DE1593363B1

DE1593363B1 - Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-delta?-3-keto-steroiden der Androstanreihe,der Pregnanreihe oder der Cholestanreihe

Info

Publication number: DE1593363B1
Application number: DE19661593363
Authority: DE
Inventors: Teruo Hashimoto; Ryozo Hayashi; Yasuhiro Morisawa; Tadamasa Nakazawa; Rinji Takasaki; Katsumi Tanabe
Original assignee: SONKYO Co Ltd
Current assignee: SONKYO Co Ltd
Priority date: 1965-05-08
Filing date: 1966-05-03
Publication date: 1970-02-26
Also published as: CH463496A; GB1088807A; BR6679216D0; IL25661A; SE324361B; NL6605991A; DK117562B; US3371088A; BE680612A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor- l⁴-3-ketosteroidenderAndrostanreihe, der Pregnanreihe oder der Cholestanreihe. Es ist eine Reihe von Methoden bekanntgeworden, welche die Herstellung von 19-Nor- l⁴-3-ketosteroiden betreffen. Beispielsweise sind solche Methoden beschrieben worden in Chemical & Engineering News (10. September 1962), S. 64 und 65; J. Org. Chem., 15 (1950), S. 264; ibid., 19 (1954), S. 1758; und Experientia, 18 (1962), S. 464 bis 466.

Bei diesen bekannten Verfahren verbleiben jedoch einige verbesserungsbedürftige oder zu bewältigende • Probleme, beispielsweise solche, welche sich auf die Gesamtausbeute des gewünschten Steroids beziehen oder solche wegen der zahlreichen und beschwerlichen Verfahrensstufen. Obwohl zahlreiche Versuche unternommen wurden, ein vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung von 19-Nor-. f^-ketosteroiden zu finden, konnte bisher ein wesentlicher Erfolg nicht erreicht werden, und es ist daher ein in der Technik ernstes und erstrebenswertes Ziel, ein neues und wirtschaftliches Verfahren aufzufinden.

Die Erfindung bezweckt daher, ein neues und wirtschaftlich durchführbares Verfahren zur Herstellung von 19-Nor- f-3-ketosteroiden der Androstanreihe, der Pregnanreihe oder der Cholestanreihe aufzuzeigen, welche in der Medizin nützlich und als Zwischenprodukt für die Synthese anderer, therapeutisch wertvoller 19-Norsteroide anwendbar sind.

Es ist nun unerwarteterweise gefunden worden, daß die Behandlung eines spezifischen 3,5-Cyclosteroids, worin die Carboxylgruppe (—COOH) sich in der ΙΟ-Stellung und die Hydroxylgruppe, eine verätherte Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe sich in der 6-Stellung befindet oder worin die genannten Gruppen in der 10- und 6-Stellung zusammen eine 6,19-Lactonstruktur bilden, mit einem Alkylsulfoxid das gewünschte 19-Nor-. f^-ketosteroid bildet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3,5-Cyclosteroid der allgemeinen Teilformel, welche die Ringe A und B wiedergibt,

OH

ketalisierte Oxogruppe, eine enolische Oxogruppe, Hydroxygruppe, eine verätherte Hydroxygruppe, eine veresterte Hydroxygruppe eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Halogenalkinylgruppe, ein Halogenatom oder eine Carboxylgruppe enthalten.

In der Molekel des Ausgangssteroids können weitere Gruppen enthalten sein, die an der Reaktion nicht teilnehmen, wie eine 9(11)- oder 16(17)-ständige Doppelbindung.

Repräsentative Beispiele der Ausgangssteroide sind die folgenden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können jedoch auch andere Ausgangssteroide verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie in den Bereich der vorstehend erwähnten 3,5-Cyclosteroide fallen.

