DE1092913B - Verfahren zur Herstellung von 3,12-Dioxy-11-oxo-23-brom-spirostan - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es ist bekannt, Dibromhecogeninacetat durch Behandeln mit Alkalien fast quantitativ in 3,12-Dioxy-ll-oxo-23-bromspirostan überzuführen.

Die technische Durchführung dieses Verfahrens wird erheblich erschwert durch die Tatsache, daß sowohl das Ausgangsmaterial wie das Reaktionsprodukt von einer Anzahl Substanzen begleitet wird, deren physikalische Eigenschaften mit denen der gewünschten Produkte so sehr übereinstimmen, daß die nötige Abtrennung nur durch mühsame und zeitraubende chemische und physikalische Verfahren möglich ist. So ist das Dibromhecogeninacetat durch Produkte verunreinigt, die in 11-Stellung kein Brom tragen oder bei denen das ursprünglich in 11-Stellung befindliche Brom als Bromwasserstoff unter Bildung einer Doppelbildung abgespalten worden ist. Auch durch mehrfaches, verlustreiches Umkristallisieren gelingt es nicht, das 3,12-Dioxy-ll-oxo-23-bromspirostan rein zu erhalten. Es wurde deshalb vorgeschlagen, alle Substanzen, die eine reaktionsfähige Ketogruppe enthalten, mit Hilfe eines Ketonreagens abzutrennen und aus dem Rückstand dann das 11-Oxo-Produkt, dessen Ketogruppe nicht reagiert, zu isolieren.

Da dieses Verfahren langwierig und kostspielig ist, wurde nach einfacheren Wegen gesucht, die störenden Begleitsubstanzen abzutrennen. Die Lösung dieser Aufgabe wurde darin gesehen, Bedingungen zu finden, unter denen sich die physikalischen Eigenschaften der Mischungskomponenten so weit voneinander unterscheiden, daß eine einfache Auftrennung möglich ist.

Es wurde nunmehr gefunden, daß bei der Behandlung von Dibromhecogeninacetat von üblicher Reinheit mit Kaliumacetat quantitativ ein Gemisch von viel a- und wenig ^-ll-Acetoxy-S-^-acetoxy-^-oxo^S-bromspirostan entsteht, ohne daß dabei eine Umlagerung eintritt. Die erhaltenen Diacetate lassen sich durch ihre abweichenden Löslichkeitseigenschaften ohne Schwierigkeit von den begleitenden, schwerer löslichen Verunreinigungen abtrennen. Die so erhaltenen Diacetoxy-^-oxo^-bromspirostane lassen sich dann, für sich oder im Gemisch, durch Alkali, z. B. durch Kochen mit 3°/_oiger methylalkoholischer Kalilauge, praktisch quantitativ in 3ß,12ß-t>ioxy-ll-oxo-23-bromspirostan verseifen und umlagern, wobei das Endprodukt in solch hoher Reinheit anfällt, daß es ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden kann.

Durch die erfindungsgemäße Aufteilung des Verfahrens zur Herstellung von 3,12-Dioxy-ll-oxo-23-bromspirostan in eine Acetylierungs- und eine Umlagerungsstufe wird ermöglicht, daß die begleitenden Verunreinigungen aus dem Ausgangsmaterial ebenso wie die bei der Umlagerung entstehenden Nebenprodukte sich in einfachster Weise quantitativ abtrennen lassen, wodurch die bisher üblichen zusätzlichen Maßnahmen, insbesondere die sehr aufwendige Girard-Trennung zur Entfernung der 12-oxo-

Verfahren zur Herstellung
von 3,12-Dioxy-11 -oxo-23-brom-spirostan

Anmelder:
CH. Boehringer Sohn, Ingelheim/Rhein

Dr. Karl-Heinz Hauptmann und Dr. Karl Zeile,

Ingelheim/Rhein,
sind als Erfinder genannt worden

spirostane und die verlustreiche Reinigung des Endproduktes wegfallen können.

Während das 3^1-|ft-Diax:etoxy-12-oxo-23-brc>mspirostan durch die Arbeiten von Elks und Mitarbeitern (J. Chem. Soc. [London], 1956, S. 4341) bereits beschrieben wurde, ist die stereoisomere lla-Acetoxyverbindung neu. Sie zeigt einen Schmelzpunkt von 138 bis 139⁰C und eine optische Drehung [<x]d = +3°.

Für die Durchführung der alkalischen Umlagerung ist es nicht notwendig, die erfindungsgemäßen Diacetate zu isolieren. Man kann nach Abtrennung der schwerer löslichen Begleitsubstanzen die Umlagerung direkt mit der methanolischen Lösung vornehmen, wodurch sich das Verfahren besonders einfach gestaltet.

Als Lösungsmittel für die Umsetzung des Dibromids mit Kaliumacetat eignen sich solche, in denen beide Komponenten löslich sind, wie z. B. tertiäres Butanol, Dimethylformamid u. a. Die Umsetzung erfolgt unter Erwärmen auf Temperaturen zwischen 50 und 155° C, vorteilhaft auf etwa 60 bis 85°C.

Die folgenden Beispiele sollen das neue Verfahren erläutern:

Beispiel 1

36 g Dibromhecogeninacetat (Fp. 172 bis 179° C) und 36 g Kaliumacetat werden in 270 ecm tertiärem Butanol gelöst, 10 Stunden am Rückfluß gekocht und die nach Erkalten der Lösung abgeschiedenen Kristalle des Diacetats abfiltriert (Fraktion I: 16,85 g). Die Mutterlauge wird in 500 ecm Wasser eingerührt und der dabei entstehende Niederschlag abfiltriert und getrocknet (Fraktion II: 21,2 g). Diese zweite Fraktion wird in 64 ecm siedendem Methanol gelöst. In der Siedehitze kristallisieren die in der 11-Stellung unsubstituierten 12-Oxoverbindungen aus, die nach einigem Stehenlassen abfiltriert werden (1,2 g; Fp. 198 bis 200⁰C; 3,3 ⁰I₀, bezogen auf das Dibromid). Die Methanolmutterlauge enthält Diacetat; es wird nach Vertreiben des Methanols mit der

009 648/426

zuerst ausgeschiedenen Fraktion vereinigt, in 348 ecm tertiärem Butanol gelöst und unter kräftigem Rühren mit 348 ecm 6%iger Natronlauge im Zweiphasensystem 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei das 3,12-Dioxy-11-oxo-23-bromspirostan auskristallisiert. Nachdem man die wäßrige Lauge mit Wasser auf das doppelte Volumen verdünnt hat, läßt man erkalten, saugt auf der Nutsche ab und wäscht mit Wasser bis zur neutralen Reaktion. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 60° C beträgt die Ausbeute 27,4g (95% der Theorie); Fp. 207 bis 208°C. Das so erhaltene Produkt kann ohne Ketontrennung oder andere Reinigungsverfahren auf reines 3,12-Diacetoxy-11-oxo-spirostan weiterverarbeitet werden.

Beispiel 2

Zur direkten Gewinnung von 3,12-Dioxy-l 1-oxo-23-bromspirostan wird zunächst verfahren wie im Beispiel 1. Die methanolische Mutterlauge der Fraktion II wird nach Abtrennung der schwerer löslichen Verunreinigungen entsprechend Beispiel 1 mit Fraktion I vereint, durch Zusatz von Methanol auf 600 ecm gebracht und mit 30 g Ätzkali in 60 ecm Wasser versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht, das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert; nach Zusatz des doppelten Volumens Wasser und Abkühlen wird das auskristallisierte 3,12-Dioxy-11-oxo-23-bromspirostan abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 27,2 g (93% der Theorie); Fp.208 bis 21O⁰C; [a]_D = -33,5°.

Beispiel 3

50 g Dibromhecogeninacetat (Fp. 178 bis 180°C) und 30 g Kaliumacetat werden in 500 ecm Dimethylformamid Stunden unter Rühren auf 80 bis 85°C erwärmt. Nach dieser Zeit werden 350 ecm Dimethylformamid abdestilliert, der Rückstand in Wasser gegossen und das Rohprodukt abgenutscht und neutral gewaschen. Dieses Rohprodukt (46,5 g) wird in Alkohol gelöst, wonach 3g = 6% 12-Oxo-23-bromverbindung abgetrennt werden. Die Mutterlauge wird wie im Beispiel 2 mit Alkali verseift und umgelagert. Ausbeute 37,5 g (90 % der Theorie) reines 3,12-Dioxy-l 1 -oxo-23-bromspirostan.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,12-Dioxy-11-oxo-23-bromspirostan, dadurch gekennzeichnet, daß man 11,23-Dibromhecogeninacetat in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 155⁰C, vorzugsweise bei 60 bis 90⁰C, mit einem Alkaliacetat, vorzugsweise mit Kaliumacetat, umsetzt, das erhaltene, vorwiegend aus dem lla-Isomeren bestehende Gemisch von Ha- und 11/3-, 3/?-Diacetoxy-12-oxo-23-bromspirostan von schwerlöslichen Verunreinigungen durch Lösen, vorzugsweise in Alkohol, abtrennt und anschließend in bekannter Weise mit wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Alkali erwärmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel solche verwendet werden, in denen das Alkaliacetat löslich ist, z. B. Butanol oder Dimethylformamid.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 965 326;
J. C. S. (London), 1956, S. 4330ff.;
J. A. C. S., 75, 1953, S. 4892 ff.

© 009 648/426 11.60