DE1618058B1 - 1,4-dienstroide - Google Patents

1,4-dienstroide

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DE1618058B1
DE1618058B1 DE1967A0055538 DEA0055538A DE1618058B1 DE 1618058 B1 DE1618058 B1 DE 1618058B1 DE 1967A0055538 DE1967A0055538 DE 1967A0055538 DE A0055538 A DEA0055538 A DE A0055538A DE 1618058 B1 DE1618058 B1 DE 1618058B1
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mixture
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Theodore John Foell
Richard Wilhelm Rees
Herchel Wayne Smith
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American Home Products Corp
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Description

Diese Erfindung betrifft 1,4-Diensteroide mit einer nicht substituierten 3-Stellung. Diese erfindungsgemäßen Steroide weisen Steroidhormonwirksamkeit bei Tieren auf, wie dies durch Standardtestverfahren erwiesen ist. Sie besitzen die ihnen innewohnenden allgemeinen physikalischen Eigenschaften, kristalline • Feststoffe zu sein, wobei ihre Prüfung durch kernmagnetische Resonanz, ultraviolett- oder infrarotspektrographische Analyse Spektraldaten ergeben, die zusammen mit der Art der Ausgangsmaterialien und den verwendeten Syntheseverfahren die molekularen Strukturen bestätigen, die hier nachfolgend aufgezeigt sind. Beispielsweise ist die Eliminierung des Sauerstoffatoms aus der 3-Stellung erkennbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1,4-Diensteroide mit einer nicht substituierten 3-Stellung der allgemeinen Formel (I)
(I)
45
50
in welcher X Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, Y Wasserstoff oder Fluor und Z Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen dieser Erfindung, insbesondere diejenigen, in welchen X eine /S-Hydroxygruppe darstellt, sind Corticolhormone mit Antientzündungs-, niederen catabolischen, glykogenen und thyrnolytischen Wirksamkeiten. Zusätzlich sind einige der Verbindungen antiandrogene, antogonadotrope oder antiöstrogene Hormone. Weiterhin haben einige Verbindungen Wirksamkeit, besonders örtliche Wirksamkeit, bei Hautstörungen, wie Psoriasis, allergischer Dermatitis und ähnlichem.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind z. B.
• 17a,20;20,21-bis-(Methylendioxy)-ll-hydroxypregna-l,4-dien,
dioxy)-ll/?-hydroxypregna-l,4-dien,
9a-Fluor-ll^-hydroxy-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-l,4-dien
hochwirksame Antientzündungsmittel.
Die vorstehend angegebenen Verbindungen der Formel (I) können nach einem Verfahren hergestellt werden, welches die selektive Reduktion der Gruppe V in einer 1,4-Dienverbindung der allgemeinen Formel (II)
Ο—,
(ID
umfaßt, worin X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und V
\l
HO
AcO
oder
v-
ist, worin Ac ein Acylrest, wie carboxylisches Acyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl oder ein offensichtliches chemisches Äquivalent derselben ist, bis die Umwandlung von V zu einer Methylengruppe im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Natürlich bedeutet, wie es dem Fachmann klar ist, die Bezeichnung »selektives Reduzieren« das Ersetzen der oxylierten Gruppe in 3-Stellung mit 1 oder 2 Wasserstoffatomen (abhängig von der Natur von V) ohne irreversiblen Abbau des Rests des Steroidmoleküls. Eine Verbindung, in welcher V Carbonyl ist, kannmit einem Aluminiumhydrid, wie LiAlH4 oder AlH3 zu einem A1A-Oien-3-ol reduziert und dann die Allylalkoholanordnung gespalten werden, wodurch man das Pregna-l,4-dien erhält. Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher V eine Hydroxymethylengruppe darstellt, kann mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, vorzugsweise Lithium, in einem flüssigen Amin, vorzugsweise Ammoniak, und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkanols, oder mit Lithium in einem Amin niederen Molekulargewichts, vorzugsweise Äthylamin, reduziert werden.
Die als Äusgangsmaterialien verwendeten, steroiden l,4-Dien-3-ole sind bekannt oder leicht nach analogen Verfahren herzustellen, wie sie dem Fachmann geläufig sind. Ein besonders geeignetes Verfahren, das' die Verwendung von Aluminiumhydrid vorsieht, wird nachfolgend beschrieben.
Wenn ein Steroid-l,4-dien-3-ol mit einem Alkali oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkanols, oder mit Lithium in einem Amin niederen Molekulargewichts, vorzugsweise Äthylamin, gemischt wird, ist das erhaltene Produkt das gewünschte steroide 1,4-Dien. Die Abtrennung und Reinigung dieses Produkts wird durch Benzolextraktion, chromatographisches Eluieren über Aluminiumoxyd mit einem Benzol-Hexan-Gemisch und durch Umkristallisieren aus Aeeton-Hexän oder
anderen Lösungsmitteln und chromatographischen Medien, wie sie dem Fachmann bekannt sind, erreicht. Die 3-Ol-Gruppe in einer l,4-Dien-3-ol-Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin V Hydroxymethylen bedeutet, kann unter Bildung einer 3-Acyloxyverbindung der allgemeinen Formel (II) acyliert werden, in welcher V die Gruppe
IO
AcO
bedeutet, worin Ac eine Acylgruppe ist, vorzugsweise eine solche von 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie eine carbocyclische Acylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine AÖcylsulfonylgruppe oder einem entsprechenden, chemischen Äquivalent derselben, und die 3-Acyloxygruppe in der bezeichneten Verbindung kann mit einem Alkali oder Erdalkalimetall, wie Lithium, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie flüssigem Ammoniak oder Äthylamin, reduktiv gespalten werden.
Wenn ein Steroid-l,4-dien-3-ol der Formel (II), in welcher V eine Gruppe
H
. \l
darstellt, mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, und einem Überschuß Pyridin gemischt wird, erfolgt die Lösung des Steroids. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur ungefähr 16 Stunden stehen, und dann wird das entstandene 3-Acyloxy-l,4-dien-Steroid der Formel (Π), worin V die Gruppe
\l
40
AcO
bedeutet, nach herkömmlichen Gewinnungsverfahren abgetrennt. Die Reduktion des 3-Acyloxy-l,4-dien-Steroids wird nach dem zuerst beschriebenen Verfahren durchgeführt Auf diese Weise wird das gewünschte Steroid-l,4-dien der Formel (I) erhalten.
Obgleich das bevorzugte Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid ist, ist es für den Fachmann klar, daß ebenso andere Acylierungsmittel, wie beispielsweise Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid, ein Arylsulfonsäurechlorid oder ein Alkylsulfonsäurechlorid, an Stelle desselben, verwendet werden können.
Wie bereits oben erwähnt, können die 3-Hydroxy-1,4-dien-Ausgangssteroide der Formel (II) durch Reduktion mit Aluminiumhydrid der l,4-Dien-3-on-Steroide hergestellt werden.
Um höhere Ausbeuten an reinem Produkt zu erhalten, kann das 3-Hydroxy-l,4-dien-Ausgangssteroid durch Reduktion des l,4-Dien-3-on-Steroids mit Aluminiumhydrid bei einer Temperatur von unter ungefähr 10° C hergestellt werden. Es wird eine Temperatur ' unter ungefähr 10° C angewandt, weil bei höheren Temperaturen eine Neigung des Alüminiumhydrids zur Bewirkung von Hydrogenolyse der 3-Hydroxyverbindung und zur Bildung von 1,4-Dienen, gemischt mit 2,4- und 1,3-Dienen, beobachtet wird. Zur Durchführung dieses Verfahrens wird das Steroid der Formel (II), in welcher V Carbonyl ist, in ungefähr 50 bis 100 Gewichtsteilen eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, suspendiert und das Gemisch bei der gewünschten Reaktionstemperatur, wobei —10° C besonders geeignet ist, abgeschreckt. Eine abgeschreckte, filtrierte Lösung von Aluminiumhydrid (hergestellt durch Behändem von Lithiumaluminiumhydrid mit Aluminiumchlorid) in einem Lösungsmittel, wie Äther, wird langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen abgelaufen ist. In den meisten Fällen .ist 1 Stunde ausreichend. Das Produkt wird nach herkömmlichen Verfahren gewonnen. Ein besonders geeignetes Verfahren besteht darin, ungefähr ein gleiches Volumen Äthylacetat langsam zuzugeben, während das Gemisch kalt gehalten wird. Dann wird das kalte Bad entfernt und ungefähr ein gleiches Volumen gesättigte Natriumsulfatlösung und Wasser zugegeben. Das hydratisierte Aluminiumoxid wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert. Bei Verdampfen des Extrakts bleibt das Produkt von Formel (Π), in welchem V eine Hydroxymethylengruppe ist, als Rückstand zurück.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch ein Verfahren erhalten werden, das umfaßt:
(a) Die selektive Reduktion eines l,4-Dien-3-ons der Formel (II), in welcher V eine Carbonylgruppe ist, mit Aluminiumhydrid bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 30° C, bis die Bildung eines Gemisches der entsprechenden 1,4-Dien-, 2,4-Dien- und 1,3-Dienverbindungen im wesentlichen abgelaufen ist;
(b) Behandeln des nach a) erhaltenen Gemisches mit Lithium in flüssigem Ammoniak und
(c) Kristallisieren des Gemisches zur Gewinnung des 1,4-Diens, das im wesentlichen frei von reduzierten Nebenprodukten ist.
Die Bezeichnung »selektives Reduzieren« wird im Sinne der oben angeführten Erläuterung verwendet. Eine Temperatur von über ungefähr 10° C wird verwendet, weil bei niedereren Temperaturen die Reaktion dazu neigt, bei der 3-Ol-Stufe stehen zu bleiben und keine signifikante Ausbeute des gewünschten Produkts der Formel (I) zu bilden. In diesem Verfahren wird das Ausgangs-l,4-dien-3-on in ungefähr 15 Gewichtsteilen eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, suspendiert und eine Lösung von Aluminiumhydrid (hergestellt aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid) in Äther zugegeben. Dies kann bei Temperaturen unter 100C, sogar beispielsweise bei — 10°C, erfolgen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf über 1O0C, vorzugsweise ungefähr 25° C5 erwärmt und die Temperatur beibehalten, bis die Bildung des 1,4-Diens der Formel (I) im wesentlichen abgeschlossen ist. Das Produkt, das 2,4- und 1,3-Dien-Nebenprodukte enthält, wird durch Zerlegung des Reaktionsgemisches mit Eis unter nachfolgender Extraktion mit Chloroform, dann durch Verdampfen des Chloroforms gewonnen. Der Rückstand wird in einem Gemisch von ungefähr 40 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran, 250 Teilen flüssigem Ammoniak und ungefähr 0,2 bis 1,0 Teil Alkanol, wie l-Methoxy-2-propanol, gelöst. Lithiummetall wird in kleinen Mengen zugegeben, bis die blaue Farbe ungefähr 5 Minuten bleibt. Die blaue Farbe wird mit Ammoniumchlorid und
heißem, Wasser entfernt, dann das Gemisch mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert: Nach Verdampfen des Chloroforms bleibt ein Rückstand zurück, aus welchem das Produkt der Formel (I) durch Umkristallisieren aus Äther oder Äther-Petroleumäther erhalten wird. Dieses Produkt ist im wesentlichen frei von Nebenprodukten.
Pharmakologische Versuchsergebnisse
1. 17a,2Ö;20,21-biS'(Methylendioxy)-ll^-hydroxypregna-l,4-dien erwies sich beim Vergleich mit Desoxycorticosteronacetat als aktiv bezüglich der Reten- · tion von Natrium und der Ausscheidung von Kalium (bei Ratten). Die anti-inflammatorische Aktivität der Verbindung wurde experimentell durch ihre Fähigkeit der Inhibierung eines experimentellinduzierten Ödems in der Hinterpfote der Ratte bestätigt. Seine Aktivität beträgt 100% von derjenigen von Triamcinolon. Die Verbindung ist ferner aktiv bezüglich der Gewichtsreduktion der Thymusdrüse (30% der Aktivität von Triamcinolon). Sie zeigt ferner bei Ratten eine Granulom-Aktivität von 40% derjenigen von Cortisol bei gleicher Dosis (4 mg/kg) sowie, eine aktive Leber-Glykogen-Senkung bei 4 mg/kg, ferner 88 % Aktivität von Triamcinolon bei der Herabsetzung des Pellet-Gewichts bei einer Dosierung von 2 mg introgastrisch pro Tier und 13% Aktivität von Triamcinolon bei der Erhöhung von Leber-Glykogen bei der gleichen Dosis. Ferner erwies sich die Verbindungim Granulom-Beutel-Testund gegen Arthritis (N e w b ο ul d, B. B., Brit. Journ. Pharmacol. Chemoth., 21, S, 127 bis 136 [1963]) als anti-inflammatorisch wirksam. Auch im Granulom-Pellet-Test nach C. A. W i η t e r, et al, Federation Proceedings March, April, 1963, Vol.22, Nr.2, Parti, erwies sich die Verbindung aktiv. ■
2. 9α - Fluor - 16α - methyl - 17α,20 ;20,21 - bis - (methylendioxy)-ll/?-hydroxypregna-l,4-dien zeigte bei der Ratte (oral) eine 71%ige Inhibierung bei 0,6 mg/kg im Versuch nach W i η t e r et al, Proc. Soc. Exp. Biol. und Med., Ill, S. 544 [1962], B uttle et al, Nature, 179, S. 629 [1957], sowie bei der Maus (subkutan) 200 % der Aktivität von Hydrocortison bei der gleichen Dosis bezüglich der Reduktion des Gewichts der Thymusdrüse.
3. 9a-Fluor-ll^-hydroxy-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy) - pregna -1,4 - dien erwies sich bei der Ratte (oral) ebenfalls als aktiv. Im Carrageenin-Versuch nach W i η t e r et al sowie B u 111 e et al wurden 32% Inhibierung bei 1 mg/kg und 44% Inhibierung bei 3 mg/kg gefunden. Bezüglich der thymolymphatischen Rückbildung bei der Maus (subkutan) erwies sich die Verbindung gegenüber Hydrocortison bei der gleichen Dosis als 100% aktiv. Im Granulom-Pellet-Test bei der Ratte (subkutan) zeigte die Verbindung 200% der Aktivität von Hydrocortison in verringertem Pellet-Gewicht bei gleicher Dosis und 10 000% Aktivität von Hydrocortison in der Abnahme von Leber-Glykogen bei der gleichen Dosis.
Wenn die Ste'roid-l,4-diene dieser Erfindung als hormonale Mittel verwendet werden, können sie allein oder zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen angewendet werden, wobei das Verhältnis derselben durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung dem ausgewählten Anwendungsweg und der .standardpharmazeutischen Praxis bestimmt wird. Beispielsweise können sie oral in der Form von Tabletten oder Kapseln, die Exzipienten, wie Stärke, Milchzucker,, bestimmte Arten von Ton usw. enthalten, angewendet werden. Sie können sublingual in der Form von Tabletten oder Pastillen, in welchen der Wirkstoff mit Zucker und GetreidesirupSj Geschmackstoffen und Farbstoffen gemischt und dann ausreichend dehydrätisiert wird, um das Gemisch zum Pressen in eine feste Form geeignet zu machen, verabreicht werden. Sie können in der Form von Lösungen oral angewendet werden, die Färb- und Geschmackstoffe enthalten können oder welche parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös oder subkutan injiziert werden können. Zur parenteralen Anwendung können sie in der Form einer sterilen Lösung verwendet werden, wobei diese andere gelöste Stoffe, beispielsweise ausreichend Salzlösung oder Glucose enthalten, um die Lösung isotonisch zu machen.
Die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel wird mit der Form der Anwendung und der besonderen, ausgewählten Verbindung wechseln. Darüber hinaus wird sie mit den besonderen unter Behandlung stehenden Lebewesen wechseln. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen begonnen, die wesentlich geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung durch kleine Zugaben erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Es wurde im allgemeinen gefunden, daß, wenn die Zubereitung oral angewendet wird, größere Mengen des Wirkstoffs zur Herstellung der gleichen Wirkung erforderlich sein werden, gegenüber einer kleineren, parenteral angewendeten Menge. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung am wünschenswertesten in einer Konzentrationshöhe angewendet, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse erzielen wird, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, und vorzugsweise liegt diese Höhe im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 400 mg pro Tag, obgleich die vorausbezeichneten Abänderungen erfolgen können. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 100 mg pro Tag zur Erreichung wirksamer Ergebnisse am wünschenswertesten verwendet.
B e i s pi ell ' ·
17α-20 ;20,21-bis-(Methylendioxy)-1 l|8-hydroxypregna-l,4-dien
(a) 17α,20 ;20,21-bis-(Methylendioxy)-3 £11/S-dihydroxypregna-l,4-dien
Zu einer gerührten Lösung von 17a,20;20,21-bis-(Methylendioxy) -11/? - hydr oxypregna -1,4 - dien - 3 - on (20,6g) in 11 Tetrahydrofuran bei -100C wird Lithiumaluminiumhydrid (20,6 g) in kleinen Anteilen zugegeben und das Gemisch bei —10° C 45 Minuten gerührt. Die Reaktion wird durch Zugeben von 900 ml Aceton in einer solchen Geschwindigkeit beendet, daß die Temperatur 20° C nicht übersteigt. -Wasser (1350 ml) wird zugegeben und das Gemisch mit Filterhilfe filtriert. Vakuumverdampfen ergibt 17,71 g Zwischenprodukt.
(b) 17a,20 ;20,21»bis-(Methylendioxy)-ll£-hydroxypregna-l,4-dien
Zu 4,51 Ammoniak in einem Kolben, der mit einem Trockeneis/Acetonkühler ausgestattet war, werden 17,7 g 17α,20;20,21-^8-(Μβ1%1βηα^)-3,11£-αΐ-hydroxypregna-l,4-dien, gelöst in 1,131 Tetrahydro-
furan, das 11,0 ml l-Methoxy-2-propanol enthielt, zugegeben. Hierzu werden dann Stück um Stück 857 mg Lithium (die blaue Farbe besteht 5 Minuten) zugegeben. Festes Ammoniumchlorid, dann 11 Wasser, werden zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht offen unter dem Abzug stehen. Wasser (800 ml) wird zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann zu einem kleinen Volumen unter Vakuum verdampft. Äthylacetat wird zugegeben und das Gemisch zu einem öl unter Vakuum verdampft. Methanol wird zugegeben und die Lösung geimpft. Das rohe Produkt (7,15 g), gelöst in Benzol, wird in eine Kolonne von 210 g Aluminiumoxid in Benzol gebracht. Das Eluieren mit Benzol ergibt kristalline Fraktionen, wobei man nach Umkristallisieren aus Methanol das Produkt erhält (4,524 g), Schmelzpunkt 186 bis 188°C? Ia]2D -49° (1% CHCl3), keine selektive Ultraviolettabsorption über 220 ηΐμ, λ S 2,86, 3,50 μ usw. Errechnet für die Bruttoformel C23H32O5: 71,10% C, 8,30% H; gefunden: 70,89% C, 7,99% H.
Beispiel2
9a-Fluor-16a-methyl-l l/3,17a,21-trihydroxypregnal,4-dien-20-on
(a) 17a,20;20,21-bis-(Methylendioxy)-9a-fluor-16a-methyl-3£,ll|S-dihydroxypregna-l,4-dien
17a,20;20,21 - bis - (Methylendioxy) - 9a - fluorlöa-methyl-ll^-hydroxypregna-l^-dien-S-on wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf — 10°C gekühlt. Aluminiumhydrid (hergestellt aus 276 mg LiAlH4 und 300 mg AlCl3) in 25 ml Äther wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde bei —10° C fortgesetzt. Während das Reaktionsgemisch kalt gehalten wird, werden 30 ml Äthylacetat während einer Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Zerstoßenes Eis wird zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit NaHCO3 gewaschen und dann zur Trockne gebracht. Nach Umkristallisieren aus Äther-Hexan werden 300 mg Produkt erhalten, Schmelzpunkt 122 bis 140° C. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Ätherpetroleum schmilzt die Verbindung bei 180 bis 181° C. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt zwei Flecken (3a- und 3/S-ol), in dem UV-Spektrum ist keine selektive Absorption. Errechnet für C24H33O6F: 66,01% C, 7,61% H, 4,35% F; gefunden: 66,46% C, 7,72% H, 4,11% F.
Die nachfolgenden Kennzeichen werden bei dem KMR-Spektrum beobachtet: 0,92, doublet, 2 H, J-6,6 cP (C16), 1,13, singlet, 3H(C18); 1,41 und 1,43, 2 singlets, 3 H, (Q9 von 3a- und 3/S-ol); 3,99; singlet, 2H(C21), 4,00 bis 4,50, multiplets, 2H(C3 und C11); 4,90 bis 5,30, multiplets (wahrscheinlich 2AB-Quartette), 4 H (Methylen von BMD) 5,30 bis 6,10, multiplets, 3 H (C1, C2, C4) p. p. m.
(b) 9a-Fluor-16a-methyl-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)-l l/?-hydroxypregna-l,4-dien
300 mg 17a,20;20,21-bis-(Methylendiöxy)-9a-fluor-16a - methyl-31,1 IjS-dihydroxypregna-1,4-dien werden in 30 ml Tetrahydrofuran, 150 ml flüssigem Ammoniak und 0,1 ml l-Methoxy-propan-2-ol gelöst, dann 20 mg Lithium während einer Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben. Dann werden 6 Tropfen Wasser (klare, farblose Lösung) und dann weitere 30 mg Lithium, wobei man die blaue Farbe 15 Minuten beläßt, zugegeben. Das Gemisch wird dann mit heißem Wasser (200 ml) entfärbt, mit Chloroform extrahiert und aus Hexan-Äther auskristallisiert unter Bildung von 100 mg Kristallen. Das Umkristallisieren aus Hexan-Äther ergibt die Produkte, Schmelzpunkt 178 bis 1880C; Errechnet für C24H33O5F: 68,55% C, 7,90% H, 4,51% F; gefunden: 68,55% C, 7,81% H. KMR-Kennzeichen bei 0,95, d, 3 H, 1,17 s, 3 H; 1,43, S, 3 H; 2,62 m, 2 H; 3,98, s, 2 H; 4,27, m. IH; 4,90 bis 5,20, m, 4 H; (wahrscheinlich 2 AB-Quartette), 5,2 bis 5,9, m, 3 Hp.p.m. Keine selektive Absorption in dem UV-Spektrum. IR-Spektrum: 2,92, 3,44, 3,52 usw.
Beispiel 3
9a-Fluor-ll^-hydroxy-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-l,4-dien
9a-Fluor-3f,lljS-dihydroxy-17a,20;20,21-
bis-(methylendioxy)-pregna-l,4-dien
9a - Fluor -11/? - hydroxy - 17a,20;20,21 - bis - (methylendioxy)-pregna-l,4-dien-3-on (B e y 1 e r und Sarrett, US 2 888 457 [445mg]) wird in Tetrahydrofuran (30 ml) angeschlämmt und bei —10° C abgeschreckt. Die abgeschreckte, filtrierte Lösung von Aluminiumhydrid in Äther (hergestellt aus 0,32 g LiAlH4 und 0,27 g AlCl3 in 22 ml Äther) wird langsam der abgeschreckten Schlämme zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei —10° C gerührt. Äthylacetat (25 ml) wird dann tropfenweise zugegeben, wobei das Gemisch kalt gehalten wird. Das kalte Bad wird entfernt und gesättigte Na2S04-Lösung (5 ml) und Wasser zugegeben. Das hydratisierte Aluminiumoxid wird durch Filtrieren entfernt und der Filterkuchen gründlich mit CHCl3 gewaschen. Die Schichten in dem kombinierten Filtrat werden abgetrennt und eine wäßrige Phase mehrmals mit frischen Teilen CHCl3 extrahiert. Die kombinierte, organische Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergibt ein gräuliches Pulver, das mit heißem Isopropyläther gründlich extrahiert wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erfolgt das Zerkleinern des sich ergebenden Glases mit Hexan, wodurch man das kristalline Produkt, 165 mg, erhält, Schmelzpunkt 179 bis 183° C. Die Bruttoformel C23H31FO6 (422,48) erfordert 65,38% C, 7,40% H; gefunden: 65,65% C, 7,13% H. λ^2,90 bis 2,94, 3,43, 3,50, 5,92 bis 6,25 (w) μ.
9a-Fluor-ll£-hydroxy-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pfegna-l,4-dien
9a-Fluor-3f,ll/3-dihydroxy-17α,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-l,4-dien (1,1 g), gelöst in Tetrahydrofuran (82,5 ml) und l-Methoxy-2-propanol (0,4 ml) wird zu trockenem flüssigem Ammoniak (550 ml) zugegeben. Lithiummetall (40 mg) wird nach und nach zugegeben und die leicht trübe blaue Lösung 5 Minuten gerührt. Wasser (33 Tropfen) werden zugegeben, bis die Lösung gerade klar und farblos wird. Zusätzliches Lithiummetall (25 mg) wird zugegeben und die klarblaue Lösung weitere 15 Minuten gerührt. Die Farbe wird durch sorgfältige Zugabe von Wasser entfernt und das überschüssige Ammoniak durch die Zugabe von heißem Wasser (ungefähr 11) ausgetrieben.
209 529/562
9 ίο
Die Extraktion mit CHCl3, danach Trocknen der KMR 3 Protonen singlet 1,08 (C-18); 3 Protonen organischen Phase über Na2SQ4. und Entfernen des singlet 1,45 (C-19); .2 Protonen multiplet 2,62 (C-3); ■Lösungsmittels unter Vakuum ergeben einen glas- !Protonen singlet 4,01 (C-21); 1 Protonen multiplet ähnlichen Feststoff, der nach zwei Umkristallisierun- 4,31 (C-Il); 4 Protonen multiplet 5,05 bis 5,23 (Bisgen aus Äther-Hexan das Produkt, 600 mg, ergibt, 5 methylendioxymethylen); 3 Protonen multiplet 5,30 Schmelzpunkt 168 bis 174°C. 122,88, 3,42, 3,49 μ. bis 5,90 (C-I, C-2, C-4) p.p.m.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    1,4-Diensteroide mit einer nicht substituierten 3-Stellung der allgemeinen Formel (I)
    ■O-i
    (I)
    in welcher X Wasserstoff oder eine. Hydroxygruppe, Y Wasserstoff oder Fluor und Z Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.
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