DE1178429B - Verfahren zur Herstellung von ?-11-Ketosteroiden der OEstranreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/07

Nummer: 1178 429

Aktenzeichen: M 49586IV b /12 ο

Anmeldetag: 6. Juli 1961

Auslegetag: 24. September 1964

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren, nach dem 1-Dehydro-adrenosteron und 11,17-Diketosteroide der östranreihe durch eine Umlagerungsreaktion unter gleichzeitiger Acylierung in zf¹²-ll-Ketösteroide der östranreihe übergeführt werden können.

Es wurde gefunden, daß man Zl¹Ml-Ketosteroide der östranreihe herstellen kann, wenn man 1-Dehydro-adrenosteron oder ein 13/S-Methyl-ll,17-diketosteroid der östranreihe mit einem 0,1 bis 5% ·ο Perchlorsäure enthaltenden niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid umsetzt. Dabei entstehen ein 17/3-Methyl-17a-acyloxy-l 1 -keto-zl ¹²-steroid sowie das zugehörige, zwei Acyloxygruppen enthaltende 17^-Methyl-17a-acyloxy-12-acyl-l l-keto-^¹²-steroid. Das erhaltene n/J-Methyl-na-acyloxy-ll-keto-,d¹²-steroid wird nach bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie oder Kristallisation, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Das gleichzeitig gebildete nß-Methyl-na-acyloxy-p-acyl-ll-ketozl¹²-steroid kann als reine Substanz isoliert und/oder gegebenenfalls durch Wiederholung der Behandlung mit einem Perchlorsäure enthaltenden niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid ebenfalls in das entsprechende 17/3- Methyl -17 α - acyloxy -11 - keto-J¹²-steroid übergeführt werden. Die Perchlorsäurekonzentration soll zwischen 0,1 und 5%, bezogen auf das Carbonsäureanhydrid, betragen. Acyloxygruppen der erhaltenen Verbindungen können durch Behandlung mit verseifenden Mitteln in an sich bekannter Weise in Hydroxygruppen übergeführt werden.

Als niederes aliphatisches Carbonsäureanhydrid, das bei dem Verfahren nach der Erfindung als Lösungs- und Acylierungsmittel fungiert, kann neben Acetanhydrid z. B. auph Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt bereits beim Stehenlassen der Reaktionslösung bei Zimmertemperatur. Die Reaktionszeiten liegen im allgemeinen zwischen 2 und 20 Stunden.

Durch Erwärmen des Reaktionsgemisches kann die Reaktionszeit herabgesetzt werden. Es ist er-Verfahren zur Herstellung von
J¹²-ll-Ketosteroiden der östranreihe

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:

DipL-Chem. Dr. Klaus Irmscher, Darmstadt --

forderlich, für das Verfahren nach der Erfindung eine Perchlorsäurekonzentration von mindestens 0,1%, bezogen auf das Säureanhydrid, zu wählen, da sonst die Endprodukte nicht mehr in annehmbarer Ausbeute erhalten werden. Bei Verwendung von z. B. 1-Dehydro-adrenosteron als Ausgangsmaterial tritt bei einer geringeren Säurekonzentration lediglich die übliche Dienon-Phenol-Umlagerung ein, ohne daß es in nennenswerter Menge zur Bildung der Endprodukte gemäß dem Verfahren der Erfindung kommt. Erst bei Perchlorsäurekonzentrationen von 0,1 bis 5%, vorzugsweise zwischen 0,5 und 1,5%, tritt die Umlagerung zu den erwünschten Endprodukten in genügender Ausbeute ein, wobei auch ein etwa intermediär gebildetes Dienon-Phenol-Umlagerungsprodukt in die Endprodukte nach dem Verfahren der Erfindung übergeführt wird. Im allgemeinen sinken die Ausbeuten bei Perchlorsäurekonzentrationen über 5% wieder ab, weshalb das Verfahren nach der Erfindung in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 5% Perchlorsäure durchgeführt wird. Es hat sich als besonders günstig erwiesen, für das erfindungsgemäße Verfahren Acetanhydrid als aliphatisches Carbonsäureanhydrid zu verwenden.

Das Verfahren nach der Erfindung läßt sich durch das folgende ReaktionsschemaI charakterisieren:

Reaktionsschema I CH₃OR

RCH₃ OR

R = ein niederer aliphatischer Carbonsäurerest,
St = ein Steroidrest der östranreihe bzw. des 1-Dehydroadrenosterons.

' Die n/S-Methyl-Ha-acyloxy-ll-keto-zl^-steroide werden verfahrensgemäß durch eine völlig neue und überraschende Umlagerung erhalten. Die

409 688/393

13/3-ständige Methylgruppe des Ausgangsmaterials wandert an die Stelle der direkt benachbarten 17-Carbonylgruppe, so daß sich nach der Reaktion an der Stelle dieser Carbonylgruppe eine /S-Methyl- und eine α-0-Acylgruppe befinden. Gleichzeitig entsteht durch diese Umlagerung eine Doppelbindung in Konjugation zu der zweiten, in 11-Steilung vorhandenen Carbonylgruppe. Die so erhaltenen 17/8-Methyl-17a-acyloxy-ll-keto-/l¹²-steroide werden nach bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie, Extraktion oder Kristallisation, aus dem erhaltenen Rohprodukt abgetrennt und isoliert.

Unter den nach der Abtrennung des 17/3-Methyl-17a-acyloxy-ll-keto-zl¹²-steroids aus dem Reaktionsgemisch im Rückstand verbleibenden Verbindungen befindet sich das zugehörige n^-Methyl-Ha-acyloxy-12-acyl-ll-keto-zl¹²-steroid, dessen Konstitution aus folgenden Daten abgeleitet wurde:

1. Nach den erhaltenen Analysenwerten und dem ausgewerteten Kernresonanzspektrum enthält diese Verbindung eine Acylgruppe mehr (Kernresonanzlinie τ ~ 7,65) als das ebenfalls nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene 17/?-Methyl-17a-acetoxy-ll-keto-J¹²-steroid.

2. Die Verbindung enthält nach dem Kernresonanzspektrum keinen Wasserstoff an einer olefinischen Doppelbindung, sofern diese nicht bereits im Ausgangsmaterial vorhanden war.

3. Die UV-Absorption zeigt ein Maximum bei }-max = 243 bis 244 πΐμ mit einer Extinktion von ε ~ 24 000.

4. Im IR-Spektrum liegen charakteristische Banden bei ~ 1745 und 1660 cm ^x.

5. Die Banden der angulären 13/J-Methylgruppe des Ausgangsmaterials sind im Kernresonanzspektrum im gleichen Sinne verschoben wie bei dem ebenfalls nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen 17ß-Methyl-17a-acyloxy-l 1 -keto-J¹²-steroid und liegen bei τ~8,9.

6. Die Substanz enthält ebenso wie das gleichzeitig gebildete Il β - Methyl -17 α - acyloxy -11- keto-J¹²-steroid im Kernresonanzspektrum eine Linie mit einer Acylbande bei τ ~~ 7,7.

Sofern es erwünscht ist, kann dieses I2-Acyl-11-ketosteroid durch eine Wiederholung der Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure ebenfalls in das entsprechende 17jö-Methyl-17a-acyloxy-l I-keto-J¹²-steroid übergeführt werden.

Bevorzugte Ausgangsmaterialien für das Verfahren nach der Erfindung sind 1-Dehydro-adrenosteron, 1-Methyl-l 1-oxo-östron sowie dessen niedere 3-Acylate oder dessen niedere 3-Alkyläther.

Selbstverständlich kann das Verfahren nach der Erfindung auch mit anderen Ausgangsmaterialien durchgeführt werden. Außer dem erwähnten 1-Dehydro-adrenosteron können im allgemeinen alle 11,17-Diketosteroide der östranreihe als Ausgangsmaterial verwendet werden. Sie können verschiedene Substituenten und/oder Doppelbindungen enthalten.

So können z. B. Doppelbindungen in 1-, 3-, 4-, 5-, 5(10)- und 9-Stellung vorhanden sein. Als Substituenten kommen vor allem eine Methylgruppe in 1-, eine Sauerstoffunktion in 3- und ein Fluoratom in 9a-Stellung in Frage.

Verwendet man für das Verfahren nach der Erfindung 1-Dehydro-adrenosteron oder ein 3-Acylat oder einen 3-Alkyläther von 1-Methyl-l 1-oxo-östron als Ausgangsmaterial, so lassen sich die verfahrensgemäßen Umsetzungen durch folgendes Schema darstellen:

Reaktionsschema II

'5 O

R₃O

Ri = H, ein niederer Alkyl- oder niederer aliphatischer Carbonsäurerest,

R2 = ein niederer aliphatischer Carbonsäurerest, R3 = ein niederer Alkyl- oder niederer aliphatischer Carbonsäurerest.

Aus dem Reaktionsschema II geht hervor, daß sowohl Verbindung I als auch Verbindung II in ein 3-Acylat bzw. einen 3-Alkyläther eines 1,17/S-Dimethyl -18 - nor -1,3,5 (10), 12 - östratetraen -11 - on-3,17a-diol-17-acylates (III) und eines 1,17/9-Dimethyl-12-acyI-18-nor-1,3,5(10), 12 - östratetraen -11 -on-3,17a-diol-17-acylates (IV) umgewandelt werden können. Verwendet man die Ausgangsverbindung I, kann jedoch R3 in der Verbindung III nur einen Acylrest bedeuten. Geht man indessen von Verbindung II aus, so können sowohl 1-Methyl-l 1-oxoöstron selbst als auch 3-Acylate oder 3-Alkyläther desselben als Ausgangsmaterial verwendet werden, so daß in diesem Falle das Endprodukt III in 3-Stellung entweder einen niederen Alkyl- oder einen niederen aliphatischen Carbonsäurerest enthält. Als niedere Alkylreste kommen vor allem der Methyl-,

Äthyl-, Propyl-, η-Butyl- und tert.Butylrest in Frage. Die niederen aliphatischen Carbonsäurereste enthalten vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, wie der Acetoxy-, Propionyloxy- oder der Butyryloxyrest. Ein Konstitutionsbeweis für die Verbindung III,

die sich durch die überraschende Umlagerung nach dem Verfahren der Erfindung bildet, kann z. B. aus den folgenden experimentellen Ergebnissen abgeleitet werden:

1. Im Kernresonanzspektrum ist ein olefinisch gebundenes Wasserstoffatom und am aromatischen Ring A des Steroidgerüstes sind 2 Wasserstoffatome nachweisbar.

2. Nach dem UV- und IR-Spektrum liegt ein α,/3-ungesättigtes Carbonylsystem vor.

3. Nach dem IR-Spektrum ist keine unkonjugierte 11-Ketogruppe vorhanden.

4. Aus der Analyse und dem Kernresonanzspektrum ergibt sich das Vorhandensein einer einen Acylrest liefernden Gruppe außerhalb des Ringes A.

5. Durch die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid läßt sich nachweisen, daß keine Doppelbindung in Konjugation zum aromatischen Ring vorliegt.

6. Die für die 13^-ständige Methylgruppe des Ausgangsmaterials charakteristische Bande ist im Kernresonanzspektrum verschoben.

Aus dem Reaktionsschema II geht ferner hervor, daß sich das 12-Acyl-ll-ketosteroidIV verfahrensgemäß durch Wiederholung der Behandlung mit einem Perchlorsäure enthaltenden Carbonsäureanhydrid auch in die Verbindung III überführen läßt. Gegebenenfalls kann das Steroid IV nach der Abtrennung der Verbindung III auch noch zusammen mit der Verbindung II im Reaktionsprodukt vorhanden sein. Beide Verbindungen können — mit oder ohne Trennung voneinander — unter den angegebenen Reaktionsbedingungen in die Verbindung III umgewandelt werden.

Das 12-Acetyl-l,17/8-dimethyl-18-nor-l,3,5(10), n-östratetraen-^na-diol-ll-on-diacetat ist durch folgende Merkmale gekennzeichnet: Schmelzpunkt: 178 bis 180⁰C; [a]V= -68° (Chloroform); A_mOx=243 bis 244 ηΐμ; E{* = 573 (Äthanol).

Analyse: C25H28O6 (Molekulargewicht' [berechnet] 424,5)

Berechnet ... C 70,7, H 6,7, 3 COCH₃ 30,4;
gefunden ... C 70,3, H 6,7, 3 COCH₃ 27,1.

Das Kernresonanzspektrum zeigt Linien bei τ = 3,28, 7,65, 7,70, 7,78, 8,06 und 8,92.

Das TR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 1755 cm ^x (Acetylbande), 1660 cm"¹ (konjugierte Carbonylgruppe), 1600 cm ^¹ (aromatisches System) und 1730 cm-¹.

Leicht zugängliche Ausgangsmaterialien für das Verfahren nach der Erfindung sind z.B. 11-Oxoöstron und 1-Dehydro-adrenosteron. 1-Methyl-11-oxo-östron sowie die entsprechenden 3-Acylate lassen sich durch die bekannte Dienon-Phenol-Umlagerung aus 1-Dehydro-adrenosteron herstellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die Herstellung neuer pharmakologisch interessanter Verbindungen. Die erhaltenen neuen Steroide der östranreihe besitzen nur noch eine sehr geringe östrogene Wirksamkeit, die sogar noch niedriger ist als die der entsprechenden 1-Methyl-11-oxoöstronderivate. Trotzdem beeinflussen sie sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Applikation intensiv den Lipidspiegel. Bei einem Testversuch am Hähnchen wird z. B. der Gehalt an sämtlichen unverseifbaren Serumlipiden gesenkt. Diese Verminderung des Lipidspiegels betrifft nicht nur das gesamte Serumcholesterin, sondern auch ein bisher noch nicht näher definiertes Lipid, das in den Aorten alter, nicht aber junger Ratten auftritt. Ferner wird die Bildung der experimentell am Hähnchen erzeugbaren, makroskopisch sichtbaren ätheromatösen Veränderungen durch diese Steroide verhindert. Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen der östranreihe eignen sich somit zur Bekämpfung der Arteriosklerose.

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen lassen sich nach den üblichen Methoden zu allen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten. Man kann daraus die üblichen Dosierungseinheiten herstellen, wie z. B. Pillen, Tabletten, Dragoes, Emulsionen, Lösungen oder Injektionslösungen.

B ei sρ i e 1 1

a) 50 g 1-Dehydro-adrenosteron werden in 21 Acetanhydrid gelöst und mit 30 g Perchlorsäure versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt dann in 151 Wasser ein, rührt 15 Minuten kräftig durch und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit eiskaltem 5%igem Natriumhydroxyd säurefrei und anschließend mit Wasser neutral gewaschen.

Das Chloroform wird abgedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung von restlichem Acetanhydrid mehrfach in Methanol gelöst; das Gemisch aus Methanol und dem dabei gebildeten Methylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Äther aufgenommen, wobei die Hauptmenge des l,17/?-Dimethyl-18-nor-1,3,5(10), 12-östratetraen-3,17a-diol-l 1-on-diacetats kristallisiert. Die noch braunen Kristalle werden in Chloroform über die 20fache Menge Magnesiurnsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen Florisil, filtriert und aus Äther oder Aceton umkristallisiert. Schmp. 299°C; [α]!⁷ = -49° (Chloroform); ληαχ = 244 πΐμ; ΕίΙ = 601 (Äthanol). Analyse: C₂₃H₂₆O₅ (Molekulargewicht 382,4) Berechnet ... C 72,2, H 6,9, 2 COCH₃ 22,5; gefunden ... C 72,3, H 6,6, 2 COCH₃ 23,2.

b) 2 g l,17|8-Dimethyl-18-nor-l,3,5(10),12-östratetraen-3,17a-diol-ll-on-diacetat werden in 255 ecm

4j Methanol gelöst, mit 1,2 g Kaliumacetat versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man engt dann unter vermindertem Druck auf ein Drittel des Volumens ein, gießt in 400 ecm Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther um: l,17j8-Dmethyl-18-nor-l,3,5(10),12-östratetraen-S.na-diol-ll-on-n-acetat; Schmp. 190 bis 191°C; Xmax = 252 πΐμ; ΕίΙ = 516 (Äthanol); [a]f = -83° (Chloroform).

c) Die bei der Kristallisation des 1,17/f-Dimethyl-18-nor-1,3,5(10), 12-östratetraen-3,17a-diol-l 1-ondiacetats erhaltene Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und in Benzol an »Florisil« chromatographiert, wobei man die 5fache Menge an »Florisil« wie im Beispiel 1, a) verwendet. Das mit Benzol erhaltene Eluat enthält das 12-Acetyl-1,17^-dimethyl-18-nor-l,3,5(10), 12-östratetraen-3,17a-diol-ll-ondiacetat, das aus Methanol umkristallisiert wird.

Schmp. 178 bis 180°C; [a]%⁴ = -68° (Chloroform); Imax = 243 bis 244 πΐμ; Εϊ! = 573 (Äthanol).

Durch anschließende Elution der Säule mit Chloroform läßt sich noch eine weitere Menge des

nach Beispiel 1, a) erhaltenen l,170-Dimethyl-18-nor-1,3,5(10), 12-östratetraen-3,17a-diol-l 1 -on-diacetats gewinnen.

Beispiel 2

20 g l-Methyl-ll-oxo-östron-S-acetat werden in 800 ecm Acetanhydrid gelöst und mit 12 g Perchlorsäure versetzt. Man läßt 7 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren und arbeitet das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 auf. Das Rohprodukt wird direkt an der 20fachen Menge »Florisil« chromatographiert. Aus dem mit Benzol erhaltenen Eluat erhält man nach Abdampfen des Benzols und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Methanol das 12-Acetyl-l,17j8-dimethyl-18-nor-l,3,5(10), 12-östratetraen-3,17<z-diol-I I -on-diacetat vom Schmp. 178 bis 18O⁰C. Das mit Chloroform erhaltene Eluat ergibt nach dem Abdampfen des Chloroforms und Umkristallisation des dabei erhaltenen Rückstandes aus Äther das l,17,3-Dimethyl-18-nor-l,3,5(10),12-östratetraen^na-diol-ll-on-diacetat vom Schmp. 299° C. Beide Substanzen sind in allen Eigenschaften mit den nach den Beispielen 1, a) und c) erhaltenen identisch.

B e i s ρ i e 1 3

10 g des nach Beispiel l,c) erhaltenen 12-Acetyll,17/S-dimethyl-18-nor-1,3,5(10), 12-östratetraen-3,17a-diol-ll-on-diacetats vom Schmp. 178 bis 180⁰C werden in 400 ecm Acetanhydrid mit 4,6 ecm Perchlorsäure 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wie im Beispiel 1, a) wird das Reaktionsprodukt an 150 g »Florisil« chromatographiert. Mit Benzol wird das Ausgangsmaterial eluiert. Anschließend wird mit Chloroform eluiert und die dabei erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Das erhaltene l,17/J-pimethyl-18-nor-l,3,5(10), 12-östratetraen-3,17a-diol-ll-on-diacetat vom Schmp. 297° C ist im IR-Spektrum identisch mit dem nach Beispiel 1, a) erhaltenen Produkt.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von /I¹²-Il-Ketcsteroiden der Ustranreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -Dehydro-adrenosteron oder ein 13ß-Methyl-ll,17-diketosteroid der östranreihe mit einem 0,1 bis 5% Perchlorsäure enthaltenden niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid behandelt und das so erhaltene 17|8-Methyl-17a-acyloxy-l l-keto-id¹²-steroid nach bekannten Methoden isoliert und das gleichzeitig gebildete 17/3- Methyl - 17 α - acyloxy - 12 - acyl-Il-keto-zl¹²-steroid, das ein UV-Absorptionsmaximum bei 243 bis 244 m μ besitzt, nach bekannten Methoden isoliert und/oder gegebenenfalls durch Wiederholung der Behandlung mit einem perchlorsäurehaltigen niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid ebenfalls in das 17/3-Methyl-17a-acyloxy-l 1 -keto-J ¹²-steroid umwandelt sowie gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Acyloxygruppen nach bekannten Methoden zu Hydroxygruppen verseift.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 1 -Methyl-11 -oxo-östron verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederes aliphatisches Carbonsäureanhydrid Acetanhydrid mit einem Gehalt von 0,5 bis 1,5% Perchlorsäure verwendet.