DE1001679C2 - Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Epoxy-12-oxy-(oder keto)- 22-isoallospirostan - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1001679

ANMELDETAG:

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT.·

AUSGABE DER
PATENTSCHRIFT:

DBP 1001679 kl. 12 ο 25/01

INTERNAT. KL. C 07 C 8. JANUAR 1953

31. JANUAR 1957 4. JULI 1957

stimmt Oberein mit auslegeschrift

1001679 (M 16926 IV b /12 o)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Epoxy-12-oxy-(oder keto)-22-isoallospirostan, einem Zwischenprodukt für die Herstellung von Hecogenin, das ein Ausgangsprodukt für die Synthese von Nebennierenrindenhormonen, wie Corticosteron, Cortison und Kendalls Verbindung F, darstellt.

Als Ausgangsprodukte zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die freien, natürlich vorkommenden 2, 3-Dioxy-12-keto-(oder oxy)-allo-sapogenine (worin die Ringe A und B in der sogenannten Transkonfiguration vorliegen, d.h., die Ringe sind so verbunden, daß die 10 ständige Methylgruppe und das 5 ständige Wasserstoff atom im Hinblick auf die durch den Ring A gebildete Ebene transständig angeordnet sind) verwenden, welche sich aus Agavenpflanzen gewinnen lassen. Beispiele für geeignete Ausgangsprodukte sind die reinen Sapogenine Manogenin (2,3-Dioxy-12-keto-22-isoallospirostan) und Agavogenin (2,3, 12-Trioxy-22-isoallospirostan).

An Stelle des reinen Sapogenine kann man auch rohe Gemische dieser Sapogenine anwenden, die das entsprechende zd^e-Dehydromanogenin, 2, 3-Dioxy-12-keto-9(ll)-dehydro-22-isoallospirostan (Verbindung 5) und zl⁹-Dehydroagavogenin, 2, 3, 12-Trioxy-9(ll)-dehydro-22-isoallospirostan (Verbindung 6) enthalten.

Erfindungsgemäß wird ein 2, 3-Bis-(kohlenwasserstoffsulfonoxy)-12-oxy-(oder keto)-22-isoallospirostan (Verbindung 2), das z. B. durch Umsetzung von Manogenin, 2,3-Dioxy-12-ketö-224soallospirostan (Verbindung 1), worin R eine Ketogruppe ist, oder Agavogenin 2, 3, 12-Trioxy-22-isoallospirostan (Verbindung 1, wobei R eine Hydroxylgruppe bedeutet) mit einem Kohlenwasserstoffsulf onylchlorid hergestellt wird, mit einem Alkali] odid behandelt und dadurch die entsprechende J²-12-Oxy-(oderketo)-22-isoallospirosten-Verbindung (Verbindung 3) erhalten. Diese wird mit Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder einer anderen organischen Persäure umgesetzt, wodurch sich das entsprechende 2, 3-Epoxy-12-oxy-(oder keto)-22-isoallospirostan (Verbindung 4) bildet.

In den nachstehenden Formeln bedeutet R eine Keto- oder Hydroxylgruppe und R₁ eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe.

Verbindung 1 Verfahren zur Herstellung von 2,3-Epoxy-12-oxy-(oder keto)

22-isoallospirostan

Patentiert für:
Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 8. Januar 1952

Norman L. Wendler, Summit, N. J.,

und Harry L. Slates, Roselle, N. J. (V. St. A.), sind als Erfinder genannt worden

R₁SO₂Cl R₁SO₂O
R₁SO₂O

45 Verbindung 2

NaJ Aceton

Verbindung 3

709 573/439

Organische
Persäuie

Verbindung 4

15

Verbindung 5

25

30

35

Verbindung 6

Das aus der Pflanze gewonnene rohe Manogenin ist gewöhnlich ein Gemisch aus etwa 60 Teilen Manogenin und 40 Teilen zl⁹-Dehydromanogenin. Da die Trennung des gesättigten vom ungesättigten Genin außerordentlich schwierig ist, ist die Möglichkeit, nunmehr derartige Gemische verwenden zu können, ein wichtiges und vorteilhaftes Merkmal der Erfindung.

Wenn ein Gemisch des Sapogenins und seines zl⁹-Dehydroderivates [das ist ein Gemisch des 2,3-Dioxy-12-oxy-(oderketo)-isoaUospirostansunddesiJ⁹-2,3-Dioxy-12-oxy-(oderketo)-22-isoallospirostens] als Ausgangsprodukt verwendet wird, behandelt man das Rohgemisch direkt mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylchlorid, um ein Gemisch zu gewinnen, das das entsprechende 2, 3-Bis-(kohlenwasserstoffsulfonoxy)-12-oxy-(oder keto)-22-isoallospirostanundZl⁹-2, 3-Bis-(kohlenwasserstoffsulfonoxy)-12-oxy-(oder keto)-22-isoallospirosten enthält. Das so gebildete Gemisch wird mit Alkalijodid behandelt, wodurch ein Gemisch entsteht, das das entsprechende Δ ²-12-Oxy-(oder keto)-22-isoallospirosten im Gemisch mit Δ ²>⁹-12-Oxy-(oder keto)-22-isoallospirostadien enthält. Dieses Gemisch wird mit Natrium und einem niedrigen Alkanol, wie Butanol, behandelt. Dadurch wird die Δ ^Doppelbindung des J²>⁹-12-Oxy-'(oder keto)-22-isoallospirostadiens reduziert, ohne daß die ungesättigte Bindung am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Moleküls wesentlich beeinflußt wird. Es entsteht ein Reduktionsprodukt, das als im wesentlichen einzigen Bestandteil Δ²- 12-Oxy-22-isoallospirosten enthält. (Die Natrium-Alkanol-Reduktion wandelt bei den Bedingungen, unter denen die 9 (H)-ständige Doppelbindung der Δ ^ungesättigten Komponente des Gemisches gesättigt wird, auch die 12ständige Ketogruppe, wenn sie ursprünglich vorhanden ist, in die 12 ständige Hydroxylgruppe um.)

Beispiel 1

a) 10 g trocknes 2, 3-Dioxy-12-keto-22-isoallospirostan (Manogenin) wurden in 100 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 10 ecm Methansulfonylchlorid gegeben, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5° hielt. Man ließ das Gemisch etwa 24 Stunden bei 0 bis 5° stehen und goß es dann in Eiswasser. Das aus dem wäßrigen Gemisch auskristallisierende Produkt wurde durch Filtration, mehrmaliges Waschen und anschließendes Trocknen gewonnen; das trockne Produkt wurde aus Aceton-Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 11g kristallines 2, 3-Bis-(mesyloxy)-12-keto-22-isoallospirostan erhielt; Schmelzpunkt 241 bis 242° (zersetzt).

Analyse für C₂₉H₄₆O₉S₂:

berechnet ■. C 57,81, H 7,64, S 10,63;

gefunden C 57,93, H 7,52, S 10,71.

b) 6 g 2, 3-Bis-(mesyloxy)-12-keto-22-isoallospirostan und 25 g Natriumjodid wurden in 300 ecm Aceton gelöst. Die Lösung wurde in einem geschlossenen Gefäß unter Druck etwa 17 Stunden auf etwa 100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und dadurch das als Nebenprodukt entstandene Natriummethansulfonat abgetrennt. Dieses Produkt wurde mit Aceton reichlich ausgewaschen. Die Acetonmutterlauge und die Waschflüssigkeiten wurden miteinander vereinigt und das Aceton im Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende Masse wurde in Äther-Chloroform gelöst und die entstandene Lösung mit einer 2%igen wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat jodidfrei gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne verdampft und die zurückbleibende Masse aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 2,9 g Δ ²-12-Keto-22-isoallospirosten; Schmelzpunkt 199 bis 200°. . .

Analyse für C₂₇H₄₀O₃:

berechnet I C 78,59, H 9,77;

gefunden C 78,54, H 9,75.

c) 8,2 ecm einer benzolischen Lösung von Perbenzoesäure (0,33 Millimol/ccm) wurden zu einer Lösung von Ig /4²-12-Keto-22-isoallospirosten in 10 ecm Benzol gegeben. Man ließ das Gemisch etwa 48 Stunden bei etwa 0 bis 10° stehen. Die Reaktionslösung wurde mit Äther auf das Vierfache ihres Volumens verdünnt. Diese ätherische Lösung wurde mit einer kalten 5°/₀igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat frei von überschüssiger Perbenzoesäure gewaschen. Die ausgewaschene ätherische Lösung wurde getrocknet, zur Trockne verdampft und die zurückbleibende Masse aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 0,6 bis 0,7 g 2a, 3a-Epoxy-12-keto-isoallospirostan; Schmelzpunkt210 bis 213°.

Analyse für C₂₇H₄₀O₄:

berechnet C 75,70, H 9,41;

gefunden C 76,02, H 9,35.

Beispiel 2

a) 10 g eines trocknen Gemisches von 2,3-Dioxy-12-keto-22-isoallospirostan und Δ⁹-2,3-Dioxy-12-keto-22-isoallospirosten wurden in 100 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Dann wurden 10 ecm Methansulfonylchlorid hinzugesetzt, während die Temperatur der Lösung auf etwa 0° gehalten wurde. Dieses Gemisch ließ man

etwa 24 Stunden bei 0 bis 10° stehen und goß es dann in Eiswasser. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die trockne Masse wurde aus Aceton-Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man etwa 10 g eines Gemisches von 2, 3-Bis-(mesyloxy)-12-keto-22-isoallospirostan und Δ ⁹ - 2, 3 - Bis - (mesyloxy) -12 - keto - 22 - isoallo-'spirosten erhielt.

b) 6 g dieses Gemisches und 25 g Natriumiodid wurden in 300 ecm Aceton gelöst. Die Lösung wurde etwa 17 Stunden unter Druck in einem geschlossenen Gefäß auf etwa 100° gehalten. Dann wurde das als Nebenprodukt anfallende Natriummethansulfonat aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und reichlich mit Aceton ausgewaschen. Die Acetonmutterlauge und die Waschauszüge wurden vereinigt und Aceton aus ihnen im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther-Chloroform gelöst und diese Lösung mit 2°/₀iger wäßriger Natriumthiosulfatlösung jodfrei gewaschen.Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt etwa 3 g eines Gemisches von Zl²-12-Keto-22-isoallospirosten und zl²>⁹-12-Keto-22-isoallospirostadien.

c) Etwa 3 g dieses Gemisches wurden in 500 ecm n-Butanol gelöst. Man erhitzte die Lösung auf Rückflußtemperatur und setzte 15 g Natrium portionsweise mit einer solchen Geschwindigkeit zu, daß eine kräftige Reaktion unterhalten wurde. Nachdem das gesamte Natrium reagiert hatte, wurden 200 ecm Wasser zugesetzt und das Butanol im Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende wäßrige Aufschlämmung wurde filtriert und das kristalline Produkt getrocknet, wodurch man Δ ²-12-Oxy-22-isoallospirosten im wesentlichen frei vom J⁹-Dehydroderivat erhielt.

Dieses Produkt wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit einer Persäure weiterbehandelt.

Beispiel 3

a) 5 g 2, 3-Dioxy-12-keto-22-isoallospirostan wurden mit einem Gemisch von 60 ecm trocknem Pyridin und 55 ecm Äthansulfonylchlorid bei 0 bis 5° zusammengebracht. Man ließ das Gemisch etwa 24. Stunden bei etwa 0 bis 5° stehen und goß es dann bei dieser Temperatur in Wasser. Aus dem wäßrigen Gemisch kristallisierten 5,4 g 2, 3-Bis-(äthansulfonoxy)-12-keto-22-isoallospirostan aus.

b) Eine Lösung von 5 g dieser Verbindung und 12,5 g Kaliumiodid in 125 ecm η-B utahol wurde 4 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach Entfernung des fi-Butanols im Vakuum wurden Wasser und Benzol zugefügt; das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, 2°/₀iger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Aceton erhielt man 1,8 g Zl²-12-Keto-22-isoallospirosten; Schmelzpunkt 178 bis 184°.

c) Eine Lösung von 1,8 g dieser Verbindung in Benzol wurde mit 28,5 g einer Lösung von Perphthalsäure in Benzol (0,16 Millimol/ccm) versetzt. Das Reaktionsgemisch blieb etwa 2 Tage bei 0° stehen und wurde dann mit einem großen Überschuß von Äther verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung säurefrei gewaschen. Die ätherische Lösung wurde ίο zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äther-Petroleumäther umkristallisiert. Die Ausbeute betrug etwa 0,9 g 2a, Sa-Epoxy-^-keto-isoallospirostan.

Beispiel 4

Etwa 3 g eines Gemisches von Δ ²-12-Keto-22-isoallospirosten und Zl²>⁹-12-Keto-22-isoallospirostadien (hergestellt gemäß Beispiel 2 b) wurden in 500 ecm Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und mit etwa 15 g Natrium portionsweise versetzt, wobei das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur gehalten wurde. Das Produkt wurde durch Zusatz von Wasser und Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck aufgearbeitet. Die zurückbleibende wäßrige Aufschlämmung wurde filtriert; es verblieb Zl²-12-keto-22-isoallospirosten, das praktisch kein J⁹-Dehydroderivat enthielt und mit einer Persäure weiterbehandelt wurde.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Epoxy-12-oxy-(oder keto)-22-isoallospirostan, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2, 3-Dioxy-12-oxy-(oder keto)-22-isoallospirostan allein oder im Gemisch mit einem 2, 3-Dioxy-12-oxy-(oder keto)-9 (ll)-dehydro-22-isoallospirostan mit einem Kohlenwasserstoffsulf onylchlorid umsetzt, das erhaltene 2,3-Bis-(kohlenwasserstoff sulfonoxy) -12 - oxy - (oder keto) - 22 -isoaUospirostan allein oder im Gemisch mit einem Δ ⁹-2, 3-Bis-(kohlenwasserstoffsulfonoxy)-12-oxy-(oder keto)-22-isoallospirosten mit Alkalijodid zu dem entsprechenden zl²-12-Oxy-(oder keto)-22-isoallospirosten bzw. zu einem Gemisch aus diesem undZl ²>⁹-12-Oxy-(oder keto)-22-isoallospirostadien umsetzt und darauf gegebenenfalls nach vorheriger Reduktion der 9 (1 Inständigen Doppelbindung mit Natrium in Gegenwart eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols, die 2 (3)-ständige Doppelbindung mit einer organischen Persäure in bekannter Weise epoxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Abspaltung der Kohlenwasserstoff sulfonoxygruppen Natriumiodid in Gegenwart von Aceton als Lösungsmittel und als organische Persäure Perbenzo/gsäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reduktion der 9(ll)-ständigen Doppelbindung Natrium in Butanol verwendet.