ = -14° (c = 0,83, in Dioxan), X ££^s0H = 248 ΐημ (ε = 19 190)

o-Methylcortisonacetat-S-enol-n-hexyläther, F. 114 bis 117⁰C

o-Methylcortisonacetat-O-enol-n-heptyläther, F. 127 bis 130⁰C, [a]„ = -11° (c = 0,99, in Dioxan), λ%™" = 247,5 ηαμ

17α-Hydroxy-3-methoxy-6,21-dimethylpregna-3,5-dien-l 1,20-dion, X_max = 25Om₁J. (ε = 18 860) in Äthanol

Fortsetzung

Ausgangsmaterial 6-MethyIderivate

ll-Acetoxy-na-hydroxy-S-methoxy-o-dimethylaminomethylpregna-3,5,9(ll)-trien-20-on

16«, 1 7«-Epoxy-6-dimethylaminomethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on

n/i-Acetoxy-o-dimethylaminomethyW-äthoxy-2a-methylandrosta-3,5-dien

o-Dimethylaminomethyl^-methoxy-nß-acetoxy-19-norandrost-3,5-dienboranat

o-Dimethylaminomethyl-S-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on

-Acetoxy-S-benzyloxy-l 7a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion

S-Äthoxy-o-dimethylaminomethyl-loa-methylpregna-3,5-dien-20-on

o-Dimethylaminomethylcortisonacetat-S-enoln-octyläther

21-Acetoxy-3-methoxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5,17(20)-trien-11 -on

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von 6-Methyl-3-oxo- ]⁴-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe, welche der allgemeinen Formel II

RO

(Π)

CH₃

45

entsprechen., worin R eine Methylgruppe oder Wasserstoff und R' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden 3-Enoläther eines 6-Aminomethyl-3-oxo-J⁴-steroids der Androstan- oder Pregnanreihe, der der allgemeinen Formel I

CH₃

RO

60

(D

65 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-6-methylpregna-3,5,9(ll)-trien-20-on, X_max = 250 ηΐμ (ί· = 19 790) in Äthanol

16α, 17a-Epoxy-3-methoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-οη, F. 167 bis 170⁰C, [a]f = -114° (c = 1,03, in Dioxan), l_max = 247 ηΐμ (ε = 19 720), v_max (in CCl₄) = 3078, 1707, 1651 und 1626 cm¹

Hjfi-Acetoxy^a.o-dimethyl-S-äthoxyandrosta-3,5-dien, i«^Ofl = 248 mμ (ε = 19 750), v^N»g = 1726, 1655 und 1620 cm"¹

o-Methyl-S-methoxy-n/J-acetoxy-l^-riorandrost-3,5-dien, F. 104 bis 107⁰C, ^¹S = 1740, 1650, 1620, 1238, 1207, 1170, 1042, 1022 (Infracordbestimmung), X_max = 246,5 ηΐμ

3-Methoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on, F. 152 bis 154°C, [a]i² = -114° (c = 1,0, in Dioxan), AS|?^sOH = 246,5 m,a(f = 19 650)

o-Methylcortisonacetat-S-enolbenzyläther, F. 188 bis 19O⁰C, [α]!,⁵ = -29° (c = 0,88, in Chloroform), ÄS⁵⁰" = 2AT ταμ (ε = 21080)

3-Äthoxy-6,16a-dimethylpregna-3,5-dien-20-on, F. 107 bis 110^cC, [a]_B = -66°(c= 1,3,in Dioxan), Äi*^0H = 247,5 ιημ (ε = 20 090)

o-Methylcortisonacetat-S-enol-n-octyläther, F. 119 bis 121^:C, [a]l^5S = -7° (c = 0,87, in Dioxan), X_max = 246 bis 248 ΐημ (_f = 18 080)

21-Acetoxy-3-methoxy-6-methylpregna-3,5, 17(20)-trien-ll-on, λ_ηαχ = 247 mμ ie = 18 840)

entspricht, worin R eine Methylgruppe oder Wasserstoff, R' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe, R" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R'" eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder einen Arylrest symbolisiert und X ein Elektronenpaar, ein an einem Boran anteiliges Elektronenpaar, ein an Wasserstoff anteiliges Elektronenpaar oder ein an einer Alkyl- oder Alkarylgruppe anteiliges Elektronenpaar bedeutet, durch katalytische Hydrogenolyse in an sich bekannter Weise abbaut.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrogenolyse der C —N-Bindung mit Raneynickel oder mit einem Palladiumkatalysator und Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den 3-Enoläther des 6-Aminomethyl-3-oxo-J⁴-steroids mit Palladiumkohle in einem niedrigen aliphatischen Alkohol in Gegenwart von Cyclohexen bei einer Temperatur zwischen 30 und 120⁰C behandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein quaternäres Salz des 3-Enoläthers des 6-Aminomethyl-3-oxo-J⁴-steroids mit Raneynickel zur Reaktion bringt.

N — R"' In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 73 (1951), S. 4122.