35

OR

(A) 3,5-Cyclosteroide der Androstanreihe

6«-(oder 6/i-)Hydroxy-3a,5-cyclo-19-nor-5«-androstan-17-on-lO/i-carbonsäure und die 17-Ketalderivate davon und die entsprechenden 6p"-(oder 6«-)veresterten oder -verätherten Hydroxyderivate, z. B. die entsprechenden 6//-(oder 6a-)Acetoxy-, -Propionyloxy-, -Methoxy-, -Äthoxy- und -Propoxyderivate; 6a-(oder 6/)-)17/^-Dihydroxy-3fi,5-cyclo-19-nor-5fi-androstan-10/)-carbonsäure und die Ester und Äther davon, ζ. B. die entsprechenden Diacetate, Diphenylpropionate, o/Z-Methoxy-17-acetnte, 6p'-Methoxy- 17-phenylpropionatderivate; die 17a-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl- und -Halogenalkylderivate von 6a-(oder 6//-)17^-Di-, hydroxy-3(.(,5-'cyclo-19-nor-5a-androstan-10//-carbonsäure und die Ester und Äther davon, z. B. die entsprechenden 17«-Methyl-, -Vinyl-, -Äthinyl-, -Chloräthinyl- und -Propinylderivate und die entsprechenden 6/i-(oder 6«-)Methoxy-17«-äthyl-, 6//-(oder 6«-)Methoxy-17a-vinyl-, 6p'-(oder 6ii-)Methoxy-17a-äthinyl- und 6/i-(oder oa-JMethoxy-na-chloräthinylderivate.

(B) 3,5-Cyclosteroide der Pregnanreihe

6/j-(oder 6«-)20-Dihydroxy-3«,5-cyclo- 19-nor-5«-pregnan-10/i-carbonsäure und die Ester und Äther davon, z. B. die entsprechenden 6p'-(oder 6u-)Methoxy- und -Acetoxyderivate; 6p'-(oder oa-JHp'-Dihydroxy-19-nor-5«-pregnan-20-on-10p'-carbonsäure und die Ester und Äther davon, z. B. die entsprechenden 6fi-(oder 6(i-)Methoxy- und 6/<-(oder 6a-)Acetoxyderivate; 6p'-(oder 6u-)Hydroxy-3«,5-cyclo-19-nor-5«-pregnan-20-on-10p'-carbonsäure und die Ester und Äther davon, z. B. die entsprechenden 6//-(oder 6«-)-Methoxy- und 6/i-(oder 6a-)Äthoxyderivate.

(C) 3,5-Cyclosteroide der Cholestanreihe

o/i-foder 6a-)Hydroxy-3«,5-cyclo- ^-nor-Sa-cholestan-10/i-carbonsäure und die Ester und Äther davon, z. B. die entsprechenden 6₍/-(oder 6a-)Methoxy- und -Acetoxyderivate.

(D) S^-Cyclosteroid-o, 19-lactone der Androstan-, Pregnan- und Cholestanreihen

worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet und das Symbol (J) entweder die α- oder die /3-Konfiguration bezeichnen soll, mit einem Alkylsulfoxid erhitzt.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Ausgangs-3,5-cyclosteroide können des weiteren in 1-, 2-, 7-, 8-, 9-, 11-, 12-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19- und/oder 21-Stellung eine Ketogruppe (= O), eine ίΟ/ί - carbonsäure - 6,19 - lacton; ββ,Πβ - Dihydroxy-3α,5 - cyclo -19-nor-5(i- androstan - 10/ί - carbonsäure-6,19-lacton; o/i-Hydroxy-SfAS-cyclo-^-nor-Su-pregnan-20-on-10/i-carbonsäure-6,19-lacton; 6/i-Hydroxy-3a,5-cyclo-19-nor-5« - cholestan - 10/i-carbonsäure-o.^-lacton.

Bei einer Ausiiihrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion ausgeführt durch Lösen des als Ausgangsstoff dienenden 3,5-Cyclosteroids

in einem AlkylsulfoxicJ und durch Erhitzen der erhaltenen Lösung. Repräsentative Beispiele von Alkylsulfoxiden, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, schließen ein Dimethylsulfoxid, Diäthylsulfoxid, Tetramethylsulfoxid u. dgl., und es ist Dimethylsulfoxid besonders zweckmäiiig, weil es wirtschaftlich zur Verfugung steht. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ausgeführt werden, obwohl eine überschüssige Menge an Alkylsulfoxid sowohl als Reagenz wie auch als Lösungsmittel dienen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Benzol oder Xylole. Die Reaktionstemperatur ist kein kritisches Merkmal der Erfindung, und es wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von etwa 90 bis 150 C durchgeführt, vorzugsweise bei etwa KK) bis 130 C. Die Reaktionszeit hängt hauptsächlich von der angewendeten Reaktionstemperatur ab, und es kann die Reaktion bequem in einer Reaktionszeit von etwa 2 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Wenn es gewünscht ist, kann die Reaktion auch unter einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter einer k Stickstoffatmosphäre, ausgeführt werden. Nach Be-™ endigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch eine der in der Technik üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise wird das Reaktionsprodukt gewonnen durch Entfernen des Alkylsulfoxids mittels Destillation unter vermindertem Druck.

Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens sieht vor, daß die Reaktion ausgeführt wird durch Erhitzen eines als Ausgangsstoff dienenden 3,5-Cyclosteroids mit einem Alkylsulfoxid in Gegenwart eines Katalysators. Geeignete Katalysatoren für das erfindungsgemäße Verfahren schließen die folgenden Verbindungen ein:

eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure;

eine Lewis - Säure, wie Bortrifluoridätherat, Zinn(IV)-chlorid, Eisenchlorid, Zinkchlorid, Bortrifiuorid-Quecksilberoxyd-Komplex oder Aluminiumchlorid;

ein Aminsäureadditionssalz, wie Hydrochloride

f von Trimethylamin, Triäthylamin und Pyridin,

Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate und Trifluoracetate von Piperidin, Anilin, Morpholin und Pyridin oder das Benzolsulfonat von 1,1,6,6-Tetramethy 1-4-oxo-piperidin;

eine organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, o-Phthalsäure, p-Nitrobenzoesäure, Cyanoessigsäure oder Trifluoressigsäure;

ein anorganisches Halogenid, wie Ammoniumchlorid;

eine organische Verbindung, die üblicherweise als ein Initiator bei radikalischen Reaktionen verwendet wird, wie organische Peroxide, z. B. Benzoylperoxid und Di-tert.-butylperoxid oder α,α'-Azo-bis-isobutyronitril.

Unter den vorerwähnten Verbindungen werden bevorzugt angewendet von den Mineralsäuren die Schwefelsäure, von den organischen Säuren Trifluoressigsäure und von den Lewis-Säuren Bortrifluoridätherat und Zinnchlorid. Im allgemeinen schreitet die Reaktion vorteilhaft voran bei Anwendung einer katalytischen Menge der oben angegebenen Katalysatoren, wobei man eine Verminderung der Reaktionszeit, normalerweise bis auf mehrere Stunden, erhält. Die Reihenfolge des Hinzufügens des Ausgangssteroids, des Alkylsulfoxids und des Katalysators ist nicht vorgeschrieben, und diese Reaktanten können in das Reaktionssystern in irgendeiner gewünschten Reihenfolge eingebracht werden. Die Reaktionsbedingungen, wie Reaktionstemperatur und -zeit, entsprechen im allgemeinen denen des obigen Ausführungsbeispiels ohne Katalysator, jedoch hängt die Reaktionszeit weitgehend von dem angewendeten Katalysator ab. In diesem Fall kann das Reaktionsprodukt in ähnlicher Weise mittels der Technik bekannter Methoden, wie oben beschrieben, gewonnen werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von n^-Hydroxy-l^norandrost-

4-en-3-on

(a) In einen 100-ml-Dreihalskolben wurden eingebracht 0,50 g 6«,17/i-Dihydroxy-3(/,5-cyclo-19-nor-Su-androstan-lO/i-carbonsäure und 40 ml Dimethylsulfoxid. Der Kolben wurde unter einem Stickstoffstrom 20 Stunden in einem ölbad auf 130' C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter einem Stickstoffstrom eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde gewaschen mit einem Teil von 50 ml einer 3%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und dann mit zwei Teilen von 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Äthylacetats ergab eine ölige Substanz. Die benzolische Lösung der öligen Substanz wurde über Aluminiumoxid (neutral, 30 g, Woelm Aktivität III) chromatografiert. Die Elution mit Benzol—Äthylacetat (4:1) ergibt 0,159 g des gewünschten Produktes. Ausbeute: 37,2%.

Bei Anwendung des gleichen vorbeschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme, daß einer der Katalysatoren sowie die Reaktionstemperatur und -zeit den in der folgenden Tabelle I-a angegebenen Werten entsprechen, ergibt sich das gewünschte Produkt in ähnlicher Weise. Die Ausbeuten sind der Tabelle I-a zu entnehmen.

50	Tabelle I-a	Katalysator	Reaktions	Reaktions	Ausbeute
			temperatur	zeit	* 1V4WWIV
	Benzoylperoxid	Γ C)	(Std.)	(⁰O)
	Konzentrierte H₂SO₄ ..	130	10	56,2
55	Verdünnte H₂SO₄	130	4	62,0
	Bortrifluorid—Ätherat .	130	8	63,0
	Konzentrierte H₂SO₄ ..	130	16	57,6
60	100	5	57,6

(b) Im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie oben unter (a) beschrieben, wurde wiederholt unter Anwendung von 0,20 g o/i.nß-Dihydroxy-Sa.S-cyclo- ^-nor-Sa-androstan-IO/i-carbonsäure und 30 ml Dimethylsulfoxid, wobei man 0,145 g des gewünschten Produktes erhielt. Ausbeute: 84%.

In ähnlicher Weise wurde bei Anwendung eines der Katalysatoren und einer Reaktionstemperatur und -zeit, wie sie in der folgenden Tabelle I-b angegeben sind, das gewünschte Produkt erhalten; die Ausbeulen sind der Tabelle l-b zu entnehmen:

Tabelle I-b Katalysator

Benzoylperoxid

Konzentrierte H₂SO₊

Benzoylperoxid

Konzentrierte H₂SO₊

Reaktions	Reaktions
temperatur	zeit
( O	(Std.)
130	3,5
130	3,5
100	6,0
100	3,5

Ausbeute

_r'„»

85,0
77.0
81,5
76,0

Beispiel 2

Herstellung von n/f-Acetoxy-l^norandrost-4-en-3-on

(a) Zu 40 ml Dimcthylsulfoxid wurde hinzugefügt ein Gemisch von 0.50 g 6ii-nit-O'ydceto\y-3n.5-cydo-1 9-nor-5«-androstan-10_/i-carbonsäure und 0,02 g konzentrierter Schwefelsäure. Das erhaltene Gemisch wurde unter einem Stickstoffstrom 20 Stunden auf 130 C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingeengt, der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung wurde gewaschen mit einem Teil von 50 ml einer 3" »igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dann mit zwei Teilen von 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Äthy!acetals ergab eine ölige Substanz, die dann über Aluminiumoxid (neutral: Woelm Aktivität IH: 30 g) chromatografierl wurde, und die Elution mit n-Hexan,-. Benzol (1:1) ergab'0,152 g des gewünschten Produktes. Ausbeute: 38,8%.

(b) In ähnlicher Weise wurde das zuvor beschriebene Verfahren wiederholt unier Verwendung von 0.30 g 6/i, 17/f- Diacetoxy- 3«.5-cycIo -19 - nor- 5« - androstan-10/i-carbonsäure an Stelle von 6«.17/i-Diacetoxy-3a,5-cycloliJ-nor-Sa-androstanlO^-carbonsäurc. wobei man 0,124 g des gewünschten Produktes erhielt. Ausbeute: 53"₀.

Beispiel 3

Herstellung von 7«-Äthyl-17,f-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 2 (a) wurde wiederholt unter Verwendung von 0,5 g eines Gemisches von ott.n/i-Dihydroxy-nu-äthyl-Su.S-cyclo- ^-nor-Sa-androstan-lOji-carbonsäure und 6,U7,f-Dihydroxy-Πα-ΜΛνΙΟα,δ-ΰνοΙο-19-nor-Sa-androstan-10/i-carbonsäure (6:4). 40 ml Dimethylsulfoxid und 0,15 g Benzoylperoxid. wobei man 0,196 g des gewünschten Produktes erhielt. Ausbeute: 42,8",,.

Beispiel 4

Herstellung von I7<i-ÄthinyM7/i-hyäröxy-19-norandrost-4-en-3-on

Zu 20 ml Dimethylsulfoxid wurde ein Gemisch von 0,50 g 6«, 17,-i-Dihydroxy-17«-äthinyI-3«.5-cyclo-19-nor-5«-androstan-10/ί-carbonsäure und 0,01g Benzoylperoxid hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden in einem ölbad auf 100 C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde aus Benzol n-Hexan (1:1) umkristallisiert, wobei man 0,21 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 203 bis 204 C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 5

Herstellung von 19-Norandrost-4-en-3.17-dion

In einen 50-mI-Dreihalskoiben wurden 0,20 g 6//- Methoxy-3«,5-cycIo-19-nor-5«-androstan-17-onl()//-carbonsäure und 0.03 g Benzoylperoxid eingebracht, und dann wurden 20 ml Dimethylsulfoxid hinzugefügt. Der Kolben wurde auf einem Bad . 13 Stunden unter einem Stickstoffstrom auf etwa 120 C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde über Aluminiumoxid (neutral; Woelm Aktivität III: 10 g) chromatograficrt. Die Elution mit n-Hexan Benzol (1:2) ergab 0.143 g des gewünschten Produklcs. das bei 169 bis 170 C schmilzt. Ausbeute: 87,2" „.

Das Infrarotspektrum des Produktes erwies sich als

identisch mit demjenigen einer authentischen Probe.

Beispiel 6

Herstellung von 17<z-Äthyl-17,;-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 5 wurde

4c wiederholt unter Verwendung von 0.2 g 6,Mvicthoxy-17(i-äthyl-I7,i-hydroxy-3«,5-cyclo-19-nor-5 <t-androstan-10/ί-carbonsäure an Stelle von 6,f-Methoxy-3'1.5-cyclo- ^-nor-Su-androstan-17-on- 10,f-carbonsäure, wobei man 0.148 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 136 bis 137 C schmilzt. Ausbeute:

80" „.

Beispiel 7

Herstellung von 17,;-Hydroxy-I9-norandrost_so 4-en-3-on-( 19-nortesteron)

In einem 50-ml-Dreihalskolben wurden 0.5 g 6, ;-Methox\-17, i'-h\ drox\-3ii,5-c\ do-19-nor-5d-androstan-lO/i-carbonsäurc und 0,1 g Benzoylperoxid in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter einem Stickstoffstrom 5,5 Stunden bei 120 C stehengelassen. Danach wurde das Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde in Äther gelöst, die ätherische Lösung wurde mit einer 3⁰,'₀igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde durch Destillation entfernt und ließ 0.41 g einer öligen Substanz zurück. Die Substanz wurde über Aluminiumoxid (neutral: Woelm Aktivi-

⁽'5 tat III) chromatografie^, und die Elution mit Benzol und die anschließende Umkristallisation ergaben 0,35 g des gewünschten Produktes, das bei 121 bis 123 C schmilzt. Das Infrarotspektrum des Produktes

erwies sich als identisch mit demjenigen einer authentischen Probe.

Bei Wiederholung des zuvor beschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme, daß einer der aus Tabelle II ersichtlichen Katalysatoren in der angegebenen Menge sowie 70 ml Dimethylsulfoxid angewendet wurden, wurde das gewünschte Produkt in ähnlicher Weise erhalten. Die Ausbeuten sind aus der Tabelle II ersichtlich.

Tabelle II

	Ausbeute
Katalysator (angewendete Menge in g)	("»)
Piperidinbenzolsulfonat (0,05)	62,4
Piperidin-p-toluolsulfonat (0,05)	64,9
Morpholinbenzolsulfonat (0,05)	65,2
Morpholin-p-toluolsulfonat (0,05)	75,5
p-Toluolsulfonsäure (0,01)	70
Bortrifluoridätheral (0,01)	72,6
Zinnchlorid (0,05)	77,5
Bortrifluorid-Quecksilberoxid-
Komplex*)(0,01)	72,3
p-Nitrobenzoesäure (0,05)	69,8
Trifluoressigsäure (0,01)	75,6
Cyanoessigsäure (0,03)	73.7

*) Journal of the American Chemical Socieh. 64 (1942). 223.

Beispiel 8

Herstellung von 17/y-Hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on-17-phenylpropionat

In 120 ml Dimethylsulfoxid wurden 3,0 g 6,/-MCtIioxy-17/i-hydroxy-3«,5-cyclo-19-nor-5«-androstan-10,/-carbonsä.ure-l 7-phenylpropionat und 0,4 g Benzoylperoxid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter einem Stickstoffstrom 5,5 Stunden bei 130 C stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der .\lher wurde abdestilliert, wobei 2,7 g einer halbfesten Substanz zurückblieben, die dann aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei man 1,6 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 93 bis 94 C schmilzt.

Außerdem wurde die Mutterflüssigkeit aus der Umkristallisation über Aluminiumoxid (neutral; Woelm "Aktivität III) chromatografiert, wobei man 0,56 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 93 bis 95'C schmilzt. Die Gesamtausbeute entsprach 83° Ό der theoretischen Ausbeute.

Das Infrarotspektrum des Produktes erwies sich als identisch demjenigen einer authentischen Probe.

Beispiel 9

Herstellung von n^-Hydroxy-19-norandrost-4-en-3-pn-17-adamantoat

Eine Lösung von 1,00 g 6/*-Methoxy-17/^-hydroxy-3u.5 - cyclo -19 - nor - 5α - androstan -10/)- carbonsäure-

IO

35

17/i-adamantoat und 0,01 g Trifluoressigsäure in 70 ml Dimethylsulfoxid wurde unter einem Stickstoffstrom 3 Stunden bei 120 bis 125° C stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde in Äther gelöst, und dann wurde die Lösung nacheinander mit einer 2%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Äthers ergab 0,765 g einer kristallinen Substanz, die dann über Aluminiumoxid (neutral; Woelm Aktivität III) chromatografiert wurde und nach der Elution mit Benzol und anschließender Umkristallisation aus Äther 0,668 g des gewünschten Produktes ergab, das bei 202,5 bis 204,5° C schmilzt. Das Infrarotspektrum des Produktes erwies sich als identisch mit demjenigen einer authentischen Probe.

20 Beispiel 10

Herstellung von 17a-Äthinyl-17/i-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on

Eine Lösung von 0,10 g 6/f-Methoxy-17u-äthinyln/Miydroxy-Sa.S-cycIo-^-nor-Su-androstan-lO/J-carbonsäure und 0,005 g Benzoylperoxid in 10 ml Dimethylsulfoxid wurde unter einem Stickstoffstrom 10 Stunden auf einem ölbad auf 120° C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei eine kristalline Substanz zurückblieb, die dann aus Äthylacetat umkristallisiert wurde und das gewünschte Produkt als körnige Kristalle ergab, die bei 199 bis 202⁰C schmelzen.

Beispiel 11
Herstellung von 19-Norandrost-4-en-3,17-dion

Eine Lösung von 1,00 g 6/f-Hydroxy-3a,5-cyclo-19-nor-5«-androstan-l 7-on-10/f-carbonsäure-6,19-lacton und 0,05 g Zinnchlorid in 70 ml Dimethylsulfoxid wurde unter einem Stickstoffstrom 5 Stunden bei 120 C stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei eine amorphe Substanz • zurückblieb, die dann aus Benzol—n-Hexan (1:1) umkristallisiert wurde und das gewünschte Produkt ergab, das bei 169 bis 170^cC schmilzt.

Beispiel 12
Herstellung von 19-Norcholest-4-en-3-on

55 Eine Lösung von 1,00 g 6
^-nor-Sa-cholestan-lOa-carbonsäure und 0,15 g Zinn(IV)-chlorid-Pentahydrat in 80 ml Dimethylsulfoxid wurde 6 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der erhaltene ölige Rückstand wurde in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreies Natriumsulfat geleitet. Nach der Verdampfung des Äthers ergaben sich 0,93 g eines öligen Rückstandes,

009509/196

der über 30 g Aluminiumoxid (Woelm, neutral; Woelm Aktivität II) chromatografiert wurde, und nach der Elution mit Hexan—Benzol (8:1) erhielt man 0,54 g des gewünschten Produktes als eine ölige Substanz. UV λ go«. 240 πΐμ (e = 13800).

Beispiel 13
Herstellung von 19-Nor-progesteron

Eine Lösung von 0,50 g e
1 iJ-nor-Sa-pregnan-lO-on- 10ß-carbonsäure und 0,10 g Benzoylperoxid in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde unter einem Stickstoffstrom 5,5 Stunden auf 120 bis 125⁰C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei 0,46 g einer kristallinen Substanz zurückblieben, die dann aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei man 0,2 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 141 bis 144° C schmilzt.

UV λ *°^H : 240 ηΐμ (_f = 16500).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 19-Nor- ^-S-keto-steroiden der Androstanreihe, der Pregnanreihe oder der Cholestanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3,5-Cyclosteroid der allgemeinen Teilformel, welche die Ringe A und B wiedergibt,

oder

worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet und das Symbol (j) entweder die η- oder die /^-Konfiguration bezeichnen soll, mit einem Alkylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines Inertgases erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1,
zeichnet, daß die Reaktion in
Katalysators ausgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylsulfoxid Dimethylsulfoxid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Bortrifluoridätherat oder Zinn(IV)-chlorid oder Trifluoressigsäure verwendet.

dadurch gekenn-Gegenwart eines