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Verfahren zur Herstellung des lokalanästhetisch wirksamen 3-Amino-4-butoxy-benzoesäure-(ß-dimethylaminoäthyl)-esters
Es sind schon beträchtliche Anstrengungen gemacht worden, um ein Lokalanästheticum
herzustellen, das stark topische anästhetische Eigenschaften bei einer verhältnismäßig
geringen Toxicität aufweist. Verbindungen mit diesen Eigenschaften sind insbesondere
deshalb so begehrt, weil sie eine sichere Anwendung des topisch wirkenden Anästheticums
in dem Atmungstrakt von Haustieren und anderen Tieren, denen sie appliziert werden
sollen, ermöglichen. Verbindungen mit diesen Eigenschaften haben sich oft auch als
Ersatz für Lokalanästhetica nützlich erwiesen, worunter auch die Anwendung bei der
Spinalanästhesie, Infiltrationen und als nervenblockierende Anästhetica fällt.
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Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung des 3-Amino-4-butoxy-benzoesäure-(ß-dimethylaminoäthyl)-esters,
der ein starkes, topisch wirkendes Anästheticum ist, das im Vergleich zu verhältnismäßig
nah verwandten Verbindungen sowie den anderen üblicherweise benutzten Lokalanästhetica
eine ungewöhnlich niedrige Toxicität aufweist, insbesondere eine bemerkenswert niedrige
Gewebetoxicität besitzt, ein sehr günstiges therapeutisches Verhältnis hat und sich
besonders für die Verwendung als Anästheticum beim Atmungstrakt eignet. So hat es
sich gezeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung, z. B. wenn sie Tieren,
denen die Stimmbänder entfernt werden sollten, intratracheal appliziert wurde, eine
merklich geringere endotracheale Toxicität aufwies als die vorbekannten Verbindungen,
die bis dahin zur Erzeugung einer Lokalanästhesie in dem Atmungstrakt in ausgedehntem
Maße benutzt worden waren. Dabei zeigte die neue Verbindung weder eine entsprechende
Abnahme in der anästhetischen Wirkung noch eine Minderung anderer wünschenswerter
Eigenschaften als Begleiterscheinung. Die neue Verbindung zeigt Eigenschaften, die
ihre Verwendung zur Erzeugung einer spinalen und nervenblockierenden Anästhesie
sowie als ein topisches Anästheticum mit allgemeinem Applikationsbereich wünschenswert
macht.
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Der 3-Amino-4-butoxy-(ß-dimethylaminoäthyl)-ester kann in der Weise
hergestellt werden, daß man 3-Nitro-4-butoxy-benzoesäure in an sich bekannter Weise
zu 3-Nitro-4-butoxy-benzoesäure-(fl-dimethylaminoäthyl)-ester verestert und anschließend
die Nitrogruppe nach bekannten Methoden zur Aminogruppe reduziert. Die Veresterung
der Benzoesäuregruppe zum gewünschten Dimethylaminoäthylester kann in verschiedener
Weise durchgeführt werden. Beispielsweise, indem man 3-Nitro-4-butoxy-benzoesäure
mit Thionylchlorid und N,N-Dimethyläthanolamin oder mit Dimethylaminoäthylchlorid
zu dem 3-Nitro-4-butoxy-benzoesäure-(ß-dimethylaminoäthyl)-ester verestert oder
indem man einen niedrigmolekularen Alkylester der 3-Nitro-4-butoxy-benzoesäure mit
Dimethylaminoäthyl umestert oder aber auch indem mnil pi-n nApr Ainpn 'RQ+pr Apr
3-Nitro-4-butoxy-benzoesäure mit Dimethylaminoäthylchlorid zu dem entsprechenden
3-Nitro-4-butoxy-benzoesäure-(ß-dimethylaminoäthyl)-ester umsetzt, welcher durch
Reduktion der Nitrogruppe auf katalytischem oder chemischem Wege in die entsprechende
Aminoverbindung übergeführt werden kann. Nach einer weiteren Methode wird die 3-Nitro-4-butoxy-benzoesäure
oder ihr Salz mit einem ß-Halogenäthanol oder einem a,ß-Äthylendihalogenid in den
entsprechenden Halogenäthylester übergeführt, der dann mit Dimethylamin zu dem gewünschten
Zwischenprodukt 3-Nitro-4-benzoesäure-(fl-dimethylaminoäthyl)-ester umgesetzt wird,
der zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert wird.
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Die Reduktion des 3-Nitro-4-butoxy-benzoesäure-(fl-dimethylaminoäthyl)-esters
zu dem entsprechenden Aminobenzoesäureester kann auf chemischem und katalytischem
Wege durchgeführt werden. Geeignete chemische Reduktionsmittel sind Eisen und Salzsäure,
Ferrosulfat und Ammoniak, Zinn und Salzsäure, Natriumhydrosulfit. Als Katalysatoren
für die katalytische Hydrierung eignen sich Raneynickel, Platin, Palladium oder
Katalysatoren, die sich allgemein für die katalytische Hydrierung von Nitrogruppen
zu Aminogruppen eignen.
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Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung zeigt therapeutische Wirksamkeit
sowohl wenn sie als freie Base oder in Form eines im wesentlichen nicht toxischen
Salzes
einer organischen oder anorganischen Säure verwendet wird. Der basische ]Ester wird
am besten in Form seines Hydrochlorids isoliert. jedoch auch die Isolierung in Form
anderer Additionssalze, wie als Phosphat, Hydrobromid, Acetat, Sulfat, Tartrat und
Oleat, fällt in den Rahmen der Erfindung.
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Beispiel 1
Zu 46 g Natrium in 800 ccäl Äthylalkohol
werden 206 g
p-Oxybenzoesäuremethyle-ster und 274 g n-Butylbromid hinzugefügt.
Die Mischung wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. In einem Zeitraum von etwa
12 Stunden läßt man sie abkühlen. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dem Rückstand fügt man eine Lösung von
Kaliumhydroxyd (200 g) in Wasser (500 cem) hinzu, läßt die Mischung
90 Minuten am Rückfluß sieden, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert
sie und säuert das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an. Hierbei fällt p-Butoxybenzoesäure
aus, die abfiltriert wird. Nach dem Trocknen im Vakuumofen erhält man ein kristallines
Produkt mit einem Schmp. von 145 bis 147'.
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Die p-Buto-xy-benzoesäure (120 g) wird mit Salpetersäure (200
ccm), die ein spezifisches Gewicht von 1,42 hat, bedeckt und die Mischung auf dem
Dampfbad erwärmt, bis eine vollständige Lösung eintritt. Diese Lösung gießt man
in kaltes Wasser (4 500 cem), filtriert die ausgefallene, als Ausgangssubstanz
dienende 4-Butoxy-3-nitro-benzoesäure ab, die nach dem Trocknen und Umkristallisieren
aus Methylalkohol bei 160 bis 162' schmilzt.
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Die 4-Butoxy-3-nitro-benzoesäure (11 g) wird mit 20 ccm Thionylchlorid
bedeckt, 1 Stunde auf dem Dampfbad am Rückfluß erhitzt, das überschüssige
Thionylchlorid im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit Benzol behandelt.
Anschließend fügt man N,N-Dimethyläthanölamin (4,5 g) und 60 ccm getrocknetes
Benzol dem Rückstand zu, erhitzt die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß, entfernt
das Benzol, löst den Rückstand in Äthanol und führt die katalytische Reduktion durch,
indem man das Hydrochlorid des 3-Nitro-4-butoxvbenzoe,säure-(fl-dimethylaminoäthyl)-esters
mit Platinoxyd vermischt und bei etwa 40' und einem Druck von etwa 2,1 kgiCM2 hydriert.
Anschließend wird das Produkt filtriert und im '\#al#.uum zur Trockne eingedampft.
Das Hydrochlorid des 3-Amino--1-buto-.,.y-benzoesäure-(ß-dimethvlaminoäthyl)-esters
wird verschiedene Male aus Ätha,#ollösung, welche mit. Aktivkohle behandelt- worden
ist, umkristallisiert. Sein Schmp. beträgt 173 bis 174'. Die Verbindung hat
die empirische Formel C"H.,N,0, - HCl. Analvse Gefunden ......... 57,06
07, C, 7,710 1, H, 8,86 0 N
1 i #O berechnet .........
57,04 0/, C, 7,66 Odl, H, - 8,87 1 N.
Das Phosphat des basischen
Esters wird in der Weise hergestellt, daß man das obenerwähnte Produkt in wäßriger
Lösung durch Behandeln mit Natriumcarbonat in die Base überführt und diese mit eiiier
äquivalenten Menge 85"/,iger Phosphorsäure in absolutem Alkohol behandelt, wobei
das Phosphat des 3-Amino-4-butoxybenzoesäure-(fl-dimethylaminoäthyl)-esters gebildet
wird. In analoger Weise können auch andere Salze hergestellt werden.
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Beispiel 2 Den 3-Amino-4-butoxy-benzoesäure-(fl-dimethylaminoäthyl)-ester
kann man auch in der Weise herstellen, daß man das Natriumsalz der 3-Nitro-4-butoxy-benzoesäure
(26,1 g) mit fl-Dimethylaminoäthylchlorid (10,7 g), das man langsam
tropfenweise innerhalb von 2 Stunden hinzufügt, kondensiert, indem man die erhaltene
Mischung etwa 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Zwischenprodulct3-Nitro-4-butoxy-benzoesätire-(ß-dimethylaminoäthyl)-ester
wird in Form einer gefärbten Flüssigkeit erhalten. Die Nitroverbindung wird in der
üblichen Weise zudem gewünschten 3-Amino-4-butoxy-benzoesäure-(ß-dimethylaminoäthyl)-ester
reduziert. Beispiel 3
Eine weitere Methode, den 3-Amino-4-butoxy-benzoesäure#(p-dimethylaminoäth.v1)-ester
herzustellen, besteht darin, in einer Mischung, die 3-Nitro-4-butoxy-benzoesäuremethylester
(25,3g) und P-Dimethylaminoäth#71-alkohol (8,9g) enthält, in Gegenwart
von Natriummethylat eine Umesterung vorzunehmen, indem man langsam das in der Reaktionsmischung
erzeugte Methanol durch eine Fraktionierungskolonne abdestilliert. Der Rück-stand
wird in Alkohol gelöst und das Zwischenprodul,zt3-'.\'itro-4-butoxy-benzoesäure-(#-dimethylaminoäthyl)-ester
auf chemischem Wege zu dem 3-Amino-4-butoxy-benzoesäure-(.ß-dimethylaminoäthy,1)-esterreduziert.