DE1194422B - Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten

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DE1194422B
DE1194422B DEP31263A DEP0031263A DE1194422B DE 1194422 B DE1194422 B DE 1194422B DE P31263 A DEP31263 A DE P31263A DE P0031263 A DEP0031263 A DE P0031263A DE 1194422 B DE1194422 B DE 1194422B
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Dr Heinz Bertholdt
Dr Robert Pfleger
Dr Wolfram Schulz
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Chemische Fabrik Dr Pfleger R
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Chemische Fabrik Dr Pfleger R
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-13
Nummer: 1194422
Aktenzeichen: P 31263IV d/12 ρ
Anmeldetag: 5. März 1963
Auslegetag: 10. Juni 1965
Bei der Umsetzung von Nortropin oder seinen Derivaten mit geeigneten Dihalogeniden wurde überraschenderweise gefunden, daß nicht nur die erwarteten bistertiären Bis-nortropinderivate, sondern in guter Ausbeute auch bisher unbekannte Azoniaspironortropanderivate erhalten werden, die ausgezeichnete spasmolytische Eigenschaften besitzen und in ihrer Wirkungsstärke bekannte quartäre Tropinderivate übertreffen. Die krampflösende Wirkung dieser Verbindungen ist mit der Wirkung des Atropins vergleichbar (vgl. Tabelle I), wobei jedoch die unerwünschten Nebenwirkungen des Atropins abgeschwächt sind oder vollständig fehlen (vgl. Tabelle II). Außerdem ist die Toxizität dieser Verbindungen etwa von gleicher Größenordnung wie die bekannter quartärer Tropinderivate (vgl. Tabelle III).
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten der allgemeinen Formel
•°-<D
R3
R2
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest der allgemeinen Formel RiCO —, in der Ri Alkyl-, Aryl- oder einen arylierten und/oder aralkylierten Alkanolrest bedeutet, darstellt, R2 und R3 Wasser-Stoffatome oder Alkylgruppen, Z einen Alkylen-, Azaalkylen-, Oxaalkylenrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen oder den o-Phenylenrest, X- ein Halogenion bedeuten, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
N-H
in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen innerhalb von einem bis zu mehreren Tagen mit Dihalogeniden der allgemeinen Formel
X — CH2\
\ r
X-CH7"
R2
R3
in der X Halogenatome bedeutet, umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Säure-Chloriden der allgemeinen Formel RiCOCl behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte Verfahren zur Herstellung von
Azoniaspironortropanderivaten
Anmelder:
Dr. Robert Pfleger,
Chemische Fabrik, Bamberg
Als Erfinder benannt:
Dr. Heinz Bertholdt, Lichteneiche;
Dr. Robert Pfleger, Bamberg;
Dr. Wolfram Schulz,
Griesheim bei Darmstadt
auf sauren Ionenaustauschern fixiert und anschließend mit organischen Säuren fraktioniert eluiert.
Eine bevorzugte Ausführungsform für die Umsetzung des Nortropine oder des Pseudonortropins mit Dihalogeniden besteht darin, daß man diese in Gegenwart von wasserhaltigen Lösungsmitteln und Alkalihydroxyden oder stark basischen Ionenaustauschern ausführt.
Man kann also entweder Nortropin- bzw. Pseudonortropinester, die nach bekannten Arbeitsweisen erhalten werden, in polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise in einem Gemisch aus Acetonitril und Methanol, mit geeigneten Dihalogeniden, beispielsweise 1,4-Dibrombutan, durch mehrtägiges Erhitzen auf 6O0C spirozyklisieren oder Nortropin bzw. Pseudonortropin in polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise in wäßrigem Alkohol, mit geeigneten Dihalogeniden in Gegenwart von Alkalihydroxyd oder einem basischen Ionenaustauscher durch 6- bis 8stündiges Erwärmen auf 40 bis 8O0C umsetzen und das aus absolutem Alkohol umkristallisierbare Azoniaspirohalogenid in an sich bekannter Weise verestern.
Die Isolierung der veresterten Azoniaspironortropanderivate führt man zweckmäßig durch Fixierung des Reaktionsproduktes auf einem sauren Ionenaustauscher und anschließende Elution mit Ameisensäure von geeigneter Stärke aus.
Der Rückstand des Eluates kann nach dem Zusatz von Halogenwasserstoffsäuren aus organischen Lö-
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sungsmitteln, vorzugsweise aus Alkoholen, umkristallisiert werden.
