DE1064058B - Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten des 17beta-Hydroxy-17alpha-pregn-20-y - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten des 17beta-Hydroxy-17alpha-pregn-20-yInfo
- Publication number
- DE1064058B DE1064058B DEB47549A DEB0047549A DE1064058B DE 1064058 B DE1064058 B DE 1064058B DE B47549 A DEB47549 A DE B47549A DE B0047549 A DEB0047549 A DE B0047549A DE 1064058 B DE1064058 B DE 1064058B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ether
- pregn
- melting point
- hydroxy
- diol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
 PATENTAMT
 PATENTAMT
KL. 12 O 25/05
B 47549 IVb/12 ο
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHBIPT: 27. AU G U ST 19 5 9
21-A]kylderivate des 17/S-Hydroxy-17a-pregn-20-yns
der nachstehenden Formel I
OH
CH,
C=CR
(I)
(R ~ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
R1 = CH3 oder H)
haben besondere pharmazeutische Bedeutung. Die Herstellung dieser Stoffe gemäß Erfindung erfolgt in der
Weise, daß man die 17ständige Hydroxylgruppe eines 17/?-Hydroxy-17a-pregn-20-yns der allgemeinen Formel II
ao
Verfahren zur Herstellung
von 21-Alkylderivaten des 17|3-Hydroxy-17a-pregn-20-yns
Anmelder: The British Drug Houses Limited, London
Vertreter:
Dipl.-Ing. F. Weickmann und Dr.-Ing. A. Weickmann,
Patentanwälte, München 2, Brunnstr. 8/9
Beanspruchte Priorität: Großbritannien vom 25. Januar 1957 und 17. Januar 1958
Suzanne Patricia Barton, Dorek Burn, George Cooley,
Bernard Ellis, Vladimir Petrow
und Isobel Ann Stuart-Webb, London,
sind als Erfinder genannt worden
(Π)
durch Überführung in einen Äther schützt, das 21ständige
Kohlenstoffatom alkyliert und sodann die 17/?-ständige
Hydroxylgruppe wieder regeneriert.
Der Schutz der 17/J-ständigcn Hydroxylgruppe in
Verbindungen der obigen Forme] II wird in üblicher Weise dadurch bewirkt, daß man mit einem Vinyläther,
z. B. Isopropylvinyläther oder 2,3-Dihydropyran, kondensiert.
In der Praxis wird man das genannte Hydropyran vorziehen, denn dieses ist im Handel verfügbar.
Die Kondensation der Verbindungen der Formel II mit 2,3-Dihydropyran zu dem Tctrahydropyranyläther
der nachstehenden Formel III
25
einem Überschuß von 2,3-Dihydropyran, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder
Tetrahydrofuran, und in Gegenwart einer katalytischen Menge eines sauren Reagens, wie Salzsäure oder Phosphor-
oxychlorid. Die Reinigung des sich ergebenden Tetrahydropyranyläthers
der Formel III ist im allgemeinen nicht notwendig. Das Rohmaterial kann direkt für die
nächste Verfahrensstufe verwendet werden.
Die 21-Alkylierung des Tetrahydropyranyläthers der
Formel III erfolgt dixrch Überführung der Verbindung dieser Formel in ein C^-Metallderivat. Dieses wird z. B.'
mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat kondensiert. Man erhält einen 21-alkylierten Tctrahydropyranyläther der
nachstehenden Formel IV
λ
O —
(III)
erfolgt durch Mischen der Verbindung der Formel II mit
O—I
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die Verbindung der Formel III in einem Lösungs-
909 609/433
mittel, wie Äther, gelöst. Der Lösung setzt man Lithiumamid,
Natriumamid oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak zu. Sodann wird ein Alkylhalogenid, z. B.
Äthylbromid oder -jodid, zugegeben.
Zur Regenerierung der 17/?-ständigen Hydroxylgruppe
kann man den 21-alkylierten Tetiahydropyranyläther mit einem sauren Reagens, wie Salzsäure, Toluol-p-sulfonsäure
oder Oxalsäure, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, entweder bei Zimmertemperatur oder unter
Rückflußbedingungen behandeln, je nach Art der Substituenten in dem 21-alkylierten Tetrahydropyranyläther.
Das Verfahren läßt sich auf die verschiedensten 17/?-Hydroxy-17a-pregn-20-yne (I) anwenden. Diese
können Substituenten und ungesättigte Bindungen im Molekül enthalten. Solche Substituenten können z. B.
sein: Oxo-, Hydroxyl- (zusätzlich zur 17ständigen Hydroxylgruppe), phenolische Hydroxyl- und Methylgruppen.
Isolierte, ungesättigte Bindungen,z.B.in9(ll)-Stellungbeeinflussen
im allgemeinen das Verfahren der Erfindung nicht. Methylgruppen, z. B. in 2-, 6- oder 16-Stellung,
beeinflussen das Verfahren im allgemeinen auch nicht. Hydroxylgruppen, z. B. in 5-, 6- oder 11-Stellung, sowie
phenolische Hydroxylgruppen werden üblicherweise durch Überführung in den Tetrahydropyranyläther
geschützt. Daran anschließend wird regeneriert. So wird z. B. das 6^-Methyi-17a-pregn-20-yn-3|e,Sa,17^-triol der
Formel V
OH
säure das gewünschte 21-Alkyl-17a-pregn-20-yn-3ß,5a,17ß-triol
der nachstehenden Formel VII
OH
HO —
CH | C | H |
r | ||
HO | CH3 | = Alkyl) |
(R = | ||
l (VII)
Oxo-Gruppen werden in üblicher Weise geschützt, z. B. durch Ketal- oder Enoläther-Bildung. Daran anschließend
wird regeneriert. So wird z. B. 17/?-Hydroxy-6a-methyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-ondernachstehendenFormelVIII
OH
HO —
O=1
<■ C = CH
(VIII)
CH,
(V)
35
HO
in das Äthylenketal der nachstehenden Formel IX
OR'
CH,
in den tri-Tetrahydropyranyläther der Formel VI
OR'
40
45 ,-Ο
(IX)
(VI)
R'O-
in dieser Formel VI bedeutet R' =
(R = R' = H)
übergeführt.
Der genannte Stoff wird mit 2,3-Diliydropyran
kondensiert. Man erhält den Ketaltetrahydropyranyläther der Formel IX
55
R = H, R' =
übergeführt. Dieser Äther wird sodann, z. B. durch
Einwirkung von Äthyljodid auf das Lithiumderivat, Die letztere Verbindung wird alkyliert, und man erhält
in 21-Stellung alkyliert. Dadurch wird der 21-Alkyl- das 21-Alkylderivat
tetrahydropyranyläther erhalten
/ /\ \ 65 I Formel IX; R = Alkyl; R' =
Formel VI; wobei R = Alkyl, R' = ist . \
ν ' ~V /
DurchBehandlungdicserVerbindungmitverdünnterOxal-Dieser Äther liefert bei Behandlung mit verdünnter Oxal- 70 säure in Äthanol erhält man das gewünschte 21-Alkyl-
nachstehenden Formel X
H9C
O=!
OH
(X)
CH3
(R = Alkyl)
Pharmazeutische Präparate des Endproduktes, nämlich
des Stoffes der Formel I oder des 6a,21-Dimethyl-17/?-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-ons
und des 21 - Äthyl -17 β - hydroxy -6 α - methyl -17 a - pregn-4-en-20-yn-3-ons,
können die Form von Tabletten, Cachets, Kapseln, Tabletten für Zungenabsorption, Flüssigkeiten und
Suppositorien besitzen. Die Stoffe können mit festen oder flüssigen Trägern vereinigt sein. Die nachstehenden
Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Herstellung von 3ß, i7ß - Dihydroxy - 21 - methyl-17a-pregn-5-en-20-yn
der nachstehenden Strukturformel XI (R = CH3)
OH
HaC
(XI)
HO —
10 g einer Lösung von .,.,,_ ____, _____^ _. _Γ_Ο_
5-en-20-yn in 85 ml Tetrahydrofuran werden mit 25 ml 2,3-Dihydropyran vermischt. Es werden 0,2 ml Phosphoroxychlorid
zugegeben. Nach 2l/t Stunden wird die
Mischung in 2 1 Wasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt und aus wäßrigem Aceton, welches
Spuren von Pyridin enthält, kristallisiert. Der gewonnene 3ß, 17/? - bis - Tetrahydropyranyläther des iß, \7ß - Dihydroxy-17ct-pregn-5-en-20-yns
hat einen Schmelzpunkt vonl73bisl74° C;[a]2 D' = -120° (c = 0,61 in Chloroform).
4,1 g des so gewonnenen Produktes in 165 ml Äther werden im \rerlauf einer Stunde tropfenweise einer
gerührten Lösung von 0,2 g Ferrinitrat und 0,45 g Lithium 110 ml Ammoniak zugegeben. Es wird eine
Temperatur zwischen — 35 und — 40° C gehalten. Nach weiterem 21/2stündigem Rühren wird eine Lösung von
11 ml Methyljodid in 50 ml trockenem Äther im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Daraufhin wird das Rühren
weitere 3 Stunden fortgesetzt. Schließlich werden 5 g Ammoniumchlorid der Mischung zugegeben, und man
läßt den Ammoniak verdampfen. Das mit Äther isolierte Produkt wird mit Methanol verrieben. Es wird ein
Material erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 120 bis 125° C besitzt. 400 mg dieses Materials in 50 ml
Äthanol werden mit 150 mg von Toluol-p-sulfonsäure
behandelt. Die Mischung wird 30 Minuten auf dem Dampfbad behandelt. Nach dem Einengen und nach
Zugabe von Wasser erhält man das 3/?,17/?-Dihydroxy-21-methyl-17a-pregn-5-en-20-yn,
das aus wäßrigem Methanol gereinigt wird. Platten vom Schmelzpunkt 177 bis 179° C; [α]*" = -124° (c - 1,0 in Chloroform).
5 g einer Lösung von 17/5-Hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on
in einer Mischung von 110 ml Benzol und 6 ml Äthylenglykol werden destilliert, bis das Destillat
nicht mehr trüb ist. Daraufhin wird 0,1 g Toluol-p-sullonsäure
zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das sich beim Abkühlen absetzende. Produkt
wird aus wäßrigem Pyridin kristallisiert. Das erhaltene 3,3-Äthylendioxy-17^-hydroxy-17a-pregn-5-cn-20-yn
ίο bildet weiche Plättchen vom Schmelzpunkt 258 bis 259° C;
[α]« = -69° (c = 0,75 in Pyridin).
3,8 g des genannten Stoffes in 200 ml Tetrahydrofuran werden mit 10 ml 2,3-Dihydropyran behandelt. 0,08 ml
Phosphoroxychlorid werden zugegeben. Nach 21J2 Stunden
wird die Mischung in eine verdünnte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat eingegossen. Der ausgefallene
Feststoff wird aus wäßrigem Aceton, welches Spuren von Pyridin enthält, gereinigt. Es ist der 17/?-Tetrahydropyranyläther
des 3,3-Äthylendioxy-17^-hydroxy-17a-
ao pregn-S-en-20-yns, Schmelzpunkt 170 bis 174° C; [α]* = -92° (c = 0,77 in Pyridin).
4 g der vorangehend gewonnenen Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran werden im Verlauf einer Stunde
tropfenweise einer bewegten Lösung von 0,2 g Ferrinitrat und 1,55 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak
zugegeben. Die Temperatur wird zwischen —35 und — 40° C gehalten. Nach weiterem 21/4stündigem Rühren
werden der Lösung 11 ml Methyljodid in 50 ml trockenem Äther im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Rühren
wird weitere 23/4 Stunden fortgesetzt. 5 g Ammoniumchlorid
werden schließlich der Mischung zugegeben, und sodann läßt man den Ammoniak verdampfen. Das mit
Äther isolierte Produkt wird mit Äthanol verrieben. Man erhält ein Rohprodukt vom Schmelzpunkt 145
bis 146° C nach Reinigung aus wäßrigem, etwas Pyridin enthaltendem Aceton. Es kristallisiert der 17/?-Tetrahydropyranyläther
des S.S-Äthylendioxy-^/Miydroxy-21-methyl-17a-pregn-5-en-20-yns
in Form von Nadeln; Schmelzpunkt 148 bis 149° C; [α]? = -84° (c = 0,99
in Pyridin).
200 mg des vorgenannten Stoffes in 20 ml Äthanol werden mit 10 ml 2°/0iger wäßriger Oxalsäure behandelt.
Die Mischung wird 45 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Verdünnung mit einem gleichen Volumen Wassers
(30 ml) ergibt eine kleine Menge eines kristallinen Materials, welches durch Filtration entfernt wird. Eine
weitere Zugabe von Wasser zu dem Filtrat ergibt das 17/?-Hydroxy-21-methyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on in
Form von Plättchen vom Schmelzpunkt 100 bis 104° C.
Nach dem Reinigen aus Aceton/Hexan scheidet sich 17/?-Hydroxy-21 -methyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on in
Form von prismischen Nadeln vom Schmelzpunkt 151 bis 152° C ab.
(Formel XI, R = C2H6)
6 g einer Lösung des 3/?,17/J-bis-Tetrahydropyranyläthers
des 3ß, ^/J-Dihydroxy-na-pregn-S-en-^-yns
(hergestellt gemäß Beispiel 1) in 100 ml trockenem Äther
werden im Verlauf einer Stunde tropfenweise einer bewegten Lösung von 0,3 g Ferrinitrat und 1,1 g Lithium
in 200 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Die Temperatur wird zwischen —35 und —4O0C gehalten. Nach
weiterem 21/2stündigem Rühren wird eine Lösung von
21 ml Äthyljodid in 100 ml trockenem Äther im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Rühren wird weitere
3 Stunden fortgesetzt. Der Mischung wird Ammoniumchlorid zugegeben. Man läßt den Ammoniak verdampfen.
Das mit Äther isolierte Produkt wird in 60 ml Äthanol
gelöst und am Rückfluß 30 Minuten lang mit 0,6 g Toluol-p-sulfonsäure erhitzt. Es wird mit Äther isoliert
und aus Aceton/Hcxan kristallisiert. Es scheidet sich das S/S^ß-Dihydroxy^l-äthyl-na-pregn-S-en^O-yn in
Form von feinen Nadeln vom Schmelzpunkt 78 bis 80° C
ab; [a]2 D 2 = -107° (c = 0,4 in Pyridin).
Der 17/9-Tetrahydropyranyläther des 3,3-Athylendioxj'-17/?-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-yns,
hergestellt nach Beispiel 2, wird nach einem dem Beispiel 2 ähnlichen Verfahren
äthyliert. Man gewinnt den 17/S-Tctrahydropyranyläther
des 21-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17/5-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-yns,
welcher aus Spuren von Pyridin enthaltendem Aceton in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt
120 bis 1210C kristallisiert; [α]*' = —105°
(c = 1,01 in Pyridin).
2 g der vorgenannten Verbindung in 200 ml Äthanol werden mit 100 ml 20I^gBr wäßriger Oxalsäure 55 Minuten
am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird mit Äther isoliert. Die Benzollösung wird über einer Tonerdekolonne filtriert.
Das gewonnene Produkt ist 21-Ätbyl-17/J-hydroxy-17a-prcgn-4-cn-20-yn-3-ori,
welches aus Aceton/Hexan in Form von Platten eines Schmelzpunktes von 118 bis
119° C kristallisiert.
3 ß, 17/?-Dihydroxy-21 -n-propyl-17 a-prcgn-5-en-20-yn
(Formel XI, R = n-Propyl)
8 g einer Lösung des 3/J,17/J-bis-Tetrahydropyranyläthers
des S/l^/J-Dihydroxy-^a-pregn-S-cn^O-yns (hergestellt
nach Beispiel!), gelöst in 200ml trockenem Äther, werden im Verlauf einer Stunde tropfenweise
einer bewegten Lösung von 0,2 g Ferrinitrat und 1,5 g Lithium in 300 ml Ammoniak zugegeben. Die Temperatur
wird zwischen —35 und -4O0C gehalten. Nach
weiterem 21/4stündigem Rühren wird eine Lösung von
13,5 ml n-PropyJjodid in 100 ml trockenem Äther zugegeben, und zwar im Verlauf von 30 Minuten. Das Rühren
wird weitere 3 Stunden fortgesetzt. Der Mischung wird Ammoniumchlorid zugegeben. Den Ammoniak läßt man
verdampfen. Das in Äther isolierte Produkt wird in 80 ml Äthanol gelöst und mit 0,8 g Toluol-p-sulfonsäure
30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird mit Äther isoliert utxl kristallisiert aus Äther/Petroläther. Es
besteht aus 3/?,17/$-Dihydroxy-21-n-propyl-17a-pregn-5-en-20-yn.
Es scheidet sich in Form von feinen Nadeln eines Schmelzpunktes von 70 bis 71° C ab; \'a\i>
~ —110° (c = 1,002 in Chloroform).
Der 17/i-Tetrahydropyranyläther des 3,3-Äthylendioxy-17/J-hj'droxy-l
7 a-pregn-5-en-20-yns, hergestellt nach Beispiel 2, wird n-propyliert nach einem dem MethylieruEgsvcrfahren
nach Beispiel 1 ähnlichen Verfahren. Man erhält den 17/J-Tetrahydropyranyläther des 3,3-ÄthylendioNy-17/J-hydroxy-21-n-propyl-17a-pregn-5-en-20-yns.
Dieses kristallisiert aus Spuren von Pyridin enthaltendem Aceton in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von
104 bis 106° C; [α]2/ = -134° (c = 1,07 in Chloroform).
Die iri der vorangehend genannten Verbindung vorhandenen
schützenden Gruppen werden mit wäßriger äthanolischer Oxalsäure entfernt unter Bedingungen,
wie im Beispiel 2 beschrieben. Man erhält das 17/5-Hydroxy-21
-n-propyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on, welches aus Aceton/Hexan in dichten Prismen eines Schmelzpiinktesvon
86 bis 87° C kristallisiert; [d\%= +8° (c = 0,72
in Chloroform).
21-n-Butyl-17/5-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-3-n-3-on
Der nach Beispiel 2 gewonnene 17/3-Tetrahydropyranyl-
äther des S.S-Äthylendioxy-^/J-hydroxy-^a-pregn-S-en-
20-yns wird n-butyliext. Das erhaltene Rohprodukt wird
mit heißer, wäßriger äthanolischer Oxalsäure behandelt.
Man erhält 21-n-Butyl-17/5-hydroxy-17a-pregn-4-cn-
20-yn- 3- on. Dieses Produkt kristallisiert aus Äther/Leichtpetroleum
in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 80 bis 810C; [α]*,' = +2° (c = 1,0 in Äthanol).
21 -Methy.1-19-nor-l 7 ct-pregn-1,3,5 (1O)-trien-
20-yn-3,17/S-diol
OH
HO—I
H3C
=S CR
(XII)
2 g 19-Nor-17a-pregn-l,3,5(10)-trien-20-yn-3,17/i-diol
in 17 ml trockenem Tetrahydrofuran und 5 ml 2,3-Dihydropyran werden mit 0,04 ml Phosphoroxychlorid behandelt.
Nach 21/ästündigem Stehen bei Zimmertemperatur
wird die Mischung mit einem Überschuß von sehr verdünntem, wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt.
Das Produkt wird mit Äther isoliert. Es kristallisiert aus wäßrigen Spuren von Pyridin enthaltendem Aceton
und besteht aus dem 3,17/S-bis-Tetrahydropyranyläther
des 19-Nor-17a-pregn-l, 3,5 (10)-trien-20-yn-3,17/5-diols.
Das Produkt, liegt in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 155 bis 157° C vor.
Ig der vorstehend genannten Verbindung in 30 ml
trockenem Äther werden im Verlauf von 30 Minuten einer bewegten Lösung von 0,05 g Ferrinitrat und 0,2 g
Lithium in 50 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Die Temperatur wird gerade unter dem Siedepunkt gehalten.
Die Mischung wird 21Z2 Stunden gerührt. Es werden 3 ml
Methyljodid in 10 ml Äther im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Rühren wird weitere 3 Stunden fortgesetzt.
Schließlich wird Ammoniumcblorid zugegeben. Den
Ammoniak läßt man verdampfen. Das mit Äther isolierte Produkt wird 30 Minuten mit 100 mg Toluol-p-sulfonsäure
in 12 ml Äthanol am Rückfluß erhitzt. Eine Chromatographie des Produktes ergibt 21-Methyl-l9-nor-17a-pregn-l,3,5(10)-trien-20-yn-3,17/?-diol.
Das Produkt kristallisiert (als ein Monohydrat) aus wäßrigem Methanol in Form von Platten eines Schmelzpunktes von 110° C;
[α]» = +3° (c = 0,37 in Chloroform).
21-Äthyl-19-nor-17a-prcgn-l,3,5(10)-trien-20-yn-3,17/3-diol
(Formel XII; R-C2H5)
Das genannte Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels 8 gewonnen, wenn man sich an Stelle des dort
genannten Methyljodids für die Alkylierung des Äthyljodids
bedient. Bei Auskristallisiercn aus wäßrigem Methanol scheidet sich die Verbindung als Monohydrat
in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 80° C T>
ab; Mf/= -1° (c = 0,45 in Chloroform).
9 10
Beispiel 10 harzartigen Masse in 200 ml trockenem Äther und 50 ml
21-n-Propyl-19-nor-17«-pregn-l,3,5(10)-trien- Tetrahydrofuran wird im Verlauf von */4 Stunden
20-V11-3 17# diol tropfenweise emer Suspension von Litluumamid (aus
3,6 g Lithium) in 600 ml flüssigem Ammoniak, welcher
(Formel XII, R = n-Propyl) 5 Q6 g Fcrrinitrat enthält, zugegeben. Nach 21/2stündigem
Die obengenannte Verbindung wird nach dem im Bei- Rühren bei —30 bis —40° C wird eine Lösung von 30 ml
spiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt, wenn man Äthyljodid in 150 ml trockenem Äther im Verlauf einer
sich an Stelle des dort genannten Methyljodides zur halben Stunde zugegeben. Die Mischung wird sodann
Alkylierung des n-Propyljodidcs bedient. Aus Äther/ weitere 3 Stunden bei gleicher Temperatur weitergerührt.
Hexan gereinigt, kristallisiert die Verbindung in Form io Schließlich werden 20 g Ammoniumchlorid zugegeben,
von Nadeln eines Schmelzpunktes von 107 bis 1080C; Das Ammoniak wird verdampft. Wasser und Äther
[α]*,' = — 5° (c = 0,33 in Chloroform). werden dem Rückstand einverleibt. Die organische
Schicht wird getrennt, mit verdünnter Schwefelsäure,
Beispiel 11 verdünntem, wäßrigem Kaliumbicarbonat und Wasser
21-n-Butyl-19-nor-17a-pregn-l,3,5(10)-tricn- *5 gewaschen. Es wird über wasserfreiem Natriumsulfat
20-yn-3,17//-diol getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
VTT r> υ Druck entfernt. 16,6 g des Rückstandes in 150 ml Me-
(Formcl XIl, R = η-Butyl) thanol und 15 ηύ Wasser werden 1 Stunde mit 15 g Oxal-
Die obengenannte Verbindung ist nach Beispiel 8 her- säure am Rückfhiß behandelt. Die erhaltene Lösung wird
gestellt, indem man sich an Stelle des dort verwendeten 20 unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser vcr-Methyljodides
des n-Butyljodides bedient. Die Verbin- dünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit
dung kristallisiert aus Äthcr/Hcxan in Form von Nadeln Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat geeines
Schmelzpunktes von 98° C; [a]% = — 3° (c = 0,32 trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne
in Chloroform). eingedampft. Die Kristallisation des harzartigen RückBeispiel 12 85 Landes aus wäßrigem Methanol ergibt 21-Äthyl-6/3-me-
thyl-17a-pregn-20-yn-3/i,5a,17/i-triol in Form von Nadeln
6/^21-Dimethyl-17a-pregn-20-yn-3/?,5oc,17/ii-tnol eineg Schmelzpunktes von 168 bis 170 oder 110 bis
Eine Suspension von 1,2 g6/?-Methyl-17a-pregn-20-yn- 112'C (dimorphe Form); [a]l D° = -66,2° (c = 0,72 in
3/S,5a,17/3-triol in lOO ml trockenen Äthers und 2 ml Chloroform).
2,3-Dihydropyran werden mit fünf Tropfen Phosphor- 30
oxychlorid behandelt. Nach 1 Stunde wird die homogens Beispiel 14
2,3-Dihydropyran werden mit fünf Tropfen Phosphor- 30
oxychlorid behandelt. Nach 1 Stunde wird die homogens Beispiel 14
Lösung mit verdünntem, wäßrigem Natriumbicarbonat 21-n-Propyl-6/3-methyl-17a-pregn-20-yn-3j3,5a,17i3-triol
und sodann mit Wasser gewaschen. Es wird getrocknet.
Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck ent- Der 3/3,5 α, 17/S-tri- (Tetrahydropyranyl) -äther des
fernt. Der Rückstand in Form von 2,15 g eines harz- 35 6/?-Mcthyl-17a-pregn-20-yn-3/5,5a,17/i(-triols (10 g) wird
artigen, klaren Stoffes wird ohne weitere Reinigung für nach Beispiel 13 hergestellt. Eine Lösung des Rohdie
nächste Verfahrensstufe verwendet. Produktes in 150 ml trockenem Äther und 50 ml Tetra-Es
werden 10 g dieses Stoffes in 150 ml trockenem liydrofuran wird im Verlauf einer halben Stunde einer
Äther im Verlauf von */4 Stunden tropfenweise einer be- Suspension Lithiumamid (hergestellt aus 3,6 g Lithium)
wcgtcn Lösung von 0,4 g Ferrinitrat und 2,4 g Lithium 40 in 600 ml flüssigem Ammoniak zugegeben, welches 0,6 g
in flüssigem Ammoniak zugegeben. Die Temperatur wird Ferrinitrat enthält. Die Mischung wird weitere 2 Stunden
zwischen —30 und —40° C gehalten. Nach weiterem bei —30 bis ·■ 40° C gerührt. Eine Lösung von 30 ml
21/2stündigemRühren wird eine Lösung von 21 ml Methyl- n-Propyljodid in 150 ml trockenem Äther wird im Verjodid
in 100 ml trockenem Äther im Verlauf von 30 Mi- lauf einer halben Stunde zugegeben, und die Mischung
nuten zugegeben. Das Rühren wird weitere 3 Stunden 45 wird bei gleicher Temperatur weitere 3 Stunden gerührt,
fortgesetzt. Sodann werden der Mischung 20 g Ammonium- Das mit Äther isolierte Rohprodukt wird in 150 ml
chlorid zugesetzt, und. man läßt den Ammoniak ver- Methanol und 15 ml Wasser, welches 15 g Oxalsäure entdampfen.
Das Produkt wird mit Äther isoliert und als hält, 1 Stunde am Rückfluß behandelt. Die Konzentration
harzartiger Stoff gewonnen. 9,2 g des Produktes werden der Lösung bei vermindertem Druck und die nachfolgende
1 Stunde lang mit 10 g Oxalsäuredihydrat in 100 ml 50 Verdünnung mit Wasser ergeben ein harzartiges Produkt,
Methanol und 10 ml Wasser am Rückfluß erhitzt. Das welches in Äther gegeben wird. Die Ätherlösung wird mit
kristalline Produkt wird durch Konzentration der Lösung Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat geuntcr
vermindertem Druck erhalten. Es wird aus wäßri- trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft,
gern Äthanol gereinigt und besteht aus 6/3,21-Dimethyl- Das aus wäßrigem Methanol kristallisierte Produkt ist
17a-prcgn-20-yn-3/3,5a,17/$-triol. Es liegt in Form von 55 21-n-Propyl-6/S-methyl-17«-pregn-20-yn-3/?,5a,17i9-triolin
Nadeln eines Schmelzpunktes von 219 bis 221° C Zcr- Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 177 bis
Setzung vor; [α]*' = -63" (c = 0,88 in Chloroform). 179° C.
Die dimorphe Form besitzt einen Sclimekpunkt von
Beispiel 13 92 bis 94° C; [a)! D 3 = -46,9" {c = 0,82 in Chloroform).
21-Äthyl-6/?-methyl-17a-pregn-20-yn-3/S,5a,17/?-triol 6° Beis iel 15
Zu 10g einer Suspension von 6/?-Methyl-17a-pregn- <■ 01 iv 1Ί_ ι ,-, ,- on ια,ια τ ,
in iac !Ta,. · 1· rcn ι-. ι /xi_ nt 6,21-Dimethyl-17a-pregn-5-en-20-yn-3/3,17/J-diol
20-yn-3p,5a,17p-triolm550ml trockenem Äther, welcher J * ° J ' '
16 ml 2,3-Dihydropyran enthält, werden 0,5 ml Phos- Acetylen läßt man zum Zwecke der Reinigung einen
phoroxychlorid gegeben. Nach 3stündigem Stehen bei 65 Aceton/Kohlensäurc-Abscheider und zwei konzentrierte
Zimmertemperatur wird die homogene Lösung mit ver- Schwefelsäure enthaltende Waschflaschen passieren. Sodünntcm,
wäßrigem Kaliumbicarbonat und Wasser ge- dann läßt man das Acetylen durch eine Flasche mit Rührwaschen,
sodann über wasserfreiem Natriumsulfat gc- werk und Quecksilberverschluß, welche 100 ml trockenen
trocknet. Es wird bei vermindertem Druck zur Trockene Äther enthält, 30 Minuten hindurchströmen. 2 g einer
eingedampft. Der Rückstand (17 g) in Form einer klaren, 7° Lösung von Kalium in 30 ml tert.-Amylalkohol (ge-
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten
des 17/?-Hydroxy-17a-pregn-20-yns der allgemeinen
Formel -I;
OH
C = CR
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
und R1 CH3 oder H bedeutet, aus einem
entsprechenden 17/S-Hydroxy-17a-pregn-20-yn, dadurch gekennzeichnet, daß man die 17jÖ-ständige
Hydroxylgruppe des als Ausgangsverbindung eingesetzten 17/?-Hydroxy-17a-pregn-20-yns in bekannter
Weise durch Überführung in einen Äther schützt, das am Kolüenstoffatom 21 befindliche Wasserstoffatom
in bekannter Weise durch einen entsprechenden Alkylrest ersetzt und die 17/9-ständige Hydroxylgruppe
in bekannter Weise regeneriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 17/9-ständige Hydroxylgruppe
durch Kondensation mit einem Vinyläther, insbesondere mit 2,3-Dihydropyran, schützt.
909 609/435 1.59
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1064058X | 1957-01-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1064058B true DE1064058B (de) | 1959-08-27 |
Family
ID=10871584
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEB47549A Pending DE1064058B (de) | 1957-01-25 | 1958-01-22 | Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten des 17beta-Hydroxy-17alpha-pregn-20-y |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1064058B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
-
1958
- 1958-01-22 DE DEB47549A patent/DE1064058B/de active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1962757C3 (de) | Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1064058B (de) | Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten des 17beta-Hydroxy-17alpha-pregn-20-y | |
CH494219A (de) | Verfahren zur Herstellung einer Androsten-Verbindung | |
DE1172670B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten D-Homo-18-nor-androst-13(17a)-en-17-on-derivaten | |
DE2415765C2 (de) | ||
DE1205094B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Aminosteroiden der Androstenreihe | |
AT255036B (de) | Verfahren zur Herstellung von Östra-4, 9-dien-3, 17-dionen | |
AT220763B (de) | Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten von 17β-Hydroxy-17α-pregn-20-inen | |
AT238381B (de) | Verfahren zur Herstellung 18-oxygenierter Steroide | |
DE965326C (de) | Verfahren zur Herstellung von 23-Brom-5ª‡, 22-a-spirostan-3ª‰, 12ª‰-diol-11-on | |
CH365722A (de) | Verfahren zur Herstellung von 21-Alkyl-Derivaten von 17ss-Oxy-17a-pregn-20-inen | |
DE1493143A1 (de) | Neue 5,10,17-Trihydroxyoestran-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1593452C (de) | Verfahren zur Herstellung von 2beta, 3beta Dihydroxy 5beta cholest 6 on 7 en 14alpha ölen | |
DE1001679C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Epoxy-12-oxy-(oder keto)- 22-isoallospirostan | |
DE896804C (de) | Verfahren zur Darstellung von Enolaethern von ª‡,ª‰-ungesaettigten Steroidketonen | |
DE1963597C3 (de) | Neue Neriifolin-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE693351C (de) | Verfahren zur Darstellung von Oxoverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe | |
DE766157C (de) | Verfahren zur Reindarstellung von Thiodiglykolsaeure | |
DE1568216C (de) | In 3,4 Stellung cyclische Äther tragende Cardenohd digitoxoside sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1118780B (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
DE1188591B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6beta-Nitro-3alpha, 5alpha-cycloandrostan-17-on bzw. delpetersaeureesters von 3beta-Hydroxyandrost-5-en-17-on | |
DE1134986B (de) | Verfahren zur Herstellung von cyclischen 16 alpha, 17 alpha-Acetalen und -Ketalen der 6 alpha-Methylpregnanreihe. | |
DE1018859B (de) | Verfahren zur Herstellung von gesaettigten oder ungesaettigten Polyhydrophenanthrenverbindungen | |
DE1245375B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6alpha-Amino-4-pregnen-3, 20-dion oder dessen N-Acylaten | |
DE2303216A1 (de) | Spirolactone und deren derivate |