DE1618058C

DE1618058C - 1,4 Diensteroide

Info

Publication number: DE1618058C
Application number: DE19671618058
Authority: DE
Inventors: Theodore John King of Prussia Rees Richard Wilhelm Newtown Square Smith Herchel Wayne Del Foell (V St A) C07f9 38
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1966-04-25
Filing date: 1967-04-25
Publication date: 1973-02-08

Description

(D

io

in welcher X Wasserstoff oder eine Hy droxy gruppe, Y Wasserstoff oder Fluor und Z Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.

Diese Erfindung betrifft 1,4-Diensteroide mit einer licht substituierten 3-Stellung. Diese erfindungsgemä-,en Steroide weisen Steroidhormonwirksamkeit bei 'ieren auf, wie dies durch Standardtestverfahren •rwiesen ist. Sie besitzen die ihnen innewohnenden ,llgemeinen physikalischen Eigenschaften, kristalline feststoffe zu sein, wobei ihre Prüfung durch kernnagnetische Resonanz, ultraviolett- oder infrarotpektrographische Analyse Spektraldaten ergeben, die 'usammen mit der Art der Ausgangsmaterialien und ien verwendeten Syntheseverfahren die molekularen .trukturen bestätigen, die hier nachfolgend aufgezeigt ind. Beispielsweise ist die Eliminierung des Sauerstoffttoms aus der 3-Stellung erkennbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1,4-Diensteroide mit einer nicht substituierten 3-Steliung der allgemeinen Formel (I)

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in welcher X Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, Y Wasserstoff oder Fluor und Z Wasserstoff oder eine Vtethylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen dieser Erfindung, insbesondere diejenigen, in welchen X eine ^-Hydroxygruppe darstellt, sind Corticolhormone mit Antientzündungs-, niederen catabolischen, glykogenen und thymolytischen Wirksamkeiten. Zusätzlich sind einige der Verbindungen antiandrogene, arttogonadotrope oder antiöstrogene Hormone. Weiterhin haben einige Verbindungen Wirksamkeit, besonders örtliche Wirksamkeit, bei Hautstörungen, wie Psoriasis, allergischer Dermatitis und ähnlichem.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind z. B.

17«,20 ;20,21 -bis-(Methylendioxy)-11 -hydroxypregna-t,4-dien,

9a-Fluor-16a-methyl_:17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)-11 /ί-hy droxy pregna-1,4-dien,

9a-Fluor-ll/?-hydroxy-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-1,4-dien

hochwirksame Antientzündungsmittel.

Die vorstehend angegebenen Verbindungen der Formel (I) können nach einem Verfahren hergestellt werden, welches die selektive Reduktion der Gruppe V in einer 1,4-Dienverbindung der allgemeinen Formel (II)

V\/

umfaßt, worin X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und V

HO

AcO

oder

ist, worin Ac ein Acylrest, wie carboxylisches Acyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl oder ein offensichtliches chemisches Äquivalent derselben ist, bis die Umwandlung von V zu einer Methylengruppe im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Natürlich bedeutet, wie es dem Fachmann klar ist, die Bezeichnung »selektives Reduzieren« das Ersetzen der oxylierten Gruppe in 3-Stellung mit 1 oder 2 Wasserstoffatomen (abhängig von der Natur von V) ohne irreversiblen Abbau des Rests des Steroidmoleküls. Eine Verbindung, in welcher V Carbonyl ist, kann mit einem Aluminiumhydrid, wie LiAlH₄. oder AlH₃ zu einem /1^1|4-Dien-3-ol reduziert und dann die Allylalkoholanordnung gespalten werden, wodurch man das Pregna-1,4-dien erhält. Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher V eine Hydroxymethylengruppe darstellt, kann mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, vorzugsweise Lithium, in einem flüssigen Amin, vorzugsweise Ammoniak, und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkanols, oder mit Lithium in einem Amin niederen Molekulargewichts, vorzugsweise Äthylamin, reduziert werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten, steroiden l,4-Dien-3-ole sind bekannt oder leicht nach analogen Verfahren herzustellen, wie sie dem Fachmann geläufig sind. Ein besonders geeignetes Verfahren, das die Verwendung von Aluminiumhydrid vorsieht, wird nachfolgend beschrieben.

Wenn ein Steroid-l,4-dien-3-ol mit einem Alkali oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkanols, oder mit Lithium in einem Amin niederen Molekulargewichts, vorzugsweise Äthylamin, gemischt wird, ist das erhaltene Produkt das gewünschte steroide 1,4-Dien. Die Abtrennung und Reinigung dieses Produkts wird durch Benzolextraktion, chromatographisches Eluieren über Aluminiumoxyd mit einem Benzol-Hexan-Gemisch und durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan oder

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anderen Lösungsmitteln und chromatographischen Medien, wie sie dem Fachmann bekannt sind, erreicht. Die 3-Ol-Gruppe in einer l,4-Dien-3-ol-Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin V Hydroxymeihylen bedeutet, kann unter Bildung einer 3-Acyloxy- s verbindung der allgemeinen Formel (II) acyliert werden, in welcher V die Gruppe

\l

IO

AcO

oedeutet, worin Ac eine Acylgruppe ist, vorzugsweise ;ine solche von 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie eine carbocyclische Acylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, iine Alkylsulfonylgruppe oder einem entsprechenden, chemischen Äquivalent derselben, und die 3-Acyloxy-.t^ruppe in der bezeichneten Verbindung kann mit einem Alkali oder Erdalkalimetall, wie Lithium, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie flüssigem Ammoniak oder Äthylamin, reduktiv gespalten werden.

Wenn ein Steroid-l,4-dien-3-ol der Formel (II), in welcher V eine Gruppe

H

\l

^H0

darstellt, mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, und einem Überschuß Pyridin gemischt wird, erfolgt die Lösung des Steroids. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur ungefähr 16 Stunden stehen, und dann wird das entstandene 3-Acyloxy-l,4-dien-Steroid der Formel (II), worin V die Gruppe

AcO

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bedeutet, nach herkömmlichen Gewinnungsverfahren abgetrennt. Die Reduktion des 3-Acyloxy-l,4-dien-Steroids wird nach dem zuerst beschriebenen Verfahren durchgeführt. Auf diese Weise wird das gewünschte Steroid-1,4-dien der Formel (I) erhalten.

Obgleich das bevorzugte Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid ist, ist es für den Fachmann klar, daß ebenso andere Acylierungsmittel, wie beispielsweise Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid, ein Arylsulfonsäurechlorid oder ein Alkylsulfonsäurechlorid, an Stelle desselben, verwendet werden können.

Wie bereits oben erwähnt, können die 3-Hydroxy-1,4-dien-Ausgangssteroide der Formel (II) durch Reduktion mit Aluminiumhydrid der l,4-Dien-3-on-Steroide hergestellt werden.

Um höhere Ausbeuten an reinem Produkt zu erhalten, kann das 3-Hydroxy-1,4-dien-Ausgangssteroid durch Reduktion des l,4-Dien-3-on-Steroids mit Aluminiumhydrid bei einer Temperatur von unter ungefähr 10⁰C hergestellt werden. Es wird eine Temperatur unter ungefähr 1O⁰C angewandt, weil bei höheren Temperaturen eine Neigung des Aluminiumhydrids zur Bewirkung von Hydrogenolyse der 3-Hydroxyverbindung und zur Bildung von 1,4-Dienen, gemischt mit 2,4- und 1,3-Dienen, beobachtet wird. Zur Durch- ■ führung dieses Verfahrens wird das Steroid der Formel (II), in welcher V Carbonyl ist, in ungefähr 50 bis 100 Gewichtsteilen eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, suspendiert und das Gemisch bei der gewünschten Reaktionstemperatur, wobei — 10⁰C besonders geeignet ist, abgeschreckt. Eine abgeschreckte, filtrierte Lösung von Aluminiumhydrid (hergestellt durch Behandeln von Lithiumaluminiumhydrid mit Aluminiumchlorid) in einem Lösungsmittel, wie Äther, wird langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen abgelaufen ist. In den meisten Fällen ist 1 Stunde ausreichend. Das Produkt wird nach herkömmlichen Verfahren gewonnen. Ein besonders geeignetes Verfahren besteht darin, ungefähr ein gleiches Volumen Äthylacetat langsam zuzugeben, während das Gemisch kalt gehalten wird. Dann wird das kalte Bad entfernt und ungefähr ein gleiches Volumen gesättigte Natriumsulfatlösung und Wasser zugegeben. Das hydratisierte Aluminiumoxid wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert. Bei Verdampfen des Extrakts bleibt das Produkt von Formel (II), in welchem V eine Hydroxymethylengruppe ist, als Rückstand zurück.

Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch ein Verfahren erhalten werden, das umfaßt:

(a). Die selektive Reduktion eines l,4-Dien-3-ons der Formel (II), in welcher V eine Carbonylgruppe ist, mit Aluminiumhydrid bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 30⁰C, bis die Bildung eines Gemisches der entsprechenden 1,4-Dien-, 2,4-Dien- und 1,3-Dienverbindungen im wesentlichen abgelaufen ist;

(b) Behandeln des nach a) erhaltenen Gemisches mit Lithium in flüssigem Ammoniak und

(c) Kristallisieren des Gemisches zur Gewinnung des 1,4-Diens, das im wesentlichen frei von reduzierten Nebenprodukten ist.

Die Bezeichnung »selektives Reduzieren« wird im Sinne der oben angeführten Erläuterung verwendet. Eine Temperatur von über ungefähr 10⁰C wird verwendet, weil bei niedereren Temperaturen die Reaktion dazu neigt, bei der 3-01-Stufe stehen zu bleiben und keine signifikante Ausbeute des gewünschten Produkts der Formel (I) zu bilden. In diesem Verfahren wird das Ausgangs-l,4-dien-3-on in ungefähr 15 Gewichtsteilen eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, suspendiert und eine Lösung von Aluminiumhydrid (hergestellt aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid) in Äther zugegeben. Dies kann bei Temperaturen unter 10⁰C, sogar beispielsweise bei — 10⁰C, erfolgen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf über 1O⁰C, vorzugsweise ungefähr 25° C, erwärmt und die Temperatur beibehalten, bis die Bildung des 1,4-Diens der Formel (I) im wesentlichen abgeschlossen ist. Das Produkt, das 2,4- und 1,3-Dien-Nebenprodukte enthält, wird durch Zerlegung des Reaktionsgemisches mit Eis unter nachfolgender Extraktion mit Chloroform, dann durch Verdampfen des Chloroforms gewonnen. Der Rückstand wird in einem Gemisch von ungefähr 40 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran, 250 Teilen flüssigem Ammoniak und ungefähr 0,2 bis 1,0 Teil Alkanol, wie l-Methoxy-2-propanol, gelöst. Lithiummetall wird in kleinen Mengen zugegeben, bis die blaue Farbe ungefähr 5 Minuten bleibt. Die blaue Farbe wird mit Ammoniumchlorid und

heißem Wasser entfernt, dann das Gemisch mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert. Nach Verdampfen des Chloroforms bleibt ein Rückstand zurück, aus welchem das Produkt der Formel (I) durch Umkristallisieren aus Äther oder Äther-Petroleumäther erhalten wird. Dieses Produkt ist im wesentlichen frei von Nebenprodukten.

Pharmakologische Versuchsergebnisse

1. 17a,20;20,21-bis-(Methylendioxy)-ll/^-hydroxypregna-1,4-dien erwies sich beim Vergleich mit Desoxycorticosteronacetat als aktiv bezüglich der Reten- · tion von Natrium und der Ausscheidung von Kalium (bei Ratten). Die anti-inflammatorische Aktivität der Verbindung wurde experimentell durch ihre Fähigkeit der Inhibierung eines experimentellinduzierten Ödems in der Hinterpfote der Ratte bestätigt. Seine Aktivität beträgt 100% von derjenigen von Triamcinolon. Die Verbindung ist ferner aktiv bezüglich der Gewichtsreduktion der Thymusdrüse (30% der Aktivität von Triamcinolon). Sie zeigt ferner bei Ratten eine Granulom-Aktivität von 40% derjenigen von Cortisol bei gleicher Dosis (4 mg/kg) sowie eine aktive Leber-Glykogen-Senkung bei 4 mg/kg, ferner 88% Aktivität von Triamcinolon bei der Herabsetzung des Pellet-Gewichts bei einer Dosierung von 2 mg introgastrisch pro Tier und 13% Aktivität von Triamcinolon bei der Erhöhung von Leber-Glykogen bei der gleichen Dosis. Ferner erwies sich die Verbindung im Granulom-Beutel-Test und gegen Arthritis (Newbould, B. B., Brit. Journ. Pharmacol. Chemoth., 21, S. 127 bis 136 [1963]) als anti-inflammatorisch wirksam. Auch im Granulom-Pellet-Test nach C. A. W i η t e r, et al, Federation Proceedings March, April, 1963, Vol. 22, Nr. 2, Part 1, erwies sich die Verbindung aktiv.

2. 9a - Fluor - 16a - methyl - 17a,20;20,21 - bis - (methylendioxy)-ll/i-hydroxypregna-l,4-dien zeigte bei der Ratte (oral) eine 71 %ige Inhibierung bei 0,6 mg/kg im Versuch nach W i η t e r et al, Proc. Soc. Exp. Biol. und Med., 111, S. 544 [1962], B u 111 e et al, Nature, 179, S. 629 [1957], sowie bei der Maus (subkutan) 200% der Aktivität von Hydrocortison bei der gleichen Dosis bezüglich der Reduktion des Gewichts der Thymusdrüse.

3. 9« -Fluor- 11/Ϊ- hydroxy -17«,20;20,21- bis- (methylendioxy)-pregna-1,4-dien erwies sich bei der Ratte (oral) ebenfalls als aktiv. Im Carrageenin-Versuch nach W i η t e r et al sowie B u 111 e et al wurden 32% Inhibierung bei 1 mg/kg und 44% Inhibierung bei 3 mg/kg gefunden. Bezüglich der thymolymphatischen Rückbildung bei der Maus (subkutan) erwies sich die Verbindung gegenüber Hydrocortison bei der gleichen Dosis als 100% aktiv. Im Granulom-Pellet-Test bei der Ratte (subkutan) zeigte die Verbindung 200% der Aktivität von Hydrocortison in verringertem Pellet-Gewicht bei gleicher Dosis und 10 000% Aktivität von Hydrocortison in der Abnahme von Leber-Glykogen bei der gleichen Dosis.

Wenn die Steroid-1,4-diene dieser Erfindung als hormonale Mittel verwendet werden, können sie allein oder zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen angewendet werden, wobei das Verhältnis derselben durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung dem ausgewählten Anwendungsweg und der standardpharmazeutischen Praxis bestimmt wird. Beispielsweise können sie oral in der Form von Tabletten oder Kapseln, die Exzipienten, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usw. enthalten, angewendet werden. Sie können sublingual in der Form von Tabletten oder Pastillen, in welchen der Wirkstoff mit Zucker und Getreidesirups, Geschmackstoffen und Farbstoffen gemischt und dann ausreichend dehydratisiert wird, um das Gemisch zum Pressen in eine feste Form geeignet zu machen, verabreicht werden. Sie können in der Form von Lösungen oral angewendet werden, die Färb- und Geschmackstoffe enthalten können oder welche parenteral, d. h. intramuskulär, intravenös oder subkutan injiziert werden können. Zur parenteraleri Anwendung können sie in der Form einer sterilen Lösung verwendet werden, wobei diese andere gelöste Stoffe, beispielsweise ausreichend Salzlösung oder Glucose enthalten, um die Lösung isotonisch zu machen.

Die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel wird mit der Form der Anwendung und der besonderen, ausgewählten Verbindung wechseln. Darüber hinaus wird sie mit den besonderen unter Behandlung stehenden Lebewesen wechseln. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen ^ begonnen, die wesentlich geringer sind als die optimale IX Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung durch kleine Zugaben erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Es wurde im allgemeinen gefunden, daß, wenn die Zubereitung oral angewendet wird, größere Mengen des Wirkstoffs zur Herstellung der gleichen Wirkung erforderlich sein werden, gegenüber einer kleineren, parenteral angewendeten Menge. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung am wünschenswertesten in einer Konzentrationshöhe angewendet, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse erzielen wird, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, und vorzugsweise liegt diese Höhe im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 400 mg pro Tag, obgleich die vorausbezeichneten Abänderungen erfolgen können. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 100 mg pro Tag zur Erreichung wirksamer Ergebnisse am wünschenswertesten verwendet.

Beispiell (Y

17a-20 ;20,21 -bis-(Methylendioxy)-11 jS-hydroxypregna-1,4-dien

(a) 17«,20;20,21-bis-(Methylendioxy)-3£,ll/i-di- :

hydroxy pregna-1,4-dien

Zu einer gerührten Lösung von 17a,20;20,21-bis-(Methylendioxy)-11/i-hydroxypregnal,4-dien-3-on (20,6 g) in 11 Tetrahydrofuran bei -10° C wird Lithiumaluminiumhydrid (20,6 g) in kleinen Anteilen zugegeben und das Gemisch bei —10°C 45 Minuten gerührt. Die Reaktion wird durch Zugeben von 900 ml Aceton in einer solchen Geschwindigkeit ■ beendet, daß die Temperatur 20° C nicht übersteigt. Wasser (1350 ml) wird zugegeben und das Gemisch mit Filterhilfe filtriert. Vakuumverdampfen ergibt 17,71 g Zwischenprodukt. i

(b) 17«,20;20,21-bis-(Methylendioxy)-ll/i-hydroxy- ί pregna-1,4-dien

Zu 4,51 Ammoniak in einem Kolben, der mit einem Trockeneis/Acetonkühler ausgestattet war, wer- den 17,7 g 17«,20;20,21-bis-(Methylendioxy)-3,ll/f-dihydroxypregna-1,4-dien, gelöst in 1,131 Tetrahydro-

furan, das 11,0 ml l-Methoxy-2-propanol enthielt, zugegeben. Hierzu werden dann Stück um Stück 857 mg Lithium (die blaue Farbe besteht 5 Minuten) zugegeben. Festes Ammoniumchlorid, dann 11 Wasser, werden zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht offen unter dem Abzug stehen. Wasser (800 ml) wird zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann zu einem kleinen Volumen unter Vakuum verdampft. Äthylacetat wird zugegeben und das Gemisch zu einem öl unter Vakuum verdampft. Methanol wird zugegeben und die Lösung geimpft. Das rohe Produkt (7,15 g), gelöst in Benzol, wird in eine Kolonne von 210 g Aluminiumoxid in Benzol gebracht. Das Eluieren mit Benzol ergibt kristalline Fraktionen, wobei man nach Umkristallisieren aus Methanol das Produkt erhält (4,524 g), Schmelzpunkt 186 bis 188⁰C, [u]² _D ⁴ -49° (1% CHCl₃), keine selektive Ultraviolettabsorption über 220 ιτίμ, /.„„ί 2,86, 3,50 μ usw. Errechnet für die Bruttoformel C₃H₃₂O₅: 71,10% C, 8,30% H; gefunden: 70,89% C, 7,99% H.

Beispiel 2

9a-Fluor-16«-methyl-11 ß, 17«,21 -trihydroxy pregnal,4-dien-20-on

(a) 17(i,20 ;20,21-bis-(Methylendioxy)-9(i-fluor-16(z-methyl-3 S, 11 //-dihydroxypregna-1,4-dien

17(i,20;20,21 - bis - (Methylendioxy) - 9a - fluor-16(i-methyl-11/i-hydroxypregnal,4-dien-3-on wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf -10⁰C gekühlt. Aluminiumhydrid (hergestellt aus 276 mg LiAlH₄ und 300 mg AlCl₃) in 25 ml Äther wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde bei - 10⁰C fortgesetzt. Während das Reaktionsgemisch kalt gehalten wird, werden 30 ml Äthylacetat während einer Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Zerstoßenes Eis wird zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit NaHCO₃ gewaschen und dann zur Trockne gebracht. Nach Umkristallisieren aus Äther-Hexan werden 300 mg Produkt erhalten, Schmelzpunkt 122 bis 140⁰C. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Ätherpetroleum schmilzt die Verbindung bei 180 bis 181⁰C. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt zwei Flecken (3«- und 3//-ol), in dem UV-Spektrum ist keine selektive Absorption. Errechnet für C₂₄H₃₃O₆F: 66,01% C, 7,61% H, 4,35% F; gefunden: 66,46% C, 7,72% H, 4,11% F.

Die nachfolgenden Kennzeichen werden bei dem KMR-Spektrum beobachtet: 0,92, doublet, 2 H, J-6,6 cP (C₁₆), 1,13, singlet, 3H(C₁₈); 1,41 und 1,43, 2 singlets, 3 H, (C₁₉ von 3«- und 3/i-ol); 3,99; singlet, 2H(C₂₁), 4,00 bis 4,50, multiplets, 2 H (C₃ und C₁₁); 4,90 bis 5,30, multiplets (wahrscheinlich 2AB-Quartette), 4 H (Methylen von BMD) 5,30 bis 6,10, multiplets, 3 H (C₁, C₂, C₄) p. p. m.

(b) 9«-Fluor-16a-methyl-17«,20 ;20,21 -bis-(methylendioxy)-11 /i-hydroxypregna-1,4-dien

300 mg 17a,20;20,21-bis-(Methylendioxy)-9(i-fluor-16a-methyl-3 £,1 l/i-dihydroxy pregna- 1,4-dien werden in 30 ml Tetrahydrofuran, 150 ml flüssigem Ammoniak und 0,1 ml l-Mcthoxy-propan-2-ol gelöst, dann 20 mg Lithium während einer Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben. Dann werden 6 Tropfen Wasser (klare, farblose Lösung) und dann weitere 30 mg Lithium, wobei man die blaue Farbe 15 Minuten beläßt, zugegeben. Das Gemisch wird dann mit heißem Wasser (200 ml) entfärbt, mit Chloroform extrahiert und aus Hexari-Äther auskristallisiert unter Bildung von 100 mg Kristallen. Das Umkristallisieren aus Hexan-Äther ergibt die Produkte, Schmelzpunkt 178 bis 188⁰C; Errechnet für C₂₄H₃₃O₅F: 68,55% C, 7,90% H, 4,51% F; gefunden: 68,55% C, 7,81% H. KMR-Kennzeichen bei 0,95, d, 3 H, 1,17 s, 3 H; 1,43, S, 3 H; 2,62 m, 2 H; 3,98, s, 2 H; 4,27, m. IH; 4,90 bis 5,20, m, 4 H; (wahrscheinlich 2 AB-Quartette), 5,2 bis 5,9, m, 3 H p.p.m. Keine selektive Absorption in dem UV-Spektrum. IR-Spektrum: 2,92, 3,44, 3,52 usw.

Beispiel 3

9 «-Fluor-11 /^-hydroxy-17α,20 ;20,21 -bis-(methylendioxy)-pregna-1,4-dien

9a-Fluor-3 ξ, 11 0-dihydroxy-17«,20 ;20,21 -

bis-(methylendioxy)-pregna-1,4-dien
9« - Fluor -lip- hydroxy - 17«,20;20,21 - bis - (methylendioxy)-pregna-l,4-dien-3-on (Beyler und Sarrett, US 2 888 457 [445mg]) wird in Tetrahydrofuran (30 ml) angeschlämmt und bei — 10⁰C abgeschreckt. Die abgeschreckte, filtrierte Lösung von Aluminiumhydrid in Äther (hergestellt aus 0,32 g LiAlH₄ und 0,27 g AlCl₃ in 22 ml Äther) wird langsam der abgeschreckten Schlämme zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei — 10° C gerührt. Äthylacetat (25 ml) wird dann tropfenweise zugegeben, wobei das Gemisch kalt gehalten wird. Das kalte Bad wird entfernt und gesättigte Na₂SO₄-Lösung (5 ml) und Wasser zugegeben. Das hydratisierte Aluminiumoxid wird durch Filtrieren entfernt und der Filterkuchen gründlich mit CHCl₃ gewaschen. Die Schichten in dem kombinierten Filtrat werden abgetrennt und eine wäßrige Phase mehrmals mit frischen Teilen CHCl₃ extrahiert. Die kombinierte, organische Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergibt ein gräuliches Pulver, das mit heißem Isopropyläther gründlich extrahiert wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erfolgt das Zerkleinern des sich ergebenden Glases mit Hexan, wodurch man das kristalline Produkt, 165 mg, erhält, Schmelzpunkt 179 bis 183° C. Die Bruttoformel C₂₃H₃₁FO₆ (422,48) erfordert 65,38% C, 7,40% H; gefunden: 65,65% C, 7,13% H. AL^B _x ^r2,90 bis 2,94, 3,43, 3,50, 5,92 bis 6,25 (w) μ.

9a-Fluor-11 /Miydroxy-17«,20 ;20,21 -bis-(methylendioxy)-pregna-1,4-dien

9a - Fluor- 3 ξ, 11 β - dihydroxy -17«,20 ;20,21 - bis - (methylendioxy)-pregna-1,4-dien (1,1 g), gelöst in Tetrahydrofuran (82,5 ml) und l-Methoxy-2-propanol (0,4 ml) wird zu trockenem flüssigem Ammoniak (550 ml) zugegeben. Lithiummetall (40 mg) wird nach und nach zugegeben und die leicht trübe blaue Lösung 5 Minuten gerührt. Wasser (33 Tropfen) werden zugegeben, bis die Lösung gerade klar und farblos wird. Zusätzliches Lithiummetall (25 mg) wird zugegeben und die klarblaue Lösung weitere 15 Minuten gerührt. Die Farbe wird durch sorgfältige Zugabe von Wasser entfernt und das überschüssige Ammoniak durch die Zugabe von heißem Wasser (ungefähr 11) ausgetrieben.

209 686/238

' :■ 9 : ■ ίο ■ ..;;■

Die Extraktion mit CHCl₃, danach Trocknen der KMR 3 Protonen singlet 1,08 (C-18); 3 Protonen ^ organischen Phase über Na₂SO₄ und Entfernen des _vsinglet 1,45 (C-19); 2 Protonen mültiplet 2,62 (C-3); Lösungsmittels unter Vakuum ergeben einen glas- 2 Protonen singlet 4,01 (C-21); 1 Protonen mültiplet ähnlichen Feststoff, der nach zwei Umkristallisierun- 4,31 (C-Il); 4 Protonen mültiplet 5,05 bis 5,23 (Bisgen aus Äther-Hexan das Produkt, 600 mg, ergibt, 5 methylendioxymethylen); 3 Protonen mültiplet 5,30 Schmelzpunkt 168 bis 174°C. λ ** 2,88, 3,42, 3,49 μ. . bis 5,90 (C-I, C-2, C-4) p.p.m.

Claims

Patentanspruch:

1,4-Diensteroide mit einer nicht substituierten 3-Stellung der allgemeinen Formel (I)

■O-i

(I)

O—,