AT260911B - Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Formen des α-Methyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins und deren N,O,O-Triacetylderivate - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Formen des   -Methyl-/3- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanins   und deren   N, 0, 0-Triacetylderivate   
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 falls Acetylierung der erhaltenen L-enantiomeren Verbindung. 



   Es ist bekannt, dass nur die   L-enantiomorphe   Form des    < x-Methyl-8- (3, 4-dihydroxyphenyl)-ala-   nins die blutdrucksenkende Wirkung aufweist, während das D-Isomere keine solche Wirkung, aber die gleiche Toxizität wie das L-Isomere zeigt ; aus diesem Grund ist die Zerlegung des Racemats in seine optischen Antipoden und die mit guter Ausbeute erfolgende Gewinnung der L-Form von grosser praktischer Wichtigkeit. 



   Es wurden schon verschiedene chemische, physikalische und biochemische Verfahren zur Gewinnung der optisch aktiven Formen dieser Verbindung vorgeschlagen. Praktisch werden die chemischen Methoden bevorzugt ; so wird   z. B.   nach der brit. Patentschrift Nr. 936,074 bzw. den österr. Patentschriften Nr. 234666 und Nr. 234674 das N-acetylierte racemische   a-Methyl-8- (3, 4-dimethoxyphe-     nyl)-alanin   in   einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol, mit 1-&alpha;-Phenyläthylamin oder das   N, 0, O-triacetylierte racemische   &alpha;-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin in Aceton mit Chinin um-   gesetzt und das Salz der L-Verbindung durch fraktionierte Kristallisierung abgetrennt. 



   Nach der nicht vorveröffentlichten österr. Patentschrift Nr. 250936 wird der racemische   n-Butyl-   
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 butylester und   Spalts ure   abgetrennt. 



   Im Laufe unserer diesbezüglichen Forschungsarbeit haben wir festgestellt, dass man optisch reine Produkte und wesentlich bessere Ausbeuten erzielen kann, wennmandasracemischeN-Acetyl-a-me-   tlyl-     (3, 4-dimethoxyphenyl)-alanin   in wässerigem Medium mit   l-a-Phenyläthylamin   umsetzt, das aus der wässerigen Lösung auskristallisierende   L-of-Phenyläthylaminsalz   des L-N-Acetyl-a-methyl-   - B- (3, 4-dimethoxyphenyl)-alanins   abtrennt und die erhaltene Mutterlauge, welche im wesentlichen das entsprechende Salz der D-Verbindung enthält, als Lösungsmittel bei den weiteren Zerlegungsoperationen anwendet.

   Aus solchen Losungen scheidet sich das kristalline   1-&alpha;-Phenyläthylaminsalz   der   L-Verbindung mit   um   10-15'% grösserer,   fast quantitativer Ausbeute aus und die Reinheit der auf diese Weise aus einer, die D-Verbindung in viel grösserer Konzentration enthaltenden Lösung erhaltenen L-Verbindung ist in   überraschender Weise ebenso gut   wie bei der ersten, in rein wässerigem Medium durchgeführten Abscheidung. 



   Die Mutterlauge der nacheinander durchgeführten Zerlegungen kann so lange immer wieder zur weiteren Zerlegung angewendet werden bis die Gesamtkonzentration der in ihr gelösten diastereomeren Salze einen Wert von etwa 350 bis 400   g/l   erreicht. Bei einer solchen Konzentration kann durch 

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 Abkühlen der Lösung eine grosse Menge von mit der L-Form ein wenig verunreinigten D-N-Acetyl-   -&alpha;-methyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin -1-&alpha;-phenyläthylaminsalze   auskristallisiert werden, nach dessen Abtrennen die Mutterlauge wieder zu weiteren Spaltungen verwendet werden kann ; aus dem derart auskristallisierten Salz der D-Verbindung kann das   1-a-Phenyläthylamin   in bekannter Weise regeneriert werden. 



   Beider weiteren Entwicklung dieser Methode haben wir   nun gefunden, dass   das   1-ct-Phenyläthylamin   bei dem oben beschriebenen Verfahren vorteilhaft auch in Form von mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salzen zur Zerlegung angewendet werden kann   unddassdasl- < x-Phenyläthyl-   amin bzw. seine Salze auch in kleineren Mengen als die stöchiometrische Menge eingesetzt werden können, wenn man die Spaltung in Anwesenheit einer anorganischen bzw. optisch inaktiven organi- 
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 chiometrisch mindestens äquivalent ist, dann aus der derart gewonnenen Lösung des diastereomeren Salzgemisches des   L-N-Acetyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-1-&alpha;

  -phenyläthylaminsalz   auskristallisieren lässt, das kristallin abgeschiedene, optisch aktive Salz abtrennt und die Mutterlauge als Lösungsmittel zum Zerlegen von weiteren Mengen des racemischen   N-Acetyl-a-methyl-B- (3, 4-     - dimethoxyphenyl)-alanins verwendet.    
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 wesenheit einer optisch inaktiven Base zerlegt, kann aus dem erhaltenen Salzgemisch das L-N-Ace-   tyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-1-&alpha;-phenyläthlaminsalz   auskristallisiert werden.

   Man kann aber das erfindungsgemässe Verfahren auch unter Anwendung eines organischen oder anorganischen Salzes des   d-a-Phenyläthylamins   durchführen ; in diesem Fall wird aus dem   erhaltenenSalzge-   misch das   D-N-Acetyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-d-&alpha;-phenyläthylaminsalz   auskri-   stallisiert.   



   Nach dem in bekannter Weise, mit einer Mineralsäure oder starken Base durchgeführten Zersetzen des auskristallisierten und getrennten optisch aktiven Salzes wird dann das entsprechende optisch aktive   N-Acetyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin   erhalten, aus welchem manebenfallsin an sich bekannter Weise,   z. B.   durch Behandlung   mit Bromwasserstoffsäure   oder Aluminiumbromid, das entsprechende optisch aktive a-Methyl-ss-   (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin und gegebenenfalls durchin   an sich bekannter Weise, zweckmässig unmittelbar im Reaktionsgemisch,   z. B. mit Essigsäureanhydrid,   durchgeführte Acylierung das entsprechende optisch aktive   N-Acetyl-a-methyl-B- (3, 4-diacetoxyphe-     nyl)-alanin   erhalten kann. 



   Zur Bildung der als Spaltungsmittel anzuwendenden   a-Phenyläthylaminsalze   können im erfindungsgemässen Verfahren die verschiedensten Säuren verwendet werden. Gute Ergebnisse wurden   z. B.   mit den folgenden Säuren   erzielt : Phosphorsäure,   Schwefelsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, 4-Nitrobenzoesäure, 4-Aminobenzoesäure, Äpfelsäure, Pikrinsäure, Benzoesäure. 



   Die neben dem optisch aktiven   cx-Phenyläthylamin   bzw. neben dem Salz dieser optisch aktiven Base erfindungsgemäss zu verwendende optisch inaktive organische bzw. anorganische Base kann ebenfalls aus einem weiten Bereich der wasserlöslichen optisch inaktiven Basen gewählt werden ; am ein- 
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 mit Pyridin, Chinolin oder Triäthanolamin, erzielt werden. 



   Der Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Formen des   &alpha;-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins   und gegebenenfalls der N, O, O-Triacetylderivate dieser optisch aktiven Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man das racemische N-Ace-   tyl-&alpha;

  -methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin   in wässerigem Medium mit einerkleinerenals stöchio- 

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 metrisch äquivalenten Menge von optisch aktivem   a-Phenyläthylamin   oder vorteilhaft von einem Säu- readditionssalz dieser optisch aktiven Base in der Anwesenheit einer optisch inaktiven organischen oder anorganischen Base unter solchen Mengenverhältnissen umsetzt, dass die Gesamtmenge des optisch ak- tiven a-Phenyläthylamins bzw. eines Salzes dieser optisch aktiven Base und der anwesenden optisch in- aktiven organischen bzw. anorganischen Base mit der Menge des zu   zerlegenden racemischen Ausgangs-   stoffes mindestens äquivalent ist, dann aus der in dieser Weise erhaltenen wässerigen Lösung des Salz- gemisches die besser kristallisierende   diastereomere Form des mit dem &alpha;

  -Phenyläthylamin gleicherop-   tischer Aktivität gebildeten Salzes des optisch aktiven   N-Acetyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-   - alanins durch Kristallisieren abtrennt, die Mutterlauge wiederholt zum Zerlegen weiterer Mengendes racemischen   N-Acetyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins   verwendet, aus dem in kristalliner   Form gewonnenen optisch aktiven Salz das optisch aktive N-Acetyl-&alpha;

  -methyl-ss-   (3, 4-dimethoxyphenyl)- - alanin in an sich bekannter Weise freisetzt, die erhaltene optisch aktive Aminosäure durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure oder Aluminiumbromid in an sich bekannter Weise demethyliert unddesace- tyliert und gegebenenfalls-vorteilhaft in dem selben Reaktionsgemisch - das erhaltene optisch aktive   a-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin   mit Essigsäureanhydrid in an sich bekannter Weise in das entsprechende Triacetylderivat überführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zeigt erhebliche Vorteile gegenüber den bisher bekannten Zerlegungsmethoden von diesen   Phenylalaninderivaten.   Zum Zerlegen der racemischen Aminosäure wird eine wesentlich kleinere Menge von optisch aktiver Base verwendet als stöchiometrisch erforderlich wäre, wodurch das Verfahren in erheblichem Mass wirtschaftlicher wird. Die Reinheitdergewonnenen optisch aktiven Produkte ist ebenfalls   grösser   als bei den bisher bekannten Verfahren ; da femer die Mutterlauge nach Abscheiden des gewünschten optisch aktiven Produktes wiederholt verwendet wird, kann unter Umständen auch auf die Zurückgewinnung des Spaltungsmittels aus der Mutterlauge verzichtet werden. Das optisch aktive   a-Phenyli1thylamin   kann sowohl in Form von freier Base als auch in Form irgendeines Salzes verwendet werden.

   Die   letztere Verfahrensweise, d. h. die Verwendung eines Phenyl-   äthylaminsalzes ist wesentlich vorteilhafter ; die bei der Zerlegung des racemischen   a-Phenyläthyl-   amins bzw. bei der Rückgewinnung des   a-Phenyläthylamins   nach   der Zersetzung des abgetrennten op-   tisch aktiven   N-Acetyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-phenyläthylaminsalzes   erhaltenen optisch aktiven   a-Phenyläthylaminsalze   können auf diese Weise unmittelbar zum Zerlegen des racemischen   N-Acetyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins   verwendet werden und somit kanndie bisher zur Isolierung der optisch aktiven Basen allgemein angewendete und erhebliche Verluste verursachende Vakuumdestillation vermieden werden. 



   Ein weiterer, sehr wesentlicher Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass die optisch aktiven diastereomeren Salze mit erheblich holleren Ausbeuten erhalten werden können als bei den bisher bekannten Verfahren ; das erfindungsgemässe Verfahren liefert praktisch quantitative,   zip   der theoretischen Mengen entsprechende Ausbeuten an optisch aktiven Produkten. 



   Gleichzeitig ist auch die optische Reinheit der in dieser Weise mit höheren Ausbeuten erhaltenen Produkte grösser ; das spezifische Drehvermögen der erhaltenen optisch aktiven N-Acetyl-a-methyl-   -ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-&alpha;-phenyläthylaminsalze erreicht unmittelbar ¯ 76 ;   mit dem bisher bekannten Verfahren wurden unter betrieblichen Verhältnissen unmittelbar optische Drehvermögen von   : ! : 550   bzw. nach Umkristallisieren von   : ! : 690   erhalten. Das erfindungsgemässe Verfahren   ermög-   licht also die unmittelbare Herstellung von optisch aktiven Produkten mit höherer optischer Reinheit, unter gleichzeitiger Erhöhung der Ausbeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht. 
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   : ög (ú, 1 : J Mol)thanoi).   



   Die Mutterlauge wird mit der Waschflussigkeit vereinigt, und es werden darin wieder 6 g Natriumhydroxyd,   28,     1 g DL-N-Acetyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin und 13,05 g 1-&alpha;-Phe-     nyläthylamin-a-hydrogentartrat   gelost, und die obige Prozedur wird wiederholt. Die Spaltung wird in dieser Weise in der jeweils erhaltenen Mutterlauge mit immer neuen Mengen des Ausgangsstoffes durch- 
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 wird in allmählich steigenden Ausbeuten erhalten, da das bei der vorherigen Spaltung noch in der Mut- terlauge gelöst gebliebene Ll-Salz ebenfalls auskristallisiert.

   In dieser Weise werden in den ersten fünf
Operationen insgesamt   98-100   g LI-Salz (98-100% der Theorie) erhalten ; das optische Drehvermögen des Produktes ist in den weiteren Operationen gleich demjenigen der ersten Operation. 



  Dieses Spaltungsverfahren kann auch nach der fünften Operation mit der erhaltenen Mutterlauge noch mehrmals wiederholt werden. Wird dann nach der letzten Spaltung die erhaltene Mutterlauge mit einer Mineralsäure angesäuert, so wird optisch   praktisch reines D-N-Acetyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxy-   
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 dass anstatt von   L-a-Phenyläthylamin-d-hydrogentartrat   das   D-a-Phenyläthylamin-d-hydrogentartrat   als Spaltungsmittel angewendet wird.

   Das in dieser Weise als kristallines Produkt erhaltene D-N-Acetyl-   -&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-d-&alpha;-phenyläthylaminsalz   zeigt   ein optisches Drehvermö-   
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   von [Beispiel 3: 17,0 g (0,06 Mol) d-&alpha;-Phenyläthylaminsulfat, 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd   und 28, 1 g   (0,1 Mol) DL-N-Acetyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin   werden in 150 ml Wasser gelöst. Im weiteren wird nach Beispiel 2 vorgegangen ; es werden auch in diesem Falle dieselben Resultate erzielt, 
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 erhaltene homogene wässerige Lösung wird mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel (z. B. 



  Äther, Benzol oder Chloroform) extrahiert. Die wässerige Phase wird dann mit einer Mineralsäure angesäuert, die ausgeschiedene Kristallmasse wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen,   dann mit 180ml   48% iger Bromwasserstoffsäure versetzt und unter Marcusson-Aufsatz zum Sieden erhitzt.

   Nach Abdestillieren der gebildeten flüssigen Reaktionsprodukte und des Überschusses der Bromwasserstoffsäure wird das als Rückstand erhaltene   L-&alpha;-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin-hydrobromid aus Wasser um-   kristallisiert. 
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    Weise erfolgenden Zersetzen des Hydrobromids erhaltene freie AminosäureBeispiel 5 :   Es wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass das aus der nach Extrahieren mit einem   organischen Lösungsmittel zurückgebliebenen wässerig   alkalischen Lösung durch Ansäuern erhaltene   L-N-Acetyl-&alpha;-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin   nach Abfiltrieren getrocknet und dann mit 267 g   (1   Mol) wasserfreiem Aluminiumbromid in trockenem Benzol gekocht wird.

   Der in dieser Weise erhaltene Komplex wird durch Zugabe von Wasser zersetzt und in Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck eingeengt. 



   Aus dem Rückstand werden ebenfalls unter vermindertem Druck 200 ml Essigsäureanhydrid abdestilliert und der Rückstand wird mit einem Überfluss von Essigsäureanhydrid unter Zusatz einer kleinen Menge einer organischen Base   2 - 4 h   auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Eindampfen in Vakuum wird das als Rückstand erhaltene viskose Öl in der üblichen Weise kristallisiert ; auf diese Weise wird op- 
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Claims (1)

1. (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin erhalten ;PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Formen des &alpha;-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)- - alanins und deren N, 0, O-Triacetylderivate durch Zerlegung des racemischen N-Acetyl-a-methyl- EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> thylgruppen aus der optisch aktiven Aminosäure durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure oder Aluminiumbromid und, gegebenenfalls, Umwandlung des erhaltenen optisch aktiven a-Methyl- (3, 4-di- hydroxyphenyl)-alanins mittels Essigsäureanhydrid in das N,O,O-Triacetylderivat, d a d u r c h gekennzeichnet, dass man racemisches N-Acetyl-a-methyl-S- (3, 4-dimethoxyphenyl)

   - alanin in wässerigem Medium mit einer kleineren als stöchiometrisch äquivalenten Menge von optisch aktivem a-Phenyläthylamin oder, vorteilhaft, von einem Säureadditionssalz dieser optisch aktiven Base in An- wesenheit einer optisch inaktiven organischen oder anorganischen Base unter solchen Mengenverhältnissen umsetzt, dass die Gesamtmenge des optisch aktiven a-Phenyläthylamins bzw. eines Salzes desselben und der anwesenden optisch inaktiven organischen bzw.

   anorganischen Base der Menge des zu zerlegenden racemischen Ausgangsstoffes mindestens äquivalent ist, aus der erhaltenen wässerigen Lö- sung des Salzgemisches die b esser kristallisierende diastereomere Form des Salzes aus der Spaltbase und dem die gleiche optische Aktivität wie die Spaltbase aufweisenden optisch aktiven N-Acetyl-a-me- EMI5.1 N-Acetyl- < x-methyl-ss- (3, 4-dimethoxyphenyl)-alanmsve] wendet und allenfalls die N, 0, O-Triacetylierung des optisch aktiven a-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphe- nyl)-alanins in dem nach der Ätherspaltung vorliegenden Reaktionsmedium vornimmt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man als Spaltbase L-&alpha;-Phe- nyläthylamin in Anwesenheit eines Alkalihydroxyds einsetzt.

   3. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsSpaltbaseD-ct-Phe- nyläthylamin in Anwesenheit eines Alkalihydroxyds einsetzt.