-
Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Tetracyclinreihe
. Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Verbindungen der Tetracyclinreihe.
-
Diese neuen Verbindungen werden durch Mannich-Reaktion, von Verbindungen
der Tetracyclinreihe mit Formaldehyd und sekundären Aminen erhalten und können durch
folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden
In dieser Formel bedeuten R1 und R2 niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das- sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring; X bedeutet Wasserstoff oder
Chlor, Y Wasserstoff oder CH, und A Wasserstoff oder die Gruppe N(CH3)2,
wobei A und Y nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und X in allen Fällen Wasserstoff
ist, außer wenn Y Wasserstoff bedeutet.
-
Erfindungsgemäß werden diese neuen Verbindungen hergestellt, indem
eine Verbindung der Tetracyclinreihe der allgemeinen Formel
in der X, Y und A die vorstehende Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise
nach Mannich mit Formaldehyd und einem aliphatischen sekundären Amin der Formel
oder dem entsprechenden heterocyclischen Amin, bei dem die Reste R1 und R2 zusammen
mit den Stickstoffatomen einen heterocyclischen Rest bilden, umgesetzt wird. Es
wurde nämlich gefunden, daß die Wasserstoffatome der Carbonsäureamidgruppe in 2-Stellung
von Verbindungen der Tetracyclinreihe genügend reaktionsfähig sind, um in die Mannich-Reaktion
mit Formaldehyd und sekundären Aminen einzutreten.
-
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können beispielsweise 6-Desmethyltetracyclin
und 7-Chlor-6-desmethyltetracyclin sowie Desdimethylaminotetracyclin, Desdimethylaminochlortetracyclin
und Desdimethylaminooxytetracyclin mit Formaldehyd und einem aliphatischen sekundären
oder heterocyclischen Amin in der Weise zur Umsetzung gebracht werden, daß ein aktives
Wasserstoffatom der Carbonsäureamidgruppe durch eine Aminomethylgruppe ersetzt wird.
-
Die Umsetzung kann an Hand des folgenden Reaktionsschemas erläutert
werden:
In diesen Formeln haben X, Y, A, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen:- -Zur
Verwendung für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete aliphatische sekundäre und
heterocyclische Amine sind beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin,
Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und Piperazin.- - -Die oben beschriebene Mannich-Reaktion
kann bei etwa 0 bis etwa 50°C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei etwa Zimmertemperatur
gearbeitet, d. h. bei etwa 20 bis 25°C.
-
Die. nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen
weisen das für Tetracycline im allgemeinen typische breite Spektrum der antibakteriellen
Wirkung auf. Ferner sind die neuen Verbindungen bei praktisch allen Wasserstoffionenkonzentrationen
wasserlöslich. Dies stellt einen bedeutenden Vorteil dar, da dadurch die Herstellung
verhältnismäßig konzentrierter wäßriger Lösungen bei jedem gewünschten pH-Wert möglich
ist, die oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden können, wohingegen
die Stammtetracycline nur bei niedrigeren oder höheren Wasserstoffionenkonzentrationen,
d. h. unter einem p$-Wert von 3 und über einem pH-Wert von 7 und auch da nur in
geringem Maße, löslich sind.
-
Im folgenden werden, die Werte über den Blutspiegel gebracht, die
beim Vergleich der Substanz des Beispiels 2 (untere Hälfte) und der Substanz des
deutschen Patents 1044 806 (obere Hälfte) im Blut von Hunden erhalten wurden. Die
Werte sind in y/ml angegeben. Die angegebene Stundenzahl bezieht sich auf die Zeit,
die bis zur Entnahme des Blutes seit der intramuskulären Verabreichung verstrichen
war. Die Werte werden auf der Basis eines mikrobiologischen Versuchs als Tetracyclinhydrochlorid
ausgedrückt.
| Konzentration |
| Hund des Antibiotikums im Blut y/m1 |
| Antibiotikum |
| Stunden |
| 1 2 4 7 I 24 I 30 I 48 |
| E-46 1,32 0,90 1,05 0,69 0,29 0,15 0,00 |
| E-45 1,45 1,50 1,24 0,88 0,30 0,18 0,00 |
| K Pyrrolidinomethyltetracyclin 1,59 1,29 0,98 0,70 0,26 0,23
0,18 |
| G-13 1;98 1,95 1,84 1,20 0,38 0,30 0,16 |
| Durchschnitt 1,59 1,41 1,28 0,86 0,31 0,22 0,09 |
| E-46 1,56 1,40 1,43 1,33 0,60 0,42 0,29 |
| E-45 Pyrrolidinomethyl-7-chlor-6-demethyl- 1,22 1,09 1,07 0,96
0,57 0,52 0,36 |
| K-42 tetracyclin 0,83 0,86 0,70 0,62 0,57 0,57 0,47 |
| G-13 1,43 1,22 0,81 1,38 0,75 0,41 0,29 |
| Durchschnitt 1,26 1 1,14 I 1,00 I 1,07 I 0,62 I 0,50
I 0,35 |
Es ergibt sich eine eindeutige Überlegenheit der gemäß der Erfindung hergestellten
Verbindung nach sämtlichen Zeiten, die 7 Stunden oder darüber betragen.
-
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Zu einer
Lösung von 2,6g 6-Desmethyltetracyclin (Journ. Amen Chem. Soc., Bd. 79, 1957, S.
4561) in 10 ml 2-Methoxyäthanol gibt man 0,414m1 37%ige wäßrige Formaldehydlösung
und 0,459 ml Pyrrolidin. Man läßt das Gemisch 35 Minuten bei Zimmertemperatur stehen
und tropft die Lösung unter Rühren in etwa 125 ml .Äther. Der gelbe Niederschlag
wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,5 g an Pyrrolidinomethyl-6-desmethyltetracyclin.
Das Produkt ist bei allen pH-Werten sehr gut wasserlöslich.
-
500 mg des Produkts werden in 10 ml heißem Äthanol gelöst, aus dem
sich beim Abkühlen ein hellgelbes Produkt abscheidet, das in den meisten Fällen
kristallin ist und die entsprechenden spektroskopischen Daten zeigt.
-
Beispiel2 Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch
an Stelle des 6-Desmethyltetracyclins 2,6 g 7-Chlor-6-desmethyltetracyclin (Journ.
Amen Chem. Soc., Bd. 79, 1957, S. 4561). Nach Durchführung der Mannich-Reaktion
erhält man das entsprechende Pyrrolidinomethyl-7-chlor-6-desmethyltetracyclin.
-
Die biologische Aktivität der erhaltenen Verbindung entspricht praktisch
derjenigen des Desdimethylaminochlortetracyclins, und das Ultraviolettabsorptionsspektrum
zeigt Maxima 2, "'lm $c` bei 224,269,367 m#t.
-
Beispiel 3 Zu einer Lösung von 0,80 g 4-Desdimethylaminotetracyclin
in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan von O' C gibt man 1,0 ml äthanolisches Dim.ethylamin,
wobei eine klare orangefarbene Lösung entsteht. Nach Zugabe von 0,40 ml 37°/oigem
wäßrigem Formaldehyd läßt man das Gemisch 15 Minuten bei 0°C stehen und läßt es
dann innerhalb einer Stunde auf Zimmertemperatur erwärmen. Man versetzt es mit 0,4
ml 6 n-HCl, filtriert die nahezu klare _Erwärmen Lösung und und verdünnt Kratzen
mit bilden Aceton sich auf Kristalle. etwa 60 ml. Man Beim läßt die Mischung 42
Stunden stehen, filtriert sie und wäscht die Kristalle mit Aceton. Nach 1stündigem
Trocknen bei einem Druck von 0,1 mm Hg erhält man 0,50 g des
Hydrochlorids
des Dimethylaminomethylderivats des 4-Desdimethylaminotetracyclins mit einem Zersetzungspunkt
von 175 bis 185°C.
-
Analyse: C"Hz808Ns ' HCl C H N C1 Berechnet ... 55,80/" 5,50()/"
5,66()/" 7,17 gefunden ... 55,830/" 5,760/" 5,51()/0, 7,14 Das Ultraviolettabsorptionsspektrum
entspricht dem des Ausgangsmaterials, und das Produkt hat eine biologische Aktivität,
die der von Desdimethylaminotetracyclin vergleichbar ist.