Die verwendeten Ionenaustauscher sind saure Ionenaustauscherharzer, die beispielsweise durch Formaldehydkondensation von Polyphenolen, Phenolcarbonsäuren oder Phenolsulfonsäuren bzw. durch Sulfurierung geeigneter Massen, wie vernetzten! Polystyrol, erhalten werden, oder basische Ionenaustauscherharze, ζ. B. aus Kondensationsprodukten aus Aminen oder Polyaminen mit Aldehyden, ins- ro besondere Formaldehyd; sie sind z. B. aus »Die Pharmazie«, Bd. 8 (1953), S. 547 bis 555, Angewandte Chemie, Bd. 63 (1951), S. 450 bis 457, und Chemiker-Zeitung, Bd. 79, (1955), S. 733 bis 737, bekannt.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Tabellen und Beispielen erläutert.
Atropinsulfat
Scopolaminbrombutylat
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxynortropan-8,1 '-pyrrolidin]-chlorid
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxynortropan-8,r-piperidin]-chlorid
Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidin ]-chlorid
Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-nortropan-8,1 '-piperidin]-chlorid
Azoniaspiro-[3a-phenylglykoloyloxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidin]-chlorid
Mydriask*)
507/kg
2210/0
185%
145% 117%
100r/kg
260% 123%
207%
245%
118%
*) Pupillenweite des unbehandelten Tieres entspricht 100n/o (P. P u 1 e w k a , Eine Methode zur quantitativen Bestimmung kleinster Mengen Atropin und anderer Mydriatika; Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Pathol. Pharmakol., 168 [1932], S. 306).
IS
Tabelle I
Spasmolyse am isolierten Meerschweinchendünndarm
Spasmolyse*) (Atropinsulfat = 100)
Atropinsulfat 100
Scopolaminbrombutylat 10
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxy-nortropan-
8,r-pyrrolidin]-chlorid 110
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxy-nortropan-
8,1 '-piperidin]-chlorid 11
Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-
nortropan-8,r-pyrrolidin]-chlorid .. 29 Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-
nortropan-8,l'-piperidin]-chlorid ... 29 Azoniaspiro-[3a-phenylglykoloyloxynortropan-8,r-pyrrolidin]-chlorid .. 25
*) Etwa 50°/oige Dämpfung des Acetylcholinspasmus am isolierten Meerschweinchendünndarm (R.Magnus, Versuche am überlebenden Dünndarm von Säugetieren; Pflügers Arch. ges. Physiol. Menschen Tiere, 102 [1904], S. 123).
Tabelle II
Mydriasis am Mäuseauge
Tabelle III
Toxizität (LD50; Maus; i. ν.)
Atropinsulfat 69,6 mg/kg
Scopolaminbrombutylat 16,3 mg/kg
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxy-nortropan-
8,r-pyrrolidin]-chlorid 17,3 mg/kg
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxy-nortropan-
8,r-piperidin]-chlorid 10,9 mg/kg
Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-
nortropan-8,l'-pyrrolidin]-chlorid .. 12,3 mg/kg Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-
nortropan-8,r-piperidin]-chlorid ... 11,6mg/kg Azoniaspiro-[3a-phenylglykoloyloxy-
nortropan-8,l'-pyrrolidin]-chlorid .. 24,9 mg/kg
Beispiel 1
Azoniaspiro-[3a-phenylglykoloyloxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidin]-chlorid
2.16 g Norhomatropin (10 mMol) und 1,90 g 1,4 - Dichlorbutan (15 mMol) werden in 50 ml Acetonitril—Methanol (1:1) 14 Tage lang auf 60° C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum und Zusatz von verdünnter Ammoniakflüssigkeit wird einige Male mit Äther ausgeschüttelt, die verbleibende Wasserphase im Vakuum zur Trockene gebracht und der Rückstand aus Methanol—Aceton kristallisiert.
F. 196 bis 198 0C. Ausbeute etwa 60% der Theorie.
Beispiel 2
a) Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidinj-chlorid
12,7 g Nortropin (0,1 Mol) und 21,6 g 1,4-Dibrombutan (0,1 Mol) werden in 200 ml 70%igem Alkohol in Gegenwart eines stark basischen Ionenaustauschers auf Basis quartäre Ammoniumgruppen enthaltender Polystyrolverbindungen unter Umrühren 14 Stunden auf 38 bis 4O0C erwärmt. Das Filtrat wird durch den Zusatz von verdünnter Salzsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt, im Vakuum zur Trockene gebracht und der Rückstand aus Äthanol—Äther kristallisiert.
F. 294 bis 297CC (Zersetzung). Ausbeute 51% der Theorie.
b) Azoniaspiro-[3a-phenylglykoloyloxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidinj-chlorid
2.17 g Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidin]-chlorid (10 mMol) und 4,24 g Acetylmandelsäurechlorid (20 mMol) werden im Vakuum (12 Torr) 6 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Zusatz von 40 ml Wasser wird wiederholt ausgeäthert. die Wasserphase auf pH 6,7 bis 6,8 eingestellt und
t>o 24 Stunden lang kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand des Chloroformextraktes bleibt nach dem Zusatz von 20 ml konzentrierter Salzsäure 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen; die Salzsäure wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in
<\s absolut alkoholischer Lösung adsorptiv über Aluminiumoxyd filtriert, der Filtratrückstand aus Methanol—Aceton kristallisiert.
F. 197 bis 198° C. Ausbeute etwa 20% der Theorie.
35
45
Beispiel 3
a) Azoniaspiro-[3jS-hydroxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidin]-bromid
12,7 g Pseudonortropin (0,1 Mol) und 32,4 g 1,4-Dibrombutan (0,15 Mol) werden in 100 ml Acetonitril—Methanol (1 : 1) 8 Tage lang auf 600C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum und Zusatz von verdünnter Ammoniakflüssigkeit wird einige Male ausgeäthert, die Wasserphase im Vakuum zur Trockene gebracht und der Rückstand aus Äthanol—Äther umkristallisiert.
F. 313 bis 315°C (Zersetzung). Ausbeute etwa 45% der Theorie.
b) Azoniaspiro-[3ß-tropoyloxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidinj-chlorid
2,17 g Azoniaspiro-[3/S-hydroxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidin]-bromid (10 mMol) und 3,39 g Acetyltropasäurechlorid (20 mMol) werden 3 Stunden lang auf 100 bis 1100C erhitzt. Nach dem Zusatz von 10 ml Wasser wird wiederholt ausgeäthert, die wäßrige Phase einem sauren Ionenaustauscher auf Basis carboxylgruppenhaltiger Polyacrylverbindungen aufgesetzt, anschließend mit 3 η-Ameisensäure gewaschen und nach 24stündiger Einwirkung von 12 η-Ameisensäure auf den am Ionenaustauscher fixierten Acetyltropasäureester mit Ameisensäure gleicher Stärke eluiert. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockene gebracht, der Rückstand nach dem Zusatz eines geringen Überschusses verdünnter Salzsäure erneut im Vakuum schonend zur Trockene gebracht und aus Alkohol durch den Zusatz von Äther kristallisiert.
F. 212 bis 2150C. Ausbeute etwa 20% der Theorie.
Beispiel 4
Azoniaspiro- [3 a-benzoyloxy-nortropan-8,1 '-(2'-methyl)-pyrrolidin]-bromid
9,24 g Benzoesäure-nortropinester (4OmMoI) und 4,6 g 1,4-Dibrompentan (20 mMol) werden in 100 ml Acetonitril gelöst und 2 Tage auf 800C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit stark verdünnter Ammoniakflüssigkeit und Äther versetzt. Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase einige Male mit Äther ausgeschüttelt, dann mit verdünnter Bromwasserstoffsäure schwach angesäuert und nach der Behandlung mit Aktivkohle im Vakuum zur Trockene destilliert. Der Rückstand wird in absolutem Alkohol gelöst und durch den Zusatz von Äther fraktioniert kristallisiert.
F. 234 bis 237°C (Zersetzung). Ausbeute etwa 80% der Theorie.
Beispiel 5
a) Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,2'-isoindolin]-bromid
1,27 g Nortropin (10 mMol) und 3,94 g o-Xylylendibromid (15 mMol) werden in 25 ml Acetonitril— Methanol (1:1) 16 Tage lang auf 600C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im. Vakuum und nach Zusatz von verdünnter Ammoniakflüssigkeit wird wiederholt ausgeäthert, die verbleibende wäßrige Lösung im Vakuum zur Trockene gebracht und der Rückstand aus absolutem Alkohol nach dem Zusatz von Äther kristallisiert.
F. 254 bis 256 0C (Zersetzung). Ausbeute etwa 50% der Theorie.
b) Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-
nortropan-8,2'-isoindolin]-chlorid (Monohydrat)
Azoniaspiro - [3a - hydroxy - nortropan - 8,2' - isoindolin]-bromid wird in wäßriger Lösung zunächst durch die Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher auf Basis aliphatische Aminogruppen enthaltender Polystyrolverbindungen in die Basenform übergeführt. Das Eluat wird mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert, im Vakuum zur Trockene destilliert und der Rückstand aus Äthanol unter Essigesterzusatz kristallisiert.
1,33 g Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,2'-isoindolin]-chlorid (5 mMol) und 2,65 g a-Chlordiphenylessigsäurechlorid (10 mMol) werden 6 Stunden auf 160 bis 165 0C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in 10 ml Methanol gelöst, die Lösung nach dem Zusatz von 50 ml Wasser im Vakuum von Methanol befreit und anschließend wiederholt mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird kontinuierlich
mit Essigester extrahiert, die Essigesterphase mit Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat bis zur Kristallabscheidung eingeengt. Das Kristallisat wird aus Äthanol unter Ätherzusatz umkristallisiert.
F. 265 bis 267°C (Zersetzung). Ausbeute etwa 18% der Theorie.
Beispiel 6
a) Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,4'-morpholin]-chlorid
12,7 g Nortropin (0,1 Mol) und 28,6 g β,β'-Όϊ-chlordiäthyläther (0,2 Mol) werden in 50 ml Alkohol gelöst und nach dem Zusatz von 100 g 16%iger Natronlauge (0,4 Mol) 21J2 Stunden auf 1000C erhitzt. Vor und nach der Neutralisation mit verdünnter Salzsäure wird wiederholt ausgeäthert, die wäßrige Lösung im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit heißem absolutem Alkohol extrahiert. Der Rückstand der alkoholischen Lösung wird aus Isopropanol kristallisiert.
F. 2800C (Zersetzung). Ausbeute etwa 70% der Theorie.
b) Azoniaspiro-[3a-benzoyloxy-nortropan-8,4'-morpholin]-chlorid
2,33gAzoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,4'-morpholin]-chlorid (10 mMol) und 2,8 g Benzoylchlorid (2OmMoI) werden 2 Stunden auf 1100C erhitzt. Das während der Reaktion sich abscheidende kristalline Produkt wird nach dem Erkalten abgetrennt, wiederholt mit Äther verrieben und einige Male aus Isopropanol umkristallisiert.
F. 2580C (Zersetzung). Ausbeute etwa 70% der Theorie.
6o
Beispiel 7
a) Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8.1 '-(4'-methyl)-piperazin]-chlorid-hydrochlorid
3.3 g Bis-\ß-chloräthyl]-methylamin (21 mMol) werden mit einer Lösung von 2.54 g Nortropin (20 mMol) in 60 ml Wasser versetzt und nach dem Zusatz eines stark basischen Ionenaustauschers auf
Basis von quartäre Ammoniumgruppen enthaltender Polystyrolverbindungen 3 bis 4 Stunden kräftig gerührt. Das Filtrat wird anschließend wiederholt mit Äther ausgeschüttelt, dann mit Salzsäure schwach angesäuert und im Vakuum zur Trockene destilliert. Der Rückstand wird aus absolutem Alkohol fraktioniert kristallisiert.
F. 27O0C (Zersetzung). Ausbeute 75% der Theorie.
b) Azoniaspiro-[3a-acetoxy-nortropan-8,1 '-(4'-methyl)-piperazin]-chlorid-hydrochlorid
2,8 g Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,1 '-(4'-methyl)-piperazin]-chlorid-hydrochlorid (10 mMol) werden in 50 ml Acetylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren der Hauptmenge des überschüssigen Acetylchlorids werden 100 ml Äther zugesetzt; das Fällungsprodukt wird mit wenig Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung wiederholt mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird im Vakuum zur Trockene destilliert und der Rückstand aus absolutem Alkohol unter dem Zusatz von Äther kristallisiert.
F. 239 bis 2410C (Zersetzung). Ausbeute 95% der Theorie.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten der allgemeinen Formel
R—o
z—R3 χ
R2
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest der allgemeinen Formel RjCO—, in der
Ri Alkyl-, Aryl- oder einen arylierten und/oder aralkylierten Älkanolrest bedeutet, darstellt, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, Z einen Alkylen-, Azaalkylen-, Oxaalkylenrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen oder den o-Phenylenrest, X~ ein Halogenion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
R —O
Ν —Η
in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen innerhalb von einem bis zu mehreren Tagen mit Dihalogeniden der allgemeinen Formel
X —
Z-R3
X-CH^
R2
in der X Halogenatome bedeutet, umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Säurechloriden der allgemeinen Formel RiCOCl behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte auf sauren Ionenaustauschern fixiert und anschließend mit organischen Säuren fraktioniert eluiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nortropin oder das Pseudonortropin mit dem Dihalogenid in Gegenwart von wasserhaltigen Lösungsmitteln und Alkalihydroxyden oder stark basischen Ionenaustauschern umsetzt.
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