DE102015011861A1 - Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren - Google Patents

Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE102015011861A1
DE102015011861A1 DE102015011861.7A DE102015011861A DE102015011861A1 DE 102015011861 A1 DE102015011861 A1 DE 102015011861A1 DE 102015011861 A DE102015011861 A DE 102015011861A DE 102015011861 A1 DE102015011861 A1 DE 102015011861A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
oxo
dihydro
pyrazol
dichloromethane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE102015011861.7A
Other languages
English (en)
Other versions
DE102015011861B4 (de
Inventor
Anmelder Gleich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to DE102015011861.7A priority Critical patent/DE102015011861B4/de
Publication of DE102015011861A1 publication Critical patent/DE102015011861A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE102015011861B4 publication Critical patent/DE102015011861B4/de
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren welche zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eingesetzt werden können.

Description

  • Technisches Feld
  • Die Erfindung bezieht sich auf neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren welche zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eingesetzt werden können.
  • Hintergrund
  • Glutamtat ist einer der weit verbreitesten Neurotransmitters im Gehirn. Ketamin wurde als Antagonist des glutaminergen Neurotransmitter Systems idendifiziert. In den 1990er Jahren wurde die Werkzeuge zur Identifizieruneg der Klassifizierung des glutaminergen Rezeptors weiter entwickelt. Glutamat hat eine Vielzahl von Wechslwirkungen im Gehirn. Es gibt 2 Hauptklassen von Rezeptoren, die ionotrophen und die metabotrophen Rezeptoren. Die ionotrophen Rezeptoren können unterteilt werden in die NMDA (N-methyl-D-aspartate) und in die nicht-NMDA Rezeptoren, welche als AMPA (amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) und Kinatsäure-Rezeptoren unterteilt werden.
  • Der NMDA Rezeptor ist ein heterotetramerischer Protein Komplex welcher aus Untereinheiten von NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A und NR3B besteht.
  • Die teilweise Kombination der Untereinheiten desc NMDA Rezeptors ist von großer Bedeutung für dessen Funktionalität.
  • Neuere Untersuchungen zeigten das Ketamin einen lang anhaltenden antidepressiven Effekt in behandlungsresitenten Patienten aufweist. Andererseits zeigt insbesondere Ketamine starke psychotische Nebenwirkungen.
  • Der neuroprotektive Effekt von NR2B Antagonisten wurde zuerst für Ifenprodil beschrieben. Preskorn und andere konnten die antidepressive Wirkung von NR2B selektiven NMDA Antagonisten mit Taxiprodil (CP-101,606) in klinischen Studien mit behandlungsresitenten Patien nachweisen. Zusätzlich wurden positive Effekte der Verbindung bei Patienten mit traumatischen gehirnverletzungen festgestellt /Yurkewicz und andere, 2005). In beiden Studien wurden keine psychotomimetischen nebenwirkungen beobachtet.
  • Diese Daten zeigen das NR2B selektive NMDA Angagonisten ihr therapeutisches Potential ohne schwerwiegende nebenwirkungen entfalten im gegensatz zu nicht selektiven NR2B NMDA Antagonisten.
  • Obwohl eine Reihe von selektiven NR2B Hemmern bekannt sind ist deren klinische Entwicklung begleitet von Problemen wie kardiovasculären Nebenwirkungen, toxikologischen Problemen oder pharmazeutischen Eigenschaften.
  • Daher besteht ein Bedarf an neuen NR2B Hemmern welche potent und gut tolerabel sind und oral bzw. i. v. appliziert werden können.
  • Cyclische Carboxamide mit der allgemeinen Formel (I) sind bisher nicht als Hemmer des NR2B Rezeptors bekannt.
  • Sqibb Bristol Myers Co., US, beschreibt in WO 2013049119 A1 selektive NR2B Antagonisten mit zum Beispiel folender Verbindung:
    Figure DE102015011861A1_0001
  • Pfizer Inc., Japan, beschreibt in WO 2015080317 A2 therapeutische Amid-Derivate als Antagonisten des NMDA NR2B Rezeptors mit zum Beispiel folgender Verbindung:
    Figure DE102015011861A1_0002
  • F. Hoffmann-La Roche, Basel, beschreibt in WO 2002060877 A1 Imidazol-Derivate mit hoher Affinität als Blocker zu NMDA Subtyp-selektiven Rezeptoren mit zum Beispiel folgender Verbindung:
    Figure DE102015011861A1_0003
  • F. Hoffmann-La Roche, Basel, beschreibt in WO 2003097637 A1 (Imidazol-1-yl-methyl)-pyridazine als NMDA Rezeptor Blocker mit zum Beispiel folgender Verbindung:
    Figure DE102015011861A1_0004
  • Takeda Pharmaceuticals Company Limited, Osaka, beschreibt in US 20090270359 A1 4-(Cyanophenyl)-pyrazole als Androgen Rezeptor Antagonisten mit zum Beispiel folgender Verbindung:
    Figure DE102015011861A1_0005
  • Yan, Ze-Yi, et. Al., beschreiben in Tetrahedron Assymetry, 2006, vol. 17 (23), 3288–3293 die Synthese von (S)-[2-(4-Phenyltriazolyl)methyl]-pyrrolidin. Bolje, Aljosa, et. al., beschreiben in Organic Letters, 2013, vol. 15 (19), 5084–5087 die Herstellung von 2-[(4-Phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-pyridin.
  • Figure DE102015011861A1_0006
  • Ellis et. al. beschreiben in J. of Pharmacy and Pharmacology, 1964, vol. 16, 400–402 die Synthese von 2-[(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl)ethyl]-pyridin. In WO 2011150156 A2 wird die Herstellung von 2-[2-[4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl]-chinazolin-4(3H)-on.
  • Figure DE102015011861A1_0007
  • Merck Sharp and Dohme Corp. beschreiben in WO 2013192125 A1 die Synthese von 4-(3-Aminophenyl)-pyrazol-Derivaten.
  • Figure DE102015011861A1_0008
  • In WO 201030967 A1 wird die Synthese von 4-{3-[1-(2-Morpholin-4-ylethyl)-1H-pyrrol-4-yl]phenoxy}chinolin-2-(1H)-on beschrieben.
  • Figure DE102015011861A1_0009
  • Zusammenfassung
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure DE102015011861A1_0010
    oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung welche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten für die Verwendung als Medizin. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Human- oder Tiermedizin eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine Methode zur Behandlung von Krankheiten welche mit NMDA Hyperaktivität, vorzugsweise mit NR2B Hyperaktivität assoziiert sind sowie eine Methode zur Behandlung von Patienten mit einer therapeutisch effektiven Menge von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine Methode zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems von Patienten mit einer therapeutisch effektiven Menge von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Detailierte Beschreibung
  • Die vorligende Erfindung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure DE102015011861A1_0011
    oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin:
    n = 1 oder 2,
    X = N oder CH
    Y = N oder CH
    Figure DE102015011861A1_0012
    representiert die folgenden heterocyclischen Ringsysteme:
    Figure DE102015011861A1_0013
    representiert die folgenden 4–6 gliedrigen monocyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringsysteme:
    Figure DE102015011861A1_0014
    Figure DE102015011861A1_0015
    wobei R3 folgende Substituenten repräsentieren
    – H, CH3, F, CF3, CF2H, OH, CH2CH3, NH2
    R1 respräsentiert
    – H
    – F, Cl, Br, OH
    – Me, CF3, CF2H
    R2 repräsentiert
    – F, Cl, Br, OH
    – Me, MeO, CHF2O, CF3, CF3O, CHF2, CF2CH3, CF2CF3, SCH3, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Isobutyl, CH2-cyclopropyl, Benzyl-O
    oder R1 und R2 können zusammen ein 5 bis 6 gliedriges Ringsystem bilden mit folgender Struktur
    Figure DE102015011861A1_0016
    wobei R4 und R5 unabhängig voneinander folgende Substituenten repräsentiert
    – H, CH3, F, Cl, CF3, CF2H, OH, CH2CH3,
  • Weiter bevorzugte Verbindungen wie beschrieben sind die Beispiele 1–10 oder deren pharmakologisch akzetablen Salze:
    3-[[3-(3-Benzyloxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridin
    3-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
    5-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-3H-1,3-oxazol-2-on
    (4S)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin
    5-[[4-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-3-hydroxy-isoxazol
    3-[[4-(Naphthalen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin
    4-[[4-(3-Methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
    (4S)-4-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-pyrrolidin-2-on
    4-[[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
    5-[[4-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin
    4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,3-dihydro-imidazo-2-on
    4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin
    (4R)-4-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-azetidin
    3-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,5-dioxopyrrol
    5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin
    5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin
    3-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin
    4-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol
    4-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
    6-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin
    4-[[4-(Indan-1-on-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-2-oxo-oxazol
    4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin
    4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
    5-[[4-(1-Indenon-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyridazin
    5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo-pyridazin
    5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo-pyridazin
    5-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyrazol
    3-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridin
    3-[[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-on
    6-Amino-5-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
    4-[[4-(1,3-Benzoxazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-pyrrolidin-2-on
    5-[[4-(3-Methyl-1,3-benzthiazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-3H-1,3-thiazol-2-on
    3-[[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-on-7-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1H-pyrazin-2-on
    6-[[4-[3-(Difluormethyl)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin
  • Der Ausdruck Salz beschreibt saure oder basische Salze welche mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen gebildet werden können. Weiterhin sind quaternäre Ammoniumsalze wie Alkylammoniumsalze möglich. Salze könnnen zum Beispiel gebildet werden durch Reaktion von der Verbindung (I) mit äquimolaren Mengen Säure oder Base in wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln und anschließender Lyophilisierung. Beispielhafte saure Salze beinhalten Acetate, Trifluoroacetate, Ascorbate, Bisulfate, Zitrate, Fumarate, Maleate, Hemisulfate, Nitrate, Phosphate, Salicylate, Succinate, Tartrate oder Hydrochloride. Beispielhafte basische Salze beinhalten Ammoniumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Lithiumsalze, Kalziumsalze, Magnesiumsalze oder Salze mit organischen Basen zum Beispiel organischen Aminen. Basische Sticksoffatome können quaternisiert zum beispiel mit Methyliodid oder Ethylbromid.
  • Die Verbindungen der Erfindungen beinhalten mögliche tautomere Formen wie sie insbesondere bei Amidgruppen vorkommen können. Beispielhaft ist folgende tautomere Form genannt, die auch unter Keto-Enol-Taumerie bekannt ist.
  • Figure DE102015011861A1_0017
  • Verbindungen der Formel (I) beinhalten weiterhin alle möglichen Isotope. Beispielhaft sind die Isotope des Wasserstoffs wie Deuterium und Tritium oder Isotope des Kohlenstoffs- und Fluoratoms möglich.
  • Verbindungen der Formel (I) beinhalten weiterhin alle möglichen Enantiomere oder Diastereomere welche aufrund eines oder mehrere asymmetrischen Kohlenstoffatome gebildet werden können.
  • Verbindungen der Formel (I) beinhalten weiterhin Solvate oder Hydrate und deren pharmakologisch akzeptablen Salze.
  • Der Ausdruck Verbindung beinhaltet alle möglichen Stereoisomere, geometrischer Isomere, Tautomere und Isotope.
  • Verbindungen der Formel (I) können weiterhin „Prodrugs” sein. Der Ausdruck „Prodrug” beschreibt Verbindungen welche nach Einnahme in den Körper chemischen Umwandlungen durch metabolische oder chemische Prozesse unterliegen und erneut pharmakologisch wirksame Substanzen bilden.
  • Verbindungen der Formel (I) beinhalten Gemische welche Verbindungen der Formel (I) enthalten. Beispielhaft sind Gemische mit Verunreinigungen oder durch bewußte Zugabe anderer Substanzen genannt. Andere Substanzen können Hilfsstoffe zur Formulierung von Tabletten oder Injektionslösungen oder Kombinationen mit bekannten Arzneistoffen sein.
  • Verbindungen der Formel (I) besitzen pharmakologisch wichtige Eigenschaften und sind therapeutisch als Arzmeimittel einsetzbar. Verbindungen der Formel (I) können allein als Wirkstoff oder in Kombination mit anderen aktiven Substanzen eingesetzt werden. Verbindungen der Fomel (I) sind Hemmer des NMDA(N-methyl-D-aspartate)-Rezeptors, insbesondere Subtyp-spezifische Hemmer des NMDA NR2B-Rezeptors. Daher können die Verbindungen (I) zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, welche mit NR2B-Rezeptor Hyperaktivität assoziiert sind und/oder die hemmung des NR2B Rezeptors von therapeutischen Nutzen ist.
  • Verbindungen der Formel (I) sind Hemmer des NR2B-Rezeptors mit IC50 Werten < 10 μM, vorzugsweise < 100 nM.
  • Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze können zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems von Säugetieren und Menschen eingesetzt werden. Insbesondere eignen sich sich Verbindungen der Formel (I) zur Behandlungen von depressiven Erkrankungen. Weiterhin können Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Schmerz, Angst, Epilepsy, Verhaltensstörungen, Neurodegenerationen, Schlaganfall, Alzheimer, ALS, Neuropathie und cerebrovaskularen Erkrankungen eingesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können vorbeugend eingesetzt werden, insbesondere bei Suizid-gefährdeten Menschen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die vorliegende Erfindung liefert pharmazeutische Zusammensetzungen mit Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze zur Verwendung in der Medizin, insbesondere der Human- und Veterinärmedizin.
  • Die effektive Dosis von Verbindungen der Formel (I) ist abhängig von der therapeutischen Anwendungen, zum Beispiel als Tablette, Dragee, Kapsel oder Injektionslösung, vom Alter und Gewicht der zu behandelnden Menschen oder Tiere, von der Natur und Schwere der Erkrankung und ähnlichen Faktoren. Die täglische Dosis kann einmal oder mehrmals erfolgen, vorzugsweise einmal, und kann Mengen der Verbindung (I) von 0,001–5000 mg, vorzugsweise 1–300 mg betragen.
  • Vorzugsweise Anwendungen von Verbingunger der Formel (I) können oral, parenteral, intravenös, intranasal, intramuskulär, transdermal, topisch, inhalativ, oder sublingual erfolgen. Insbesondere eignen sich Verbindungen der Formel (I) für orale, nasale, inhalative und intravenöse Anwendungen. Bevorzugte Anwendungen sind als Tablette oder Dragee für orale Applikationen und Pulver oder Aerosol für nasale Applikationen. Die bevorzugte Dosis für orale oder nasale Anwendungen beträgt einmal täglich 5–100 mg.
  • Galenische Zubereitungen können sein Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, wäßrige Lösungen, Ethanol enthaltene wäßrige Lösungen, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Säfte oder in Wasser sich auflösende Tabletten.
  • Feste medizinisch anwendbare Formen, zum Beispiel Tablette, Dargees, Puder, Granulate, können weitere neutrale Hlifsmittel oder Substanzen wie Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat, Natriumphosphat, Laktose, Stärke, Mannitol, Gelantine, Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Methylzellulose, Talkum, Silicone, höher molekulare Fettsäuren, Pflanzliche oder tierische Öle und Fette, Polyethylenglycol, Süßstoffe und Parfüme enthalten.
  • Wäßrig, flüssige medizinisch anwendbare Formen, zum Beispiel Injektionen, Lösungen oder Suspensionen, können weitere neutrale Hilsmittel oder Substanzen wie Stabilisatoren, Antioxidanzien, Salze, Zucker, Ethanol, mikrokristalline Zellulose, Dextrane, Gelantine, Stärke, Laktose, Mannitol, Öle oder Puffer enthalten.
  • Ölige medizinisch anwendbare Suspensionen, insbesondere für topische oder parenterale Anwendungen, können pflanzliche oder tierische Fette und Öle in Form deren Säure oder Ester, zum Beispiel Sojabohnenöl oder synthetisch hergestellte Fette oder Öle, zum Beispiel Isopropylpaslminat oder Silicone enthalten.
  • Intranasale Applikationen können wäßrige Lösungen oder ölige Lösungen der Verbindung (I) sein. Weiterhin können nasale Anwendungen wäßrige oder ölige Suspensionen sein. Verbindung (I) kann als Lyophilisat kurz vor der Anwendung mit wäßrigen oder öligen Lösungen vermischt und anschließend nasal appliziert werden.
  • Inhalative Anwendungen können als Puder, Lösungen oder Suspensionen applizert werden. Vorzugsweise wird trockenes Puder in Form von Aerosolen angewendet.
  • Alle Herstellungsverfahren werden unter antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (I) können mit anderen Wirkstoffen oder Arzneimittel in Kombination verabreicht werden. Kombinationstherapien sind zum Beispiel mit antidepressiv wirksamen Substanzen, zum Beispiel Serotonin/Noradrenalin Reuptake Hemmern wie Fluoxetin oder Reboxetin möglich.
  • Verfahren zur Herstellung
  • Verbindungen der Formel (I) können nach im Weiteren beschriebenen, bekannten Methoden und nach Variationen welche nicht in der Literatur bekannt hergestellt werden. Einige Reagenzien und Zwischenprodukte sind kommerziell erhältlich oder können nach beschriebenen Methoden synthetisiert werden. Die variable R (R beschreibt Substituenten) wird hier zur Beschreibung der Synthese verwendet und ist unhängig von der variable R, welche in den Ansprüchen oder anderen kapiteln verwendet wird. Die variable R dient hier nur zur Illustration der Synthese. Die folgenden Methoden beschreiben einige mögliche Wege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • In Schema 1 ist die Synthese von 4-Phenyl-1H-1,2,3-triazolen dargestellt. Die Umsetzung von Phenyl-acetylenen mit Natriumazid erfolgt in Gegenwart von Ameisensäure, Essigsäure, Kupfer(II)sulfat, Natrium-L-ascorbat in THF und anschließender Reaktion mit Natriumhydroxid in Methanol ( WO 2012/138877 ; Barluenga, Jose et. al., Angewandte Chemie-International Edition, 2006, vol. 45 (41), 6893–6896; He, Yun et. al., Tetrahedron Lett., 2014, vol. 55 (1), 111–115; Jin, Tienan et. al., Europ. J. Org. Chem., 2004, vol. 18, 3789–3791). Die finale Reaktion mit heterocyclischen Alkylchloriden gelingt mit Natriumhydrid in DMF und chromathographischer Abtrennung der Isomeren. Schema 1:
    Figure DE102015011861A1_0018
  • Ein weiterer Weg zur Synthese von 4-Phenyl-1H-1,2,3-triazolen ist in Schema 2 dargestellt. Ausgehend von Phenylacetylen sind anstelle von Natriumazid auch Umsetzungen mit Benzylaziden oder Phenylethylaziden unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie in Schema 1 bekannt (Nakamura, Tatsuhito et. al., Org. Letters, 2011, Vol. 13 (4), 620–623; Pathigoolla, Attchutarao et. al., Applied Catalysis A, General, 2013, vol. 453, 151–158; Tahir, Muhammad Nazir et. al., Tetrahedron Lett., 2013, vol. 54 (25), 3268–3273). Die Herstellung der Heteroalkylazide erfolgt ausgehend von Heteroalkylaminen nach bekannten Methoden. Schema 2:
    Figure DE102015011861A1_0019
  • In Schema 3 ist die Synthese von 4-Phenyl-1H-pyrazolen dargestellt. Die Umsetzung von Phenylbromiden mit 1H-Boc-pyrazol-4-boronsäure-Derivaten ist eine typische Suzuki-Reaktion und gelingt in DMF unter Gegenwart von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)chlorid und Kaliiumcarbonat ( WO 2013/166015 A1 ). Die Entfernung der Boc-Schutzgruppe erfolgt entweder mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan und anschließender Neutralisation mit Natronlauge (W = 2014/79850 A1, WO 2010/79077 A1 ) oder mit Chlorwasserstoff in Dioxan oder THF ( WO 2009/71895 A1 , WO 2013/166015 A1 ). Schema 3:
    Figure DE102015011861A1_0020
  • In Schema 4 ist die Synthese von 3-Phenyl-1H-pyrrolen dargestellt. Die Umsetzung von Phenyl-succinodinitrilen mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol oder Benzen und anschließendem Erhitzen in wäßriger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung führt zu 3-Phenyl-pyrrolen ( WO 2006/125208 A1 , Seite 134–135). Ein alternativer Syntheseweg ist die Reaktion von Iod-benzenen mit Pyrrol in Gegenwart von Natriumhydrid, Zink(II)chlorid, Biphenyl-2-yl-di-tert.-butyl-phosphan, Palladium-diacetat in THF (Rieth, Ryan D. et. al., Org. Letters, 2004, vol. 6 (22), 3981–3983). Weiterhin geling die Synthese von 3-Phenylpyrrolen durch Erhitzen von 3-(Ethoxycarbonyl)-4-phenyl-pyrrolen mit NaOH in Ethylenglycol ( US 2006/0194960 A1 , Seite 25; Balasubramanian, T. et. al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7919–7929). Schema 4:
    Figure DE102015011861A1_0021
  • In Schema 5 ist die Synthese von 4-Phenyl-1H-imidazolen dargestellt. Die Suzuki-Reaktion von 4-Brom-1H-imidazol oder 4-Iod-1H-imidazol mit Phenylboronsäuren erfolgt in Gegenwart von Cäsiumcarbonat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in Dioxan und Wasser ( WO 2009/27746 , Seite 52–53; Vichier-Guerre, et. al., Tetrahedron Lett., 2014, vol. 55 (46), 6347–6350). Eine alternative Synthesemethode ist durch Erhitzen von Bromacetophenonen mit Formamid möglich (Lynch, W. E. Et al, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11030). Weiterhin gelingt die Synthese der 4-Phenyl-imidazole durch Reaktion von substituierten Benzaldehyden mit p-Toluolsulfonyl-isocyanid (TosMIC) und anschließendem Erhithen mit methanolischer Ammoniak-Lösung (Horne, D. A. Et.al., Heterocycles 1994, 39, 139). Schema 5:
    Figure DE102015011861A1_0022
  • Anstelle von Phenylboronsäuren können zur Synthese der 4-Phenyl-imidazole auch cyclische Phenyl-boronsäureester unter Suzuki-Bedingungen verwendet werden. Die Herstellung nach Schema 6 ist zum Beispiel in US 2003/229096 A1 beschrieben. Schema 6:
    Figure DE102015011861A1_0023
  • Die Synthese von cylischen Chlormethyl-carbonsäureamiden erfolgt entsprechend Schema 7. Zunächst werden cyclische Ethoxycarbonyl-carbonsäureamide mit Natronlauge in Dioxan hydrolisiert. Die Synthese gelingt auch unter Verwendung der Methyl- oder tert.-Butylester. Anschließend wird das enstandene Carbonsäure-Derivat mit Lithiumaluminiumhydrid in THF reduziert. In Einzelfällen gelingt die Reduktion mit LiA1H4 oder LiBH4 ausgehend von den Estern in einem Reaktionsschritt. Die enstandenen cyclischen Hydroxymethylcarbonsäureamide werden mit Thionylchlorid zu den cyclischen Chlormethylcarbonsäureamiden umgesetzt. Schema 7:
    Figure DE102015011861A1_0024
  • Die Synthese von cylischen Chlorethyl-carbonsäureamiden erfolgt entsprechend Schema B. Zunächst werden cyclische Ethoxycarbonylmethyl-carbonsäureamide mit Natronlauge in Dioxan hydrolisiert. Die Synthese gelingt auch unter Verwendung der Methyl- oder tert.-Butylester. Anschließend wird das enstandene Carbonsäure-Derivat mit Lithiumaluminiumhydrid in THF reduziert. In Einzelfällen gelingt die Reduktion mit LiA1H4 oder LiBH4 ausgehend von den Estern in einem Reaktionsschritt. Die enstandenen cyclischen Hydroxyethyl-carbonsäureamide werden mit Thionylchlorid zu den cyclischen Chlorethyl-carbonsäureamiden umgesetzt. Schema 8:
    Figure DE102015011861A1_0025
  • Die finale Reaktion von substituierten 4-Phenyl-1H-pyrrolen, 4-Phenyl-1H-pyrazolen, 4-Phenyl-1H-triazolen oder 4-Phenyl-1H-imidazolen mit cyclischen Chloralkylcarbonsäureamiden zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gelingt mit Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid unter Sickstoff-Atmosphäre und anschliessender chromatographischer Reinigung und gegebenenfalls chromatographischer Abtrennung der Isomeren entsprechend Schema 9. Schema 9:
    Figure DE102015011861A1_0026
  • Weiter bevorzugte Verbindungen wie beschrieben sind Beispiele 1–10 oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze:
  • Biologische Test-Methode
  • Hemmung der spezifischen Bindung zum humanen NR2B Rezeptor:
  • Die Testung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel (I) erfolgte nach der Methode welche von Schepmann, Dirk, et. al. in „Development of a selective competitive receptor binding assay for the determination of the affinity to NR2B containing NMDA receptors", Journal of Pharm. And Biomedical Analysis, 2010, vol. 53 (3), 603–608 beschrieben wurde.
  • Die Erfindung wird mit folgenden Beispielen detailliert erklärt:
  • Beispiele
  • Herstellung der Zwischenprodukte
  • Zwischenprodukt 1: 3-Chlormethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin
    Figure DE102015011861A1_0027
  • Hergestellt aus 6-Oxo-(1,6-dihydropyridin)-3-carbonsäure (CAS-Nr. 5006-66-6), kommerziell erhältlich von Acros Organics (Bestellnummer 15640) oder Otava (Bestelnummer 1313836). 3-Chlormethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin wird synthetisiert durch Reduktion von 6-Oxo-(1,6-dihydropyridin)-3-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 144.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 2: 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0028
  • Hergestellt aus 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carbonsäureethylester, kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 067009) oder 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carbonsäure, kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 028551) oder Enamine BB (Bestellnummer EN300-04614). 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 145.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 3. 4-Chlormethyl-pyridin-2-on
    Figure DE102015011861A1_0029
  • 4-Hydroxymethyl-pyridin-2-on wurde hergestellt durch Reduktion von 4-Methoxycarbonyl-pyridin-2-on (kommerziell erhältlich bei Betapharm, Bestelnummer 8220859) mit LiBH4 in THF bei 55°C nach WO 2009/76387 A1 , Seite 30. Die anschließende Chlorierung erfolgt mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 144.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 4: 4-Chlorethyl-pyrrolidin-2-on
    Figure DE102015011861A1_0030
  • Die Herstellung von Ethyl 2-oxo-4-pyrrolidinacetat erfolgt nach einer Vorschrift von Felluga, F. et. al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, vol. 15 (20), 3323–3327. Diethyl 2-pentendioat wird mit 5 equiv. Nitromethan und 0.2 equiv. 1,1,3,3-Tetramethylguanidin 24 h bei Raumtemperatur gerrührt. Nach der Isolierung Diethyl 3-(nitromethyl)pentandioat erfolgt die Reduktion mit RaNi, H2 bei 1 atm in Ethanol bei Raumtemperatur und anschließenden Erhitzen in Toluol zu Ethyl 2-oxo-4-pyrrolidinacetat. Die Hydrolyse mit Natronlauge bei Raumtemperatur führt zu 4-Pyrrolidin-essigsäure. Anschließend wird mit LiA1H4 reduziert und mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß zum 4-Chlorethyl-pyrrolidon umgesetzt.
    MS (ESI m/z) 148.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 5: 3-Chlorethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0031
  • Die Synthese des Pyrazinon-derviates erfolgt durch Erhitzen des Lactons mit Hydrazinhydrat in Ethanol 6 h bei Rückfluß, anschließendem Eindestillieren und zweifachem Umkristallisieren aus n-Hexan nach US 2004/198736 A1 , Seite 86. 3-Chlorethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 173.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 6: 5-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on
    Figure DE102015011861A1_0032
  • Hergestellt aus 5-(Hydroxymethyl)-3H-1,3-oxazol-2-on (Synthese beschrieben unter EP 0741133 ) und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 134.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 7: 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin
    Figure DE102015011861A1_0033
  • Hergestellt aus 2-Oxo-4-(S)-oxazolidin-carbonsäure (CAS-Nr. 89033-27-2, Synthese beschrieben unter WO 2013/107291 ). 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin wird synthetisiert durch Reduktion von 2-Oxo-4-(S)-oxazolidin-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 136.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 8: 2-Chlormethyl-3-hydroxy-isoxazol
    Figure DE102015011861A1_0034
  • Hergestellt nach CH 44 32 98 . 1964, Geigy.
    MS (ESI m/z) 134.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 9: 3-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin
    Figure DE102015011861A1_0035
    Hergestellt aus 1,2-Dihydro-2-oxo-3-pyridin-carbonsäure (CAS-Nr. 609-71-2), kommerziell erhältlich von Acros Organics (Bestellnummer 24722). 3-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin wird synthetisiert durch Reduktion von 1,2-Dihydro2-oxo-3-pyridin-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 144.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 10: 4-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
    Figure DE102015011861A1_0036
  • Hergestellt aus 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-carbonsäuremethylester (CAS-Nr. 950514-14-4), kommerziell erhältlich von Betapharm (Bestellnummer 8220859). 4-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin wird synthetisiert durch Reduktion von 1,2-Dihydro2-oxo-3-pyridincarbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 145.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 11: (4S)-4-Chlormethyl-pyrrolidin-3-on
    Figure DE102015011861A1_0037
  • Hergestellt aus 5-Oxo-pyrrolidin-3-(3S)-carbonsäure (CAS-Nr. 30948-17-5), kommerziell erhältlich von Pharmablock (USA) Inc. (Bestellnummer PBLJ7161). (4S)-4-Chlormethyl-pyrrolidin-3-on wird synthetisiert durch Reduktion von 5-Oxo-pyrrolidin-3-(3S)-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 134.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 12. 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0038
  • Hergestellt aus 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure (CAS-Nr. 867130-58-3), kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 066268). 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 145.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 13: 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin
    Figure DE102015011861A1_0039
  • Hergestellt aus 2-Oxo-oxazolidine-5-carbonsäure (CAS-Nr. 60487-08-3), kommerziell erhältlich von Enamine BB (Bestellnummer EN300-108388). 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin wird synthetisiert durch Reduktion von 2-Oxo-oxazolidine-5-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 136.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 14: 4-Chlormethyl-1,3-dihydro-imidazol-2-on
    Figure DE102015011861A1_0040
  • Hergestellt aus 4-(Hydroxymethyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-on (Synthese beschrieben unter WO 9747599 ) und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 133.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 15. 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0041
  • Hergestellt aus 5-Methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäureethylester (CAS-Nr. 64882-62-8, Synthese beschrieben unter Yanai, et. al., Chem. Pharm. Bull. 1977, vol. 25, 1856–1861). 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 5-Methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 159.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 16: (R)-4-Chlormethyl-2-oxo-azetidin
    Figure DE102015011861A1_0042
  • Hergestellt aus (R)-4-Oxoazetidin-2-carbonsäure (CAS-Nr. 98019-65-9), kommerziell erhältlich von Pharmablock Inc. (Bestellnummer PBN20120341). (R)-4-Chlormethyl-2-oxo-azetidin wird synthetisiert durch Reduktion von (R)-4-Oxoazetidin-2-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 120.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 17: 3-Chlormethyl-2,5-dioxo-pyrrol
    Figure DE102015011861A1_0043
  • Hergestellt aus 2,5-Dioxo-pyrrol-3-carbonsäure (Synthese beschrieben unter EP 0176835 ). 3-Chlormethyl-2,5-dioxo-pyrrol wird synthetisiert durch Reduktion von 2,5-Dioxo-pyrrol-3-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 146.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 18. 5-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin
    Figure DE102015011861A1_0044
  • Hergestellt aus 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäureethylester (CAS-Nr. 95928-49-7), kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 317141). 5-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin wird synthetisiert durch Reduktion von 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 145.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 19: 5-Chlormethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin
    Figure DE102015011861A1_0045
  • Hergestellt aus 5-Iod-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin (Synthese beschrieben unter Ogata, A. and Ueno, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, vol. 25 (12), 2574–2578). 5-Chlormethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin wird synthetisiert nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 175.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 20: 3-Chlorethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin
    Figure DE102015011861A1_0046
  • Hergestellt aus 4-Methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-essigsäuremethylester (Synthese beschrieben unter US2010/16376 A1 , Seite 7). 3-Chlorethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin wird synthetisiert durch Reduktion von 4-Methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-essigsäuremethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 172.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 21: 4-Chlormethyl-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol
    Figure DE102015011861A1_0047
  • Synthese beschrieben unter US 5750735 , 1998.
    MS (ESI m/z) 150.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 22: 4-Chlormethyl-1,3-oxazolidin-2-on
    Figure DE102015011861A1_0048
  • Hergestellt aus 2-Oxo-oxazolidin-4-carbonsäure (kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 402085). 4-Chlormethyl-1,3-oxazolidin-2-on wird synthetisiert durch Reduktion von 2-Oxo-oxazolidin-4-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 136.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 23. 6-Chlormethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0049
  • Hergestellt aus 2,3-Dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin-6-carbonsäure (CAS-Nr. 87668-16-4, Synthese beschrieben unter McNab, Hamish, J. Chem. Soc., Perkin Transaction 1: Org. and Bioorg. Chem. (1972–1999), 1983, 1203–1208). 6-Chlormethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 2,3-Dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin-6-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 159.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 24: 4-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on
    Figure DE102015011861A1_0050
  • Hergestellt aus 2,3-Dihydro-2-oxo-oxazol-4-carbonsäure (Synthese beschrieben unter WO 2010/136474 A2 ). 4-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on wird synthetisiert durch Reduktion von 2,3-Dihydro-2-oxo-oxazol-4-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 134.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 25: 5-Chlormethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0051
  • Hergestellt aus 5-Ethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäureethylester (CAS-Nr. 64882-63-9, Synthese beschrieben unter Yanai, et. al., Chem. Pharm. Bull. 1977, vol. 25, 1856–1861). 5-Chlormethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 5-Ethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 173.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 26: 5-Chlormethyl-4-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0052
  • Synthese beschrieben unter Nakagome, Yakugaku Zasshi, 1963, vol. 83, 934–938 (Chem. Abstr. 1994, vol. 60, #5490, CAS-Nr. 89466-51-3).
    MS (ESI m/z) 175.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 27: 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazol
    Figure DE102015011861A1_0053
  • Hergestellt aus 2,5-Dihydro.5-oxo-1H-pyrazol-3-carbonsäure (CAS-Nr. 37832-55-6), kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 311445). 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazol wird synthetisiert durch Reduktion von 2,5-Dihydro.5-oxo-1H-pyrazol-3-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 133.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 28: 3-Chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-5-on
    Figure DE102015011861A1_0054
  • Kommerziell erhältlich bei Enamine BB (Bestellnummer EN300-73772) oder Apollo Scientific (Bestellnummer OR301039). Zwischenprodukt 29. 6-Amino-5-chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin
    Figure DE102015011861A1_0055
  • Synthese beschrieben unter Brossmer, Roehm, Z. Naturforsch., B: Anorg. Chem., Org. chem., Biochem., Biophys. 1966, vol. 21, 942–948. Und Brosmer, Roehm, Angewandte Chemie 1965, vol. 77, 260. CAS-Nr.2638-37-1. MS (ESI m/z) 160.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 30: 5-Chlormethyl-3H-1,3-thiazol-2-on
    Figure DE102015011861A1_0056
  • Hergestellt aus 5-(Hydroxymethyl)-3H-1,3-thiazol-2-on (Synthese beschrieben US 6265553 und US 6710182 ). 5-Chlormethyl-3H-1,3-thiazol-2-on wird synthetisiert durch Chlorierung von 5-(Hydroxymethyl)-3H-1,3-thiazol-2-on mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 150.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 31: 3-Chlormethyl-1H-pyrazin-2-on
    Figure DE102015011861A1_0057
  • Hergestellt aus 3-(Hydroxymethyl)-1H-pyrazin-2-on (Synthese beschrieben US 4137234 und US 4151288 ). 3-Chlormethyl-1H-pyrazin-2-on wird synthetisiert durch Chlorierung von 3-(Hydroxymethyl)-1H-pyrazin-2-on mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
    MS (ESI m/z) 145.6 [M + 1]+
  • Herstellung der Endprodukte
  • 3-Phenyl-1-H-pyrrole
  • Allgemeines Herstellungsverfahren:
  • Die Synthese der substituierten 3-Phenyl-1H-pyrrole gelingt in Analogie nach Synthesewegen welche in WO 2006/125208 A1 , Seite 134–135, US 2006/194960 A1 , Seite 25 und Balasubramanian, T. et. al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7919–7929 beschrieben sind.
    Figure DE102015011861A1_0058
    Beispiel 1: 3-[[3-(3-Benzyloxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridin
    Figure DE102015011861A1_0059
  • Stufe 1: 3-(3-Benzyloxyphenyl)-pyrrol
  • Entsprechend einer Standardprozedur nach WO 2006/125208 A1 , Seite 134–135. Diisobutylaluminiumhydrid (52.5 ml; 52.5 mol; 1.0 N Lösung in Toluol) wird tropfenweise zu einer Lösung von 3-Cyano-3-(3-benzyloxy-phenyl)-propannilitril (5.3 g, 20.2 mmol) in 140 ml Benzol bei 0°C zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt wobei sich die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Tropfenweise wird eine Lösung von 350 ml Natriumhydrogenphosphat (1.5 N in Wasser) zugegeben. Anschließend wird die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird durch eine Celit-Schicht filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit Säulenchromathographie über Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5) gereinigt.
    Ausbeute: 1.9 g (38% der Theorie)
    Benzyloxy-pyrrol 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5,15 (s, 2H); 7,00–7,04 (m, 3H); 7,36–7,46 (m, 5H), 8,27 (brs, 1H)
  • Stufe 2:
  • Zu einer Lösung von 3-(3-Benzyloxyphenyl)-pyrrol (125 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Athmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird 3-Chlormethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin (101 mg, 0.7 mmol) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 110 mg (62% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.27
    MS (ESI m/z) 357.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.13 (s, 2H); 5.34 (s, 2H); 7.06 (m, 3H); 7.44 (m, 5H), 8.06 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 12.26 (s, 1H) Beispiel 2: 3-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0060
  • Stufe 1: 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrol
  • Entsprechend einer Standardprozedur nach US 2006/194960 A1 , Seite 25 und Balasubramanian, T. et. al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7919–7929. Eine Mischung von 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(3-methoxyphenyl)-pyrrol (7.3 g, 30 mmol) und Ethylenglykol (80 ml) wird 10 Minuten mit Argon durchspült. Anschließend wird gepulvertes NaOH (3 g, 120 mmol) zugegeben und unter Rühren und Argon-Atmosphäre auf 160°C erhitzt. Nach 2,5 Stunden wird abgekühlt auf Raumtemperatur, 10%ige wäßrige NaCl-Lösung (150 ml) zugegeben und zweimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über na2SO4 getrocknet und im vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10%).
    Ausbeute: 3.6 g (69% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.12
    MS (ESI m/z) 174.2 [M + 1]+
  • Stufe 2:
  • Zu einer Lösung von 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrol (87 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Athmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin (102 mg, 0.7 mmol) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 80 mg (57% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.21
    MS (ESI m/z) 282.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.64 (s, 3H); 5.29 (s, 2H); 6.1 (s, 1H); 7.19 (d, 2H, J = 7.7); 7.41 (d, 1H; J = 7.7); 7.51 (d, 1H, J = 8.1); 7.88 (d, 1H, J = 8.1); 8.24 (d, 1H); 8.47 (d, 1H); 12.01 s, 1H) Beispiel 3: 5-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-3H-1,3-oxazol-2-on
    Figure DE102015011861A1_0061
  • Beispiel 3 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 2 beschrieben wurde. Dabei wird anstelle von 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on (94 mg, 0.7 mmol, MW 133.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 74 mg (55% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.20
    MS (ESI m/z) 371.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.67 (s, 3H); 5.23 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.24 (d, 2H, J = 7.6); 7.44 (d, 1H; J = 7.6); 7.53 (d, 1H, J = 8.0); 7.81 (d, 1H, J = 8.0); 8.37 (d, 1H); 12.15 (s, 1H)
  • 4-Phenyl-1H-1,2,3-triazole
  • Allgemeines Herstellungsverfahren:
  • Die Synthese der substituierten 4-Phenyl-1H-1,2,3-triazole gelingt in Analogie nach einem Syntheseweg welcher in WO 2012/138877 , Seite 64, 67 beschrieben ist.
    Figure DE102015011861A1_0062
    Beispiel 4: (4S)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin
    Figure DE102015011861A1_0063
  • Stufe 1: 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol, Herstellung in Analogie zu WO 2012/138877, Seite 64, 67
  • Zu einer Lösung von Eisessig (0.1 ml, 1.5 mmol), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (1 ml, 10 mmol) und THF (10 ml) wird unter Stickstoffathmosphäre nach 10 Minuten Rühren Natriumazid (98 mg, 1.5 mmol) eingetragen. Anschließend erfolgt die Zugabe von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen (171 mg, 1 mmol) (kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 046028). Nach 10 Minuten Rühren werden Natriumascorbat (40 mg, 0.2 mmol) und wäßrige Kupfersulfatlösung (200 mg/mL H2O; 6 ml; 5 mol%) zugegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockne destilliert und der Rückstand in 3:1 MeOH/2N NaOH (1 ml) gelöst. Nach weiteren 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol/Triethylamin = 85/15/1).
    Ausbeute: 162 mg (76% d. Th.)
  • Stufe 2:
  • Zu einer Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol (107 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Athmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin (95 mg, 0.7 mmol, MW 135.55) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 72 mg (46% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.22
    MS (ESI m/z) 314.1 [M + 1]+
    NMR 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.33 (m, 2H); 4.52 (t, 1H; J = 8.5); 5.02 (s, 2H); 7.57 (m, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 12.43 (s, 1H) Beispiel 5: 5-[[4-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-3-hydroxy-isoxazol
    Figure DE102015011861A1_0064
  • Beispiel 5 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt (3-Chlor)phenyl-acetylen (136 mg, 1 mmol, MW 136.58) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3-hydroxy-isoxazol (93 mg, 0.7 mmol, MW 133.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 50 mg (36% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.14
    MS (ESI m/z) 277.7 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.22 (s, 2H); 6.08 (s, 1H); 7.49 (d, 1H; J = 8.3); 7.83 (d, 1H, J = 8.3); 8.13 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 11.92 (s, 1H. br) Beispiel 6: 3-[[4-(Naphthalen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin
    Figure DE102015011861A1_0065
  • Beispiel 6 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt Naphthalin-2-yl-acetylen (152 mg, 1 mmol, MW 152.20) (kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 046091) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin (101 mg, 0.7 mmol, MW 143.57) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 78 mg (52% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.21
    MS (ESI m/z) 303.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.36–7.97 (m, 7H); 8.02 (s, 1H); 8.26 (m, 1H); 8.36 (d, 1H); 11.76 (s, 1H) Beispiel 7: 4-[[4-(3-Methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
    Figure DE102015011861A1_0066
  • Beispiel 7 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt 3-Methoxyphenyl-acetylen (132 mg, 1 mmol, MW 132.16) (kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID046073) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin (101 mg, 0.7 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 88 mg (62% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.19
    MS (ESI m/z) 284.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.78 (s, 3H); 5.24 (s, 2H); 6.13 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.52 (d, 1H, J = 8.3); 7.92 (d, 1H, J = 8.3); 8.04 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.27 (d, 1H); 12.28 (s, 1H) Beispiel 8: (4S)-4-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-pyrrolidin-2-on
    Figure DE102015011861A1_0067
  • Beispiel 8 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt 3-Trifluormethylphenyl-acetylen (170 mg, 1 mmol, MW 170.14) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt (4S)-4-Chlormethyl-pyrrolidin-2-on (94 mg, 0.7 mmol, MW 133.58) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 74 mg (48% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.18
    MS (ESI m/z) 311.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.3 (m, 2H); 3.1 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.5 (m, 1H); 5.84 (s, 2H); 7.52 (d, 1H, J = 8.2); 7,62 (s, 1H); 7.94 (d, 1H, J = 8.2); 8.28 (s, 1H); 12,47 (s, 1H) Beispiel 9: 4-[[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0068
  • Beispiel 9 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt 4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-acetylen (144 mg, 1 mmol, MW 144.17) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin (101 mg, 0.7 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 79 mg (54% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
    MS (ESI m/z) 296.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 4.65 (m, 2H); 5.24 (s, 2H); 6.11 (s, 1H); 6.86 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 8.16 (s, 1H); 13.02 (s, 1H)
  • 4-Phenyl-1H-imidazole
  • Allgemeines Herstellungsverfahren:
  • Die Synthese der substituierten 4-Phenyl-1H-imidazole gelingt in Analogie nach einem Syntheseweg welcher in WO2009/027746 , Seiten 52–53 beschrieben ist.
    Figure DE102015011861A1_0069
    Beispiel 10: 5-[[4-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin
    Figure DE102015011861A1_0070
  • 1.Stufe: 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-1H-imidazol (MW 230.17), Herstellung in Analogie zu WO2009/027746, Seiten 52–53.
  • Eine Mischung von 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl-boronsäure (146 mg, 0.70 mmol), Cs2CO3 (675 mg, 2.05 mmol), Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.1 mmol) und 4-Brom-1H-imidazol (130 mg, 0.9 mmol) wird unter Stickstoff mit 4 mL Dioxan und 1 mL Wasser versetzt und im geschlossenen Gefäß 1 Stunde bei 150°C gerrührt. Nach dem Erkalten wird im Vakuum zur Trockne destilliert, der Rückstand mit 50 mL Ethylacetat und 30 mL Wasser extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Säulenchromathographie über Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5) gereinigt.
    Ausbeute: 55 mg (34% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 231.2 [M + 1]+
  • Stufe 2:
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-1H-imidazol (115 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Athmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin (95 mg, 0.7 mmol, MW 135.55) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 62 mg (38% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
    MS (ESI m/z) 330.2 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.27 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.36 (s, 2H); 7.04 (t, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.71 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 12.05 (s, 1H) Beispiel 11: 4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,3-dihydro-imidazol-2-on
    Figure DE102015011861A1_0071
  • Beispiel 11 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 10 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl-boronsäure das Ausgangsprodukt 3,4-Dichlorphenyl-boronsäure (134 mg, 0.70 mmol, MW 190.82) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,3-dihydro-imidazol-2-on (93 mg, 0.7 mmol, MW 132.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 51 mg (33% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.10
    MS (ESI m/z) 310.2 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.51 (m, 2H); 7.62, s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 12.6 (m, 2H, br) Beispiel 12: 4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0072
  • Beispiel 12 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 10 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl-boronsäure das Ausgangsprodukt 3,4-Dichlorphenyl-boronsäure (134 mg, 0.70 mmol, MW 190.82) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin (111 mg, 0.7 mmol, MW 158.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 65 mg (39% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
    MS (ESI m/z) 336.2 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.63 (s, 3H); 5.22 (s, 2H); 6.21 (s, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.68, s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 12.22 (s, 1H)
  • 4-Phenyl-1H-pyrazole
  • Allgemeines Herstellungsverfahren:
  • Die Synthese der substituierten 4-Phenyl-1H-pyrazole gelingt in Analogie nach einem Syntheseweg welcher in WO 2013166015 A1 , Seite 43 beschrieben ist
    Figure DE102015011861A1_0073
  • Die Synthese der Besipiele 13 bis 34 gelingt nach folgendem Schema:
    Figure DE102015011861A1_0074
    Beispiel 13: (4R)-4-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-azetidin
    Figure DE102015011861A1_0075
  • Schritt 1:
  • Zu einer Lösung von 410 mg (1.7 mmol) 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen (MW 241.01, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 2117299), 0,65 g (2.2 mmol) tert.-Butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-carboxylat in 30 ml DMF und 3 mL Wasser werden 1,67 g (5.1 mmol) Cs2CO3 portionsweise eingetragen. Nach 1 Stunde Spülem mit Argon werden 0,2 g (0.17 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium zugegeben. Das Reaktionsgemsich wird 4 Stunden bei 80°C gerrührt (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5). Nach dem Erkalten wird im Vakuum zur Trockne destilliert, der Rückstand zwischen 150 mL Ethylacetat und 100 mL Wasser extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt kann bis zu 50% de-Boc Produkt enthalten.
  • Schritt 2:
  • Das unter Schritt 1 erhaltene Produktgemisch wird in 30 mL Dioxan gelöst und mit 2M HCl in Dioxan versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockene destlliiert. Der Rückstand zwischen 150 mL Ethylacetat und 100 mL 10prozentiger NaHCO3-Lösung extrahiert, die organische Phase mit 50 mL Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Säulenchromathographie über Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5) gereinigt.
    Ausbeute: 213 mg (55% d. Th.) 4-[3-(1,1-Difluor-methoxy)-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol
    MS (ESI m/z) 229.2 [M + 1]+
  • Schritt 3:
  • Zu einer Lösung von 4-[3-(1,1-Difluor-methoxy)-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol (MW 228.18) in 5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden unter Sicksoff-Athmosphäre 25 mg Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (0.6 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 72 mg (0.6 mmol) (R)-4-Chlormethyl-2-oxo-azetidin (MW 119.55) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt. Anschließend wird unter vakuum das DMF abdestillierrt und 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 84 mg (54% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.21
    MS (ESI m/z) 312.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.94 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H); 4.51 (dd, 1H); 5.38 (s, 2H); 7.25 (dd, 1H, J = 7.3); 7.48 (ddd, 1H); 7.56 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 11.7 (s, 1H) Beispiel 14: 3-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,5-dioxopyrrol
    Figure DE102015011861A1_0076
  • Beispiel 14 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen (410 mg, 1.7 mmol, MW 214.01, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 2117299) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-[3-(1,1-Difluor-methoxy)-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol (MW 228.18) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 213 mg (55% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 229.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-2,5-dioxo-pyrrol (87 mg, 0.6 mmol, MW 145.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 103 mg (61% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
    MS (ESI m/z) 338.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.29 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H, J = 7.1); 7.45 (ddd, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 11.9 (s, 1H) Beispiel 15: 5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin
    Figure DE102015011861A1_0077
  • Beispiel 15 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-chlor-1-(difluormethoxy)benzen (438 mg, 1.7 mmol, MW 257.46, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 035800) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-[4-Chlor-3-(1,1-difluoro-methoxybenzen)]-1H-pyrazol (MW 244.63) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 241 mg (58% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 245.7 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 92 mg (52% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.16
    MS (ESI m/z) 353.7 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.29 (s, 2H); 7.17 (dd, 1H, J = 7.4); 7.48 (ddd, 1H); 7.54 (m, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.73 (s, 2H); 12.0 (s, 1H) Beispiel 16: 5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin
    Figure DE102015011861A1_0078
  • Beispiel 16 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-chlor-1-(difluormethoxy)benzen (438 mg, 1.7 mmol, MW 257.46, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 035800) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-[4-Chlor-3-(1,1-difluoro-methoxybenzen)]-1H-pyrazol (MW 244.63) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 241 mg (58% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 245.7 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin (105 mg, 0.6 mmol, MW 174.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie Ober Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 88 mg (46% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.22
    MS (ESI m/z) 383.8 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.67 (s, 3H); 5.21 (s, 2H); 6.67 (dd, 1H, J = 7.3); 7.38 (ddd, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 12.1 (s, 1H) Beispiel 17: 3-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin
    Figure DE102015011861A1_0079
  • Beispiel 17 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt Brom-5-indan (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.08, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 067624 oder Enamine BB EN300-55657) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Indan-5-yl)-1H-pyrazol (MW 184.24) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 182 mg (58% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 185.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlorethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin (103 mg, 0.6 mmol, MW 171.63) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 78 mg (49% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.23
    MS (ESI m/z) 320.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,1 (m, 2H); 2.52 (s, 3H); 2.84 (t, 2H, J = 7.4); 2,93 (m, 4H); 4.21 (t, 2H, J = 7.4); 7.07 (d, 1H, J = 7.9); 7.31 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 12.3 (s, 1H) Beispiel 18: 4-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol
    Figure DE102015011861A1_0080
  • Beispiel 18 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt Brom-5-indan (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.08, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 067624 oder Enamine BB EN300-55657) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Indan-5-yl)-1H-pyrazol (MW 184.24) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 182 mg (58% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 185.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol (90 mg, 0.6 mmol, MW 149.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 62 mg (42% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.13
    MS (ESI m/z) 298.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,0 (m, 2H); 2,87 (m, 4H); 4.21 (t, 2H, J = 7.4); 5.47 (s, 2H); 7.09 (d, 1H, J = 8.0); 7.28 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 11.7 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) Beispiel 19: 4-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
    Figure DE102015011861A1_0081
  • Beispiel 19 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzofuran (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.03, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 240592 oder Enamine BB EN300-84228) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzofuran-6-yl)-1H-pyrazol (MW 184.20) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 194 mg (62% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 185.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,3-oxazolidin-2-on (81 mg, 0.6 mmol, MW 135.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 82 mg (58% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.20
    MS (ESI m/z) 284.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (m, 2H); 4.46 (t, 1H, J = 8.5); 5.41 (s, 2H); 6.79 (d, 1H, J = 2.8); 7.38 (d, 1H, J = 8.3); 7.45 (s, 1H, J = 8.3); 7.69 (m, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.7 (s, 1H); 12.2 (s, 1H) Beispiel 20: 6-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0082
  • Beispiel 20 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzofuran (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.03, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 240592 oder Enamine BB EN300-84228) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzofuran-6-yl)-1H-pyrazol (MW 184.20) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 194 mg (62% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 185.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 6-Chlormethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin (95 mg, 0.6 mmol, MW 158.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 72 mg (47% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.16
    MS (ESI m/z) 307.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.67 (s, 3H); 5.43 (s, 2H); 6.77 (d, 1H, J = 2.7); 7.34 (d, 1H, J = 8.1); 7.47 (s, 1H, J = 8.1); 7.66 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 11.9 (s, 1H) Beispiel 21: 4-[[4-(Indan-1-on-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-2-oxo-oxazol
    Figure DE102015011861A1_0083
  • Beispiel 21 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-indan-1-on (359 mg, 1.7 mmol, MW 211.06, kommerziell erhältlich bei Alfa Aesar, ID H54003) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Indan-1-on-6-yl)-1H-pyrazol (MW 198.23) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 182 mg (54% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 199.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on (80 mg, 0.6 mmol, MW 133.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 77 mg (52% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.18 MS (ESI m/z) 296.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.71 (d, 2H); 3.13 (d, 2H); 5.28 (s, 2H); 7,34 (d, 1H, J = 7.8,); 7.61 (m, 2H); 7,71 (dd, 1H, J = 8.3); 7.91 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 11,8 (s, 1H, br) Beispiel 22: 4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin
    Figure DE102015011861A1_0084
  • Beispiel 22 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzo[b]thiophen (362 mg, 1.7 mmol, MW 213.10, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037026) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)-1H-pyrazol (MW 200.26) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 167 mg (49% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 200.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin (86 mg, 0.6 mmol, MW 143.57) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 94 mg (61% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.22
    MS (ESI m/z) 308.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.33 (s, 2H); 6.53 (dd, 1H, J = 6.4, J = 1.5); 6.76 (s, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.43 (d, 1H, J = 6.2); 7.67 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.17 (d, 1H), 8.30 (s, 1H); 12.6 (br, 1H) Beispiel 23: 4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
    Figure DE102015011861A1_0085
  • Beispiel 23 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzo[b]thiophen (362 mg, 1.7 mmol, MW 213.10, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037026) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)-1H-pyrazol (MW 200.26) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 167 mg (49% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 200.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 75 mg (49% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.18
    MS (ESI m/z) 309.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.31 (s, 2H); 6.86 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.48 (d, 1H, J = 6.1); 7.61 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.13 (s, 1H), 8.24 (d, 1H); 11.8 (s, 1H) Beispiel 24: 5-[[4-(1-Indenon-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0086
  • Beispiel 24 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-1-indenon (355 mg, 1.7 mmol, MW 209.04, hergestellt nach Song, J. et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, vol. 23 (9), 2801–2807) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(1-Indenon-6-yl)-1H-pyrazol (MW 196.21) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 180 mg (54% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 197.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 64 mg (42% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
    MS (ESI m/z) 305.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.28 (s, 2H); 6.76 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.41 (d, 1H, J = 6.1); 7.60 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.11 (s, 1H), 8.28 (d, 1H); 11.9 (s, 1H) Beispiel 25: 5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0087
  • Beispiel 25 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-fluor-trifluormethylbenzen (413 mg, 1.7 mmol, MW 243.00, kommerziell erhältlich bei bei Apollo Scientific, ID PC1423D) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 230.17) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 246 mg (63% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 231.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin (104 mg, 0.6 mmol, MW 172.62) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 82 mg (45% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.24
    MS (ESI m/z) 367.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.55 (t, 3H); 3.32 (q, 2H); 5.23 (s, 2H); 7.19 (t, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) Beispiel 26: 5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0088
  • Beispiel 26 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-fuor-trifluormethylbenzen (413 mg, 1.7 mmol, MW 243.00, kommerziell erhältlich bei bei Apollo Scientific, ID PC1423D) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 230.17) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 246 mg (63% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 231.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-4-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin (105 mg, 0.6 mmol, MW 174.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 90 mg (49% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.23
    MS (ESI m/z) 369.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.54 (s, 3H); 5.27 (s, 2H); 7.14 (t, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.24 (s, 1H), 8.33 (s, 1H); 12.1 (s, 1H) Beispiel 27: 5-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyrazol
    Figure DE102015011861A1_0089
  • Beispiel 27 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-2-ethyl-1-fluorbenzen (345 mg, 1.7 mmol, MW 203.06, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037701) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Ethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 190.22) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 210 mg (65% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 191.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazol (80 mg, 0.6 mmol, MW 132.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 58 mg (41% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.11
    MS (ESI m/z) 287.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,25 (t, 3H, J = 6.7); 2,7 (d, 2H, J = 7.1); 5.16 (s, 2H); 6.79 (t, 1H, J = 8.4); 7.29 (s, 1H); 7.28 (d, 1H, J = 4.4); 7.82 (s, 1H); 8.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); 12.2 (m, 2H) Beispiel 28: 3-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridin
    Figure DE102015011861A1_0090
  • Beispiel 28 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-2-ethyl-1-fluorbenzen (345 mg, 1.7 mmol, MW 203.06, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037701) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Ethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 190.22) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 210 mg (65% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 191.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin (95 mg, 0.6 mmol, MW 157.60) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 90 mg (58% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.19
    MS (ESI m/z) 312.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,24 (t, 3H, J = 6.7); 2.51 (s, 3H); 2,79 (d, 2H, J = 7.2); 5.13 (s, 2H); 6. 21 (d, 1H); 6.89 (t, 1H, J = 8.5); 7.24 (s, 1H); 7.32 (d, 1H, J = 4.3); 7.88 (s, 1H); 8.21 (s, 1H), 8.34 (d, 1H); 12.2 (s, 2H) Beispiel 29: 3-[[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-on
    Figure DE102015011861A1_0091
  • Beispiel 29 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (365 mg, 1.7 mmol, MW 215.05, hergestellt nach US 2004/260101 A1 ) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxine-6-yl)-1H-pyrazol (MW 202.21) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 209 mg (61% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 203.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-5-on (80 mg, 0.6 mmol, MW 133.54) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 63 mg (42% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.13
    MS (ESI m/z) 300.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,28 (s, 4H); 5.01 (s, 2H); 6. 72 (d, 1H); 6.90 (dd, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.26 (s, 1H), 11.44 (s, 1H, br); 12.81 (s, 1H, br) Beispiel 30: 6-Amino-5-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
    Figure DE102015011861A1_0092
  • Beispiel 30 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (365 mg, 1.7 mmol, MW 215.05, hergestellt nach US 2004/260101 A1 ) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxine-6-yl)-1H-pyrazol (MW 202.21) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 209 mg (61% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 203.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 6-Amino-5-chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin (96 mg, 0.6 mmol, MW 159.58) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 66 mg (41% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.08
    MS (ESI m/z) 326.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,22 (s, 4H); 5.22 (s, 2H); 6. 73 (d, 1H); 6.93 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); 10.23 (s, 2H, br); 12.59 (s, 1H, br) Beispiel 31: 4-[[4-(1,3-BθnZoxaZol-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-pyrrolidin-2-on
    Figure DE102015011861A1_0093
  • Beispiel 31 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-1,3-benzoxazol (336 mg, 1.7 mmol, MW 198.02, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 076872) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(1,3-Benzoxazol-6-yl)-1H-pyrazol (MW 185.19) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 179 mg (57% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 186.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlorethyl-pyrrolidin-2-on (88 mg, 0.6 mmol, MW 147.61) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 69 mg (47% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.20
    MS (ESI m/z) 297.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (m, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 5.31 (s, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 12.64 (s, 1H) Beispiel 32: 5-[[4-(3-Methyl-1,3-benzthiazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-3H-1,3-thiazol-2-on
    Figure DE102015011861A1_0094
  • Beispiel 32 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-methyl-1,3-benzothiazol (388 mg, 1.7 mmol, MW 228.11, hergestellt nach WO 2003/99776 A1 ) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(2-Methyl-1,3-benzothiazole-5-yl)-1H-pyrazol (MW 215.28) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 216 mg (59% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 216.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3H-1,3-thiazol-2-on (90 mg, 0.6 mmol, MW 149.60) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 85 mg (52% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.24
    MS (ESI m/z) 329.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.88 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.61 (dd, 1H, J = 8.6, J = 2.3); 7.80 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.13 (d, 1H, J = 2.1); 8.23 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.47 (d, 1H, J = 1.9); 12.85 (s, 1H) Beispiel 33: 3-[[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-on-7-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1H-pyrazin-2-on
    Figure DE102015011861A1_0095
  • Beispiel 33 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-on (383 mg, 1.7 mmol, MW 225.09, hergestellt nach US 2009/76076 A1 ) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-on-7-yl)-1H-pyrazol (MW 212.25) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 184 mg (51% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 213.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-1H-pyrazin-2-on (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 75 mg (47% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.19
    MS (ESI m/z) 321.4 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.18 (t, 2H, J = 12.5, J = 6.3); 2.69 (dd, 2H, J = 5.8, J = 5.6); 2.94 (t, 2H, J = 6.4); 5.29 (s, 2H); 7.18 (d, 1H, J = 8.5); 7.61 (dd, 1H, J = 8.4, J = 2.3); 7.88 (s, 1H); 8.12 (d, 1H, J = 2.0); 8.23 (s, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.41 (d, 1H); 12.74 (s, 1H) Beispiel 34: 6-[[4-[3-(Difluormethyl)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin
    Figure DE102015011861A1_0096
  • Beispiel 34 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-2-difluormethyl-1-fluorbenzen (382 mg, 1.7 mmol, MW 225.01, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 023847) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Difluormethyl-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol (MW 212.18) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
    Ausbeute: 238 mg (66% d. Th.)
    MS (ESI m/z) 213.2 [M + 1]+
  • Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 6-Chlorethyl-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin (104 mg, 0.6 mmol, MW 172.62) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
    Ausbeute: 78 mg (45% d. Th.)
    TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.16
    MS (ES) m/z) 349.3 [M + 1]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H); 2.89 (t, 2H, J = 7.4); 4.23 (t, 2H, J = 7.4); 6.28 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H, J = 9.8); 7.78 (m, 1H); 8.03 (s, 1H);.8.26 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 12.68 (s, 1H)
  • Beispiel A: Hemmung der spezifischen Bindung am humanen NR2B Rezeptor
  • Die Testung der spezifischen Hemmung am humanen NR2B Rezeptor erfolgt nach der Methode welche von Schepmann, Dirk, et. el. in „Development of a selective competitive receptor binding assay for the determination of the affinity to NR2B containing NMDA receptors", Journal of Pharm. And Biomedical Analysis, 2010, vol. 53 (3), 603–608 beschrieben wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Hemmer des NR2B Rezeptors mit IC50-Werten < 10 μM. Die IC50 Werte der Beispiele 1 bis 34 sind in Tabelle 1 dargestellt wobei „+++” IC50-Werte < 50 nM bedeuted, „++” IC50-Werte im Bereich zwischen 50 und 500 nM bedeuted und „+” IC50-Werte im Bereich zwischen 500 und 5000 nM bedeuted. Tabelle 1: NR2B Hemmung, IC50 Werte der Beispiele 1 bis 34
    Beispiel IC50-Werte +++ < 50 nM ++ 50 bis 500 nM + 500 bis 5000 nM
    1 +
    2 +
    3 +
    4 +
    5 +
    6 +
    7 +
    8 +
    9 +
    10 +++
    11 +++
    12 +++
    13 +++
    14 +++
    15 +++
    16 +++
    17 ++
    18 +++
    19 ++
    20 ++
    21 ++
    22 ++
    23 ++
    24 ++
    25 ++
    26 +++
    27 +++
    28 ++
    29 +++
    30 +++
    31 +
    32 +
    33 ++
    34 +++
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2013049119 A1 [0011]
    • WO 2015080317 A2 [0012]
    • WO 2002060877 A1 [0013]
    • WO 2003097637 A1 [0014]
    • US 20090270359 A1 [0015]
    • WO 2011150156 A2 [0017]
    • WO 2013192125 A1 [0018]
    • WO 201030967 A1 [0019]
    • WO 2012/138877 [0050, 0098]
    • WO 2013/166015 A1 [0052, 0052]
    • WO 2010/79077 A1 [0052]
    • WO 2009/71895 A1 [0052]
    • WO 2006/125208 A1 [0053, 0092, 0093]
    • US 2006/0194960 A1 [0053]
    • WO 2009/27746 [0054]
    • US 2003/229096 A1 [0055]
    • WO 2009/76387 A1 [0064]
    • US 2004/198736 A1 [0066]
    • EP 0741133 [0067]
    • WO 2013/107291 [0068]
    • CH 443298 [0069]
    • WO 9747599 [0074]
    • EP 0176835 [0077]
    • US 2010/16376 A1 [0080]
    • US 5750735 [0081]
    • WO 2010/136474 A2 [0084]
    • US 6265553 [0090]
    • US 6710182 [0090]
    • US 4137234 [0091]
    • US 4151288 [0091]
    • US 2006/194960 A1 [0092, 0095]
    • WO 2009/027746 [0106]
    • WO 2013166015 A1 [0111]
    • US 2004/260101 A1 [0146, 0148]
    • WO 2003/99776 A1 [0152]
    • US 2009/76076 A1 [0154]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Yan, Ze-Yi, et. Al., beschreiben in Tetrahedron Assymetry, 2006, vol. 17 (23), 3288–3293 [0016]
    • Aljosa, et. al., beschreiben in Organic Letters, 2013, vol. 15 (19), 5084–5087 [0016]
    • Ellis et. al. beschreiben in J. of Pharmacy and Pharmacology, 1964, vol. 16, 400–402 [0017]
    • Barluenga, Jose et. al., Angewandte Chemie-International Edition, 2006, vol. 45 (41), 6893–6896 [0050]
    • He, Yun et. al., Tetrahedron Lett., 2014, vol. 55 (1), 111–115 [0050]
    • Jin, Tienan et. al., Europ. J. Org. Chem., 2004, vol. 18, 3789–3791 [0050]
    • Nakamura, Tatsuhito et. al., Org. Letters, 2011, Vol. 13 (4), 620–623 [0051]
    • Pathigoolla, Attchutarao et. al., Applied Catalysis A, General, 2013, vol. 453, 151–158 [0051]
    • Tahir, Muhammad Nazir et. al., Tetrahedron Lett., 2013, vol. 54 (25), 3268–3273 [0051]
    • Rieth, Ryan D. et. al., Org. Letters, 2004, vol. 6 (22), 3981–3983 [0053]
    • Balasubramanian, T. et. al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7919–7929 [0053]
    • Vichier-Guerre, et. al., Tetrahedron Lett., 2014, vol. 55 (46), 6347–6350 [0054]
    • Lynch, W. E. Et al, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11030 [0054]
    • Horne, D. A. Et.al., Heterocycles 1994, 39, 139 [0054]
    • Schepmann, Dirk, et. al. in „Development of a selective competitive receptor binding assay for the determination of the affinity to NR2B containing NMDA receptors”, Journal of Pharm. And Biomedical Analysis, 2010, vol. 53 (3), 603–608 [0060]
    • Felluga, F. et. al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, vol. 15 (20), 3323–3327 [0065]
    • Yanai, et. al., Chem. Pharm. Bull. 1977, vol. 25, 1856–1861 [0075]
    • Ogata, A. and Ueno, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, vol. 25 (12), 2574–2578 [0079]
    • McNab, Hamish, J. Chem. Soc., Perkin Transaction 1: Org. and Bioorg. Chem. (1972–1999), 1983, 1203–1208 [0083]
    • Yanai, et. al., Chem. Pharm. Bull. 1977, vol. 25, 1856–1861 [0085]
    • Nakagome, Yakugaku Zasshi, 1963, vol. 83, 934–938 (Chem. Abstr. 1994, vol. 60, #5490, CAS-Nr. 89466-51-3) [0086]
    • Brossmer, Roehm, Z. Naturforsch., B: Anorg. Chem., Org. chem., Biochem., Biophys. 1966, vol. 21, 942–948 [0089]
    • Balasubramanian, T. et. al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7919–7929 [0092]
    • Balasubramanian, T. et. al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7919–7929 [0095]
    • Song, J. et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, vol. 23 (9), 2801–2807 [0136]
    • Schepmann, Dirk, et. el. in „Development of a selective competitive receptor binding assay for the determination of the affinity to NR2B containing NMDA receptors”, Journal of Pharm. And Biomedical Analysis, 2010, vol. 53 (3), 603–608 [0158]

Claims (10)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure DE102015011861A1_0097
    oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin n = 1 oder 2, X = N oder CH Y = N oder CH
    Figure DE102015011861A1_0098
    representiert die folgenden heterocyclischen Ringsysteme:
    Figure DE102015011861A1_0099
    representiert die folgenden 4–6 gliedrigen monocyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringsysteme:
    Figure DE102015011861A1_0100
    Figure DE102015011861A1_0101
    wobei R3 folgende Substituenten repräsentieren – H, CH3, F, CF3, CF2H, OH, CH2CH3, NH2 R1 respräsentiert – H – F, Cl, Br, OH – Me, CF3, CF2H R2 repräsentiert – F, Cl, Br, OH – Me, MeO, CHF2O, CF3, CF3O, CHF2, CF2CH3, CF2CF3, SCH3, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Isobutyl, CH2-cyclopropyl, Benzyl-O oder R1 und R2 können zusammen ein 5 bis 6 gliedriges Ringsystem bilden mit folgender Struktur
    Figure DE102015011861A1_0102
    wobei R4 und R5 unabhängig voneinander folgende Substituenten repräsentiert – H, CH3, F, Cl, CF3, CF2H, OH, CH2CH3,
  2. Bevorzugte chemische Verbindungen 3-[[3-(3-Benzyloxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridin 3-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin 5-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-3H-1,3-oxazol-2-on (4S)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1‚2,3-triazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolid in 5-[[4-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-3-hydroxy-isoxazol 3-[[4-(Naphthalen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin 4-[[4-(3-Methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin (4S)-4-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-pyrrolidin-2-on 4-[[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin 5-[[4-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-1-yl]mθthyf]-2-oxo-oxazolidin 4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,3-dihydro-imidazo-2-on 4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1‚6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin (4R)-4-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-azetidin 3-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,5-dioxopyrrol 5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin 5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin 3-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin 4-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol 4-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-on 6-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin 4-[[4-(Indan-1-on-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-2-oxo-oxazol 4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin 4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin 5-[[4-(1-Indenon-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyridazin 5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo-pyridazin 5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo-pyridazin 5-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyrazol 3-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridin 3-[[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-on 6-Amino-5-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin 4-[[4-(1,3-Benzoxazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-pyrrolidin-2-on 5-[[4-(3-Methyl-1,3-benzthiazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-3H-1,3-thiazol-2-on 3-[[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-on-7-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1H-pyrazin-2-on 6-[[4-[3-(Difluormethyl)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin n = 1
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X = CH und Y = N
  5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X = N und Y = CH
  6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin der Heterocyclus Aflgende Bedeutung hat
    Figure DE102015011861A1_0103
    Pyridin-2-on, Pyrazin-3-on, Pyrimidin-2-on, Pyridazin-2-on, 1,3-Oxazol-2-on, 2-Oxo-oxazolidin, Pyrrolidin-2-on, 1,3-Thiazol-2-on, 1,2,4-Triazol-5-on, 3-Oxo-pyrazol, 2,5-Dioxo-pyrrol, 2-Oxo-azetidin, Imidazole-2-on
  7. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten welche durch eine Hyperaktivität des NMDA NR2B Rezeptors verursacht sind.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von neurologischen oder psychatrischen Erkrankungen insbesondere Depression, Behandlungs-resistente Depression, Angst, Schmerz, Demenz, Alzheimer
  9. Verbindungen nach Anspruch 1 in Kombination mit gering dosierten, nasal applizierten Ketamin, S-Ketamin, R-Ketamin oder anderen oral oder i. v. applizierten Antidepressiva zur Wirkungsverstärkung oder Verringerung der Dosis einzelner Präparate mit dem Ziel fatale Nebenwirkungen von Monotherapien zu vermeiden.
  10. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Depressionen.
DE102015011861.7A 2015-09-10 2015-09-10 Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren Expired - Fee Related DE102015011861B4 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102015011861.7A DE102015011861B4 (de) 2015-09-10 2015-09-10 Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102015011861.7A DE102015011861B4 (de) 2015-09-10 2015-09-10 Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE102015011861A1 true DE102015011861A1 (de) 2017-03-16
DE102015011861B4 DE102015011861B4 (de) 2018-03-01

Family

ID=58160359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102015011861.7A Expired - Fee Related DE102015011861B4 (de) 2015-09-10 2015-09-10 Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE102015011861B4 (de)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996008485A1 (en) 1994-09-13 1996-03-21 Pfizer Limited Quinoxalinedione nmda receptor antagonists
WO2013049119A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996008485A1 (en) 1994-09-13 1996-03-21 Pfizer Limited Quinoxalinedione nmda receptor antagonists
WO2013049119A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Datenbankausdruck der Datenbank REGISTRY [online] zu RN 1434256-97-9 in: STN
Datenbankausdruck der Datenbank REGISTRY [online] zu RN 1434772-59-4 in: STN

Also Published As

Publication number Publication date
DE102015011861B4 (de) 2018-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60121590T2 (de) Pyrazolderivate
DE60222698T2 (de) Heteroarylsubstituierte triazolmodulatoren des metabotropen glutamatarezeptors 5
DE60312998T2 (de) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten
DE60223720T2 (de) Heteroaryl-substituierte pyrazol-modulatoren des metabotropen glutamatrezeptors-5
DE69628035T2 (de) In 4-stellung substituierte piperidin-analoge und ihre verwendung als subtyp-selektive nmda rezeptor antagonisten
DE602004006431T2 (de) Derivate von n-äheteroaryl(piperidin-2-yl)methylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika
DE60126286T2 (de) Substituierte pyrazole
DE602004007693T2 (de) (3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl-amino)-benzamid-derivate und verwandte verbindungen als glykogen-phosphorylase-hemmer zur behandlung von diabetes und adipositas
US20070225292A1 (en) Therapeutic Compounds: Pyridine as Scaffold
DE60305484T2 (de) Verbindungen und deren verwendung als 5-ht inhibitoren
DE10315572A1 (de) Substituierte Pyrazole
EP1228059B1 (de) Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE10149370A1 (de) Pyrazolderivate
EP1497279A2 (de) Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden
DE60022867T2 (de) 1-Arenesulfonyl-2-Aryl-Pyrrolidin und Piperidin Derivative zur Behandlung von CNS-Erkrankungen
DE60020560T2 (de) Substituierte pyrazol-derivate
DE60111498T2 (de) Kondensierte imidazolderivate
DE19632549A1 (de) Arylalkanoylpyridazine
NO320313B1 (no) Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem
TW200539872A (en) Therapeutic agents
DE60001586T2 (de) Diphenyl-piperidin derivate
DE10315570A1 (de) Triazolderivate
DE60108626T2 (de) Verwendung von 5-thio, sulfinyl- und sulfonylpyrazolo 3,4-b] pyridinen als cyclin-abhängige kinase-hemmer
EP1124809B1 (de) Benzoylpyridazine
WO2004089910A1 (de) 1,3,4-substituierte pyrazole als 5-ht rezeptor-antagonisten zur behandlung von psychosen und neurologischen störungen

Legal Events

Date Code Title Description
R012 Request for examination validly filed
R016 Response to examination communication
R016 Response to examination communication
R018 Grant decision by examination section/examining division
R020 Patent grant now final
R086 Non-binding declaration of licensing interest
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee