DE60108626T2 - Verwendung von 5-thio, sulfinyl- und sulfonylpyrazolo 3,4-b] pyridinen als cyclin-abhängige kinase-hemmer - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclin-abhängige Kinasehemmer und deren Verwendung bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen.
  • Die normale Zellproliferation wird durch eine Reihe von Proteinen, die die Maschinerie des Zellcyclus ausmachen, streng reguliert. Proteine, die eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Fortschreitens des Zellcyclus spielen, sind die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs). CDKs sind Serin/Threonin-Proteinkinasen, die die treibende Kraft hinter dem Zellcyclus und der Zellproliferation sind. Das wirksame CDK-Enzym ist ein Komplex mit mehreren Untereinheiten, der mindestens aus einer katalytischen (CDK) Untereinheit und einer regulatorischen (Cyclin) Untereinheit zusammengesetzt ist. Siehe Brooks und La Thangue, DDT, 4, 455–464 (1999). Es wurde gefunden, dass die Inhibitoren der CDK-Aktivität bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen (z. B. Krebs) wirksam sind. Siehe Webster und Kimball, Ernerging Drugs, 5, 45–59 (2000). US-A-3,903,096 offenbart Pyrazolo[3,4-b]pyridine mit einer antientzündlichen Wirksamkeit.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon als Cyclin-abhängige Kinasehemmer. Wie in der Formel I und durchweg in dieser Beschreibung verwendet, haben die Symbole die folgenden Bedeutungen:
    R1 ist Wasserstoff, ein Aryl- oder ein Niederalkylrest;
    jeder Rest R2 und R4 ist unabhängig ein Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkylalkylrest;
    R3 ist Wasserstoff oder ein Niederalkylrest; und n ist 1.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Proteinkinasehemmer und für die Behandlung und Vorbeugung von proliferativen Erkrankungen, zum Beispiel Krebs und Arthritis verwendbar. Sie können auch für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer- Krankeit, cardiovaskulären Erkrankungen, viralen Erkrankungen und Pilzerkrankungen verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Cyclin-abhängige Kinasehemmer bereit, die bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Krebs, Alzheimer-Krankheit, Arthritis und cardiovaskulärer Erkrankung wirksam sind. Die vorliegende Erfindung zieht auch Arzneimittel in Erwägung, die solche Verbindungen verwendet.
  • Nachstehend sind Defintionen von verschiedenen Begriffen aufgeführt, die verwendet werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu beschreiben. Diese Definitionen werden auf Bezeichnungen angewendet, wie sie durchweg in dieser Beschreibung (sofern sie nicht anderweitig unter speziellen Umständen beschränkt sind) entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet werden.
  • Es soll festgehalten werden, dass für jedes Heteroatom mit nicht abgesättigten Valenzen angenommen wird, dass es ausreichend Wasserstoffatome hat, um den Valenzen zu genügen.
  • Carboxylatanionen beziehen sich auf eine negativ geladene Gruppe -COO–.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" oder "Alk" bezieht sich, sofern nicht anders angegeben, auf einen aus einem einwertigen Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleiteten Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "Niederalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ein Alkylrest ist ein gegebenenfalls substituierter, geradkettiger, verzweigter oder cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest. Wenn sie substituiert sind, können die Alkylreste mit bis zu vier Substituentenresten R, wie definiert, an jedem zur Verfügung stehenden Verknüpfungspunkt substituiert sein. Wenn der Alkylrest durch einen Alkylrest substituiert ist, kann diese Bezeichnung untereinander austauschbar als "verzweigter Alkylrest" verwendet werden. Solche beispielhaften unsubstituierten Reste schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecylgruppen und dergleichen ein. Beispielhafte Substitutenten können folgenden Gruppen einschließen, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Halogenatome (wie F, Cl, Br oder I), Halogenalkyl- (wie CCl3 oder CF3), Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl-S(O)m- (m = 0, 1, 2), Aryl-S(O)mreste (m = 0, 1, 2), Hydroxygruppe, Carboxygruppe (-COOH), Alkyloxycarbonyl-(-COOR'), Alkylcarbonyloxyreste (-OCOR'), Aminogruppe (-NH2), quaternäres Stickstoffatom, Carbamoylreste (-NHCOOR'- oder -OCONHR'-), Harnstoffreste (-NHCONHR'-), Thiolgruppe (-SH), Cyano- oder Nitrogruppe. Alkylreste, wie sie definiert sind, können auch eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen umfassen.
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" bezieht sich auf einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
  • Die Bezeichnung "Alkinyl" bezieht sich auf einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff Kohlenstoff-Dreifachbindung.
  • Ein Cycloalkylrest ist ein Typ eines Alkylrestes mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen ohne alternierende oder mesomeriefähige Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen. Er kann von 1 bis zu 4 Ringen enthalten. Beispielhafte unsubstituierte Reste schließen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppen usw. ein. Beispielhafte Substituenten schließen eine oder mehrere der folgenden Gruppen ein: Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylreste, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Thiolgruppen und/oder Alkylthioreste.
  • Die Bezeichnungen "Alkoxy" oder "Alkylthio", wie sie hier verwendet werden, bezeichnen einen Alkylrest, wie er vorstehend beschrieben ist, der durch eine Sauerstoffverknüpfung (-O-) beziehungsweise eine Schwefelverknüpfung (-S-) gebunden ist.
  • Die Bezeichnung "Alkoxycarbonyl", wie sie hier verwendet wird, bezeichnet einen Alkoxyrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Ein Alkoxycarbonylrest wird durch die Formel -C(O)OR widergegeben, wobei der Rest R ein geradkettiger oder verzweigter C1-6-Alkylrest ist.
  • Die Bezeichnung "Alkylcarbonyl" bezeichnet einen Alkylrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist.
  • Die Bezeichnung "Alkylcarbonyloxy", wie sie hier verwendet wird, bezeichnet einen Alkylcarbonylrest, der über eine Sauerstoffverknüpfung gebunden ist.
  • Die Bezeichnung "Arylalkyl", wie sie hier verwendet wird, bezeichnet einen aromatischen Ring, der über einen wie vorstehend beschriebenen Alkylrest gebunden ist.
  • Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Ringe, z. B. Phenylgruppe, substituierte Phenylreste und dergleichen, ebenso wie Reste, die anelliert sind, z. B. Naphthyl-, Phenanthrenylrest und dergleichen. Ein Arylrest enthält somit mindestens einen Ring mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen, wobei bis zu fünf solcher Ringe vorhanden sein können, die bis zu 22 Atome enthalten, mit alternierenden (mesomerisielfähige) Doppelbindungen zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen oder geeigneten Heteroatomen. Die Arylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sein, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxyresten, Hydroxy-, Carboxygruppe, Carbamoyl-, Alkyloxycarbonylresten, Nitro-, Trifluormethyl-, Aminogruppen, Cycloalkylresten, Cyanogruppen, Alkyl-S(O)m-Resten (m = 0, 1, 2) oder Thiolgruppen.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl" bezieht sich auf einen monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 6 Ringatomen oder einen bicyclischen aromatischen Rest mit 8 bis 10 Atomen, der mindestens ein Heteroatom, O, S oder N, enthält, in dem ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom der Verknüpfungspunkt ist und in dem ein oder zwei zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt sind, die aus O oder S ausgewählt sind, und in dem 1 bis 3 zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoffatome ersetzt sind, wobei der Heteroarylrest, wie hier beschrieben, gegebenenfalls substituiert ist. Es können zusammen mit dem ersten Stickstoffatom und Sauerstoff- oder Schwefelatom zusätzliche Stickstoffatome vorhanden sein. Beispielhafte Heteroarylreste schließen die folgenden ein: Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Imidazolyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Triazinylazepinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Benzofuranyl- und Tetrahydropyranylgruppe. Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehrere der folgenden ein: Halogenatome, Alkyl-, Alkoxyreste, Hydroxygruppe, Cycloalkylreste, Nitro-, Cyano-, Aminogruppe, Alkyl-S(O)m-Reste (m = 0, 1, 2) oder Thiolgruppe. Die Bezeichnung "Heteroaryl", wie sie hier verwendet wird, bezeichnet einen Heteroarylring, der über einen Alkylrest, wie vorstehend beschrieben, gebunden ist.
  • Die Bezeichnung "Heteroarylium" bezieht sich auf einen Heteroarylrest, der ein quaternäres Stickstoffatom und somit eine positive Ladung trägt.
  • Die Bezeichnung "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf einen Cycloalkylrest (nicht aromatisch), in dem eines der Kohlenstoffatome im Ring durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, ersetzt ist und in dem bis zu drei zusätzliche Kohlenstoffatome durch diese Heteroatome ersetzt sein können. Zusätzlich kann das Schwefelatom zu dem Sulfon (-SO2-) oder Sulfoxid (-SO-) oxidiert und das Stickstoffatom quaternär sein.
  • Die Bezeichnung "quaternäres Stickstoffatom" bezieht sich auf ein vierwertiges posititiv geladenes Stickstoffatom, einschließlich z. B. dem positiv geladenen Stickstoffatom in einem Tetraalkylammoniumrest (z. B. Tetramethylammonium, N-Methylpyridinium), dem positiv geladenen Stickstoffatom in protonierten Ammoniumspezies (z. B: Trimethylhydroammonium, N-Hydropyridinium), dem positiv geladenen Stickstoffatom in Amin-N-oxiden (z. B. N-Methylmorpholin-N-oxid, Pyridin-N-oxid) und dem positiv geladenen Stickstoffatom in einem N-Aminoammoniumrest (z. B. N-Aminopyridinium).
  • Die Bezeichnung "Heteroatom" bedeutet O, S, P oder N, unabhängig voneinander ausgewählt.
  • Die Bezeichnung "Halogen" oder "Halo" bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor oder Iod.
  • Die Bezeichnung "PMB" bezieht sich auf eine para-Methoxybenzylgruppe.
  • Wenn eine funktionelle Gruppe als "geschützt" bezeichnet wird, bedeutet dies, dass die Gruppe in einer modifizierten Form vorliegt, um unerwünschten Nebenreaktionen an der geschützten Stelle vorzubeugen. Geeignete Schutzgruppen für die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus der vorliegenden Beschreibung unter Berücksichtigung des Stands der Technik und im Hinblick auf Standardwerke wie Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991) erkannt werden.
  • Geeignete Beispiele von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat. Salze, die für die pharmazeutische Verwendung ungeeignet sind, aber zum Beispiel für die Isolierung oder Reinigung der freien Verbindungen I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden können, sind ebenfalls eingeschlossen.
  • Alle Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Erwägung gezogen, entweder im Gemisch oder in reiner oder in einer im Wesentlichen reinen Form. Die Definition der erfindungsgemäßen Verbindung bezieht alle möglichen Stereoisomere und deren Gemische ein. Es werden auch ganz besonders die racemischen Formen und die isolierten optischen Isomere mit einer spezifizierten Wirkung einbezogen. Die racemischen Formen können durch physikalische Verfahren wie zum Beispiel fraktionierte Kristallisation, Trennung oder Kristallisation von diastereomeren Derivaten oder Trennung durch chirale Säulenchromatografie aufgetrennt werden. Die einzelnen optischen Isomere können aus den Racematen nach herkömmlichen Verfahren wie zum Beispiel Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von einer Kristallisation, erhalten werden.
  • Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung Prodrugformen der Verbindungen der Formel I einschließt. Verschiedene Formen von Prodrugs sind im Fachgebiet weithin bekannt. Beispiele solcher Prodrugderivate werden in den folgenden Dokumenten bereitgestellt:
    • (a) Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard (Elsevier, 1985); und Methods in Enzymology, Bd. 42, S. 309–396, herausgegeben von K. Widder et al., (Academic Press, 1985);
    • (b) A Textbook of Drug Design and Development, herausgegeben von Krosgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5, "Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113– 191 (1991);
    • (c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, S. 1–38 (1992);
    • (d) H. Bundgaard, et al. Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
    • (e) N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bull., 32 692 (1984).
  • Es versteht sich, dass Solvate (z. B. Hydrate) der Verbindungen der Formel I ebenfalls im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind. Verfahren zur Solvatation sind im Allgemeinen im Fachgebiet bekannt. Demgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der freien Form oder der Hydratform vorliegen und sie können nach Verfahren, die in folgenden Schemata beispielhaft dargestellt sind, erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel I für die Verwendung als Cyclin-abhängige Kinasehemmer können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel II
    Figure 00060001
    mit einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat umgesetzt wird, wobei sich eine freie Base der Verbindung IIa ergibt
  • Figure 00060002
  • Die Verbindung IIa wird mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00060003
    bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise etwa 130°C, unter vermindertem Druck umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel IV erhalten wird
  • Figure 00070001
  • Die Ausgangsverbindung der Formel II, in der R1 Wasserstoffatom ist, wird hergestellt, indem Acrylnitril mit Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel wie THF umgesetzt wird, gefolgt von der Zugabe von p-Methoxybenzaldehyd. Die Verbindung, die sich als Ergebnis dieser Umsetzung ergibt, wird dann mit einem Gemuisch aus Natrium-n-butoxid in n-Butanol umgesetzt, gefolgt von HCl, wobei als frühe Schlüsselzwischenstufe die Verbindung II bereitgestellt wird.
  • Verbindungen der Formel IV werden dann bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise von etwa 220°C bis 260°C, in der Gegenwart eines Lösungsmittels wie Diphenylether umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel V erhalten wird
  • Figure 00070002
  • Die Verbindung V wird dann mit einer wässrigen Base wie wässriges Natriumhydroxid oder wässriges Kaliumhydroxid bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise etwa 95°C, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI erhalten wird.
  • Figure 00070003
  • Die Verbindung VI wird bei einer erhöhten Temperatur; vorzugsweise etwa 230°C, gerührt, wobei eine Verbindung der Formel VII erhalten wird.
  • Figure 00070004
  • Die Verbindung der Formel VII wird mit Brom in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Ethanol vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0°C umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VIII erhalten wird.
  • Figure 00080001
  • Die Verbindung VIII wird dann mit Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur von etwa 25°C bis 130°C umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel IX erhalten wird.
  • Figure 00080002
  • Die Verbindung IX wird mit einer Verbindung der Formel X MOR4 (X)wobei M ein Alkalimetall wie Natrium oder Kalium ist und R4 vorstehend beschrieben ist, in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran, R4OH und dergleichen bei einer Temperatur von etwa 25°C bis 90°C umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel XI erzeugt wird.
  • Figure 00080003
  • Die Verbindung der Formel XI wird mit einem Organolithium-Reagenz wie n-Butyllithium in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Ether oder dergleichen bei einer Temperatur von etwa –90°C bis –20°C umgesetzt, gefolgt von der Behandlung mit einer Verbindung der Formel XII R2SSR2 (XII)wobei R2 vorstehend beschrieben ist und wobei eine Verbindung der Formel XIII erhalten wird.
  • Figure 00090001
  • Verbindungen der Formel XIII werden dann umgesetzt mit:
    • (1) einer Säure wie Trifluoressigsäure (TFA) bei einer Temperatur von etwa 25°C bis 95°C oder
    • (2) Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Aktivkohle, wobei die Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen n 0 ist.
  • Figure 00090002
  • Verbindungen der Formel I, in denen n 1 oder 2 ist, können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel I, in denen n 0 ist, mit einem Oxidationsmittel wie m-Chlorperbenzoesäure (mCPBA) und dergleichen in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Dichlormethan oxidiert wird. Im Allgemeinen wird ein Äquivalent des Oxidationsmittels verwendet, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, in denen n 1 ist, und es werden zwei oder mehr Äquivalente des Oxidationsmittels verwendet, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, in denen n 2 ist.
  • Figure 00090003
  • Erfindungsgemäße Zwischenverbindungen können auch nach Verfahren erhalten werden, die in den US-Patenten Nr. 3,828,057, 3,966,746, 3,979,399 und 3,985,757 offenbart sind, die hier durch Bezugnahme aufgenommen werden. Spezifischer können Zwischenverbindungen der Formel Π nach Verfahren hergestellt werden, die in Hoehn, H., Z. Chem. S. 386–388 (1970) beschrieben sind.
  • Verbindungen der Formeln II und III sind im Handel erhältlich oder können nach Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Alle anderen Verbindungen können durch Abänderungen der hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen
    die Reste R1 und R3 Wasserstoff sind;
    der Rest R2 ein Aryl- oder Heteroarylrest ist;
    der Rest R4 ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest ist; und
    n 1 ist.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen
    die Reste R1 und R3 Wasserstoff sind;
    der Rest R2 eine Phenyl-, 4-Brom-2,6-difluorphenyl-, 4-Chlor-2,6-difluorphenyl- oder 2,4,6-Trifluorphenyl- oder 4-Methyl-2,6-difluorphenylgruppe ist;
    der Rest R4 ein Niederalkylrest ist; und
    n 1 ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind die Verbindungen der Formel I Proteinkinasehemmer wie die Cyclin-abhängige Kinasen (cdks), zum Beispiel cdc2 (cdk1), cdk2 und cdk4. Von den neuen Verbindungen der Formel I wird erwartet, dass sie für die Therapie von proliferativen Erkrankungen wie Krebs, Arthritis, Alzheimer-Krankheit und kardiovaskulären Erkrankungen geeignet sind. Diese Verbindungen können auch für die Behandlung von topischen oder systemischen Pilzinfektionen geeignet sein.
  • Spezifischer sind die Verbindungen der Formel I für die Behandlung einer Reihe von Krebserkrankungen geeignet, die ausgewählt sind aus:
    • – Karzinomen, einschließlich jenem von der Blase, Brust, Colon, Niere, Leber, Lunge, Eierstock, Pankreas, Magen, Gebärmutterhals, Schilddrüse, Prostata und Haut;
    • – hämatopoetischen Tumoren der lymphoiden Linie, einschließlich akuter lymphocytärer Leukämie, B-Zelllymphome und Burkitt-Lymphome;
    • – hämatopoetischen Tumoren der myeloiden Linie, einschließlich akuter und chronischer myelogener Leukämie und Promyelocytenleukämie;
    • – Tumoren mit mesenchymalem Ursprung, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom; und
    • – anderen Tumoren, die aus Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Neuroblastom und Gliom ausgewählt sind.
  • Aufgrund der Schlüsselrolle von cdks bei der Regulierung der zellulären Proliferation im Allgemeinen können Inhibitoren (Hemmer) als reversible cytostatische Mittel wirken, die für die Behandlung von irgendwelchen Erkrankungsprozessen geeignet sein können, die mit abnormaler zellulärer Proliferation verbunden sind, z. B. Neurofibromatose, Atherosklerose, pulmonärer Fibrose, Arthritis, Psoriasis, Glomerulonephritis, Restenose nach Angioplastie oder Gefäßchirurgie, hypertrophischer Narbenbildung, entzündlicher Darmerkrankung, Transplantationsabstoßung, Angiogenese und endotoxischem Schock.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit geeignet sein, wie es durch die kürzlichen Erkenntnisse, dass cdk5 bei der Phosphorylierung von tau-Protein beteiligt ist (J. Biochem., 117, 741–749 (1995)), nahegelegt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch als Inhibitoren für andere Proteinkinasen wirken, z. B. Proteinkinase 2, her2, raf1, MEK1, MAP-Kinase, EGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor, IGF-Rezeptor, PI3-Kinase, Weel-Kinase, Src, Abl, VEGF und Ick, und somit für die Behandlung von Erkrankungen, die mit anderen Proteinkinasen verknüpft sind, wirksam sein.
  • Die Verbindungen der Formel I induzieren oder hemmen die Apoptose, ein physiologischer Zelltodvorgang, der für die normale Entwicklung und Homöostase kritisch ist. Abänderungen des Apoptoseweges tragen zu der Pathogenese von einer Reihe menschlicher Erkrankungen bei. Verbindungen der Formel I, als Modulatoren der Apoptose, werden für die Behandlung einer Reihe von menschlichen Erkrankungen mit Abweichungen bei der Apoptose geeignet sein, einschließlich Krebs (der aus follikulären Lymphomen, Karzinomen mit p53-Mutationen, hormonabhängigen Tumoren der Brust, Prostata und des Eierstocks und präkanzerösen Läsionen wie familiärer adenomatöser Polyposis ausgewählt ist), viralen Infektionen (die aus Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus, Sindbis-Virus und Adenovirus ausgewählt sind), Autoimmunerkrankungen (die aus systemischem Lupus erythematodes, immunvermittelter Glomerulonephritis, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, entzündlichen Darmerkrankungen und autoimmunem Diabetes mellitus ausgewählt sind), neurodegenerativen Störungen (die aus Alzheimer-Krankheit, Demenz, die im Zusammenhang mit AIDS steht, Parkinson-Erkrankung, amyotrophischer Lateralsklerose, Retinitis pigmentosa, spinaler Muskelatrophie und cerebraler Degeneration ausgewählt sind), AIDS, myelodysplastischen Syndromen, aplastischer Anämie, mit ischämie-bedingter Schädigung in Zusammenhang stehender) Myokardinfarkte, Schlaganfall und Reperfusionsverletzung, Arrhythmie, Atherosklerose, toxininduzierten oder alkoholinduzierten Leberkrankheiten, hämatologischen Erkrankungen (die aus chronischer Anämie und aplastischer Anämie ausgewählt sind), degenerativen Erkrankungen des Bewegungsapparates (die aus Osteoporose und Arthritis ausgewählt sind), Aspirinempfindlicher Rhinosinusitis, cystischer Fibrose, multipler Sklerose, Nierenerkrankungen und Krebsschmerz.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch nützlich sein in Kombination mit bekannten Antikrebsbehandlungen wie Strahlentherapie oder mit cytostatischen und cytotoxischen Mitteln wie zum Beispiel, jedoch nicht darauf beschränkt, mit DNA wechselwirkenden Mitteln wie Cisplatin oder Doxorubicin; Inhibitoren von Farnesylproteintransferase wie die im US-Patent Nr. 6,011,029 beschriebenen Topoisomerase II-Inhibitoren wie Etopsid, Topoisomerase I-Inhibitoren wie CPT-11 oder Topotecan; Tubulin stabilisierende Mittel wie Paclitaxel, Docetaxel oder die Epothilone; hormonelle Mittel wie Tamoxifen; Tymidylat-Synthase-Inhibitoren wie 5-Fluoruracil; und Antimetaboliten wie Methoxtrextrat; antiangiogene Mittel wie Angiostatin oder Endostatin; und Kinasehemmer wie her2-spezifische Antikörper. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit Modulatoren der p53-Transaktivierung geeignet sein. Zusätzlich können die Verbindungen der Formel I für die Behandlung von Chemotherapie-induziertem Haarausfall, Chemotherapie-induzierter Thrombocytopenie, Chemotherapie-induzierter Leukopenie oder Mucositis verwendet werden. Bei der Behandlung von Chemotherapie-induziertem Haarausfall wird die Verbindung der Formel I verzugsweise topisch in Form eines Arzneimittels wie als ein Gel, Shampoo, Aerosol, Staub, Creme, Salbe, Lösung, Dispersion oder Paste angewendet.
  • Wenn sie als eine feste Dosis formuliert sind, verwenden solche Kombinationprodukte die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Dosierungsbereich, der nachstehend beschrieben ist, und die anderen Wirkstoffe innerhalb des bewährten Dosierungsbereichs. Zum Beispiel wurde von dem cdc2-Hemmer Olomucin gefunden, dass es synergistisch mit bekannten cytotoxischen Mittel bei der Induzierung der Apoptose wirkt (J. Cell Sci., 108, 2897 (1995)). Verbindungen der Formel I können nacheinander mit bekannten Antikrebs- oder zytotoxischen Mitteln verwendet werden, wenn eine Kombinationsformulierung nicht passend ist.
  • cdc2/cyclin B1-Kinasetest
  • Die cdc2/cyclin B1-Kinasewirkung wurde bestimmt, indem der Einbau von 32P in das Histon HI überwacht wurde. Das Reaktionsgemisch war aus 50 ng aus Baculovirus exprimiertem GST-cdc2, 75 ng aus Baculovirus exprimiertem GST-Cyclin B1, 1 μg Histon HI (Boehringer Mannheim), 0,2 μCi 32P-γ-ATP und 25 μM ATP in Kinasepuffer (50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,5 mM DTT) zusammengesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 30°C 30 Minuten inkubiert und dann wurde die Umsetzung durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) bis zu einer Endkonzentration von 15% angehalten, und es wurde 20 Minuten auf Eis inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Packard Filtermate Universal-Erntegeräts abgeerntet, und die Filter wurden auf einem Packard TopCount-Flüssigszintillationszähler mit 96 Vertiefungen ausgezählt (Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y. S., Yu, I. J., J. Cellular Biochemistry, 45 391–400 (1991), hier durch Bezugnahme aufgenommen).
  • cdk2/cyclin E-Kinasetest
  • Die cdk2/cyclin E-Kinasewirkung wurde bestimmt, indem der Einbau von 32P in das Retinoblastomprotein überwacht wurde. Das Reaktionsgemisch war aus 2,5 ng Baculovirus exprimiertem GST-cdk2/cyclin E, 500 ng bakteriell hergestelltem GST-Retinoblastomprotein (As 776–928), 0,2 μCi 32P-γ-ATP und 25 μM ATP in Kinasepuffer (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT) zusammengesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 30°C 30 Minuten inkubiert und dann wurde die Umsetzung durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) bis zu einer Endkonzentration von 15% angehalten, und es wurde 20 Minuten auf Eis inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Packard Filtermate Universal-Erntegeräts abgeerntet, und die Filter wurden auf einem Packard TopCount-Flüssigszintillationszähler mit 96 Vertiefungen ausgezählt.
  • cdk4/cyclin D1-Kinaseaktivität
  • Die cdk4/Cyclin D1-Kinasewirkung wurde bestimmt, indem der Einbau von 32P in das Retinoblastomprotein überwacht wurde. Das Reaktionsgemisch war aus 165 ng Baculovirus exprimiertem GST-cdk4, 282 ng bakteriell exprimiertem S-Marker-Cyclin D1, 500 ng bakteriell hergestelltem GST-Retinoblastomaprotein (aa 776–928), 0,2 μCi 32P-γ-ATP und 25 μM ATP in Kinasepuffer (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT) zusammengesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 30°C 1 Stunde inkubiert und dann wurde die Umsetzung durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) bis zu einer Endkonzentration von 15% angehalten, und es wurde 20 Minuten auf Eis inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Packard Filtermate Universal-Erntegeräts abgeerntet, und die Filter wurden auf einem Packard TopCount-Flüssigszintillationszähler mit 96 Vertiefungen ausgezählt. (Coleman, K. G., Wautlet, B. S., Morissey, D., Mulheron, J. G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Webster, K. R.. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p16 binding, J. Biol. Chem. 272, 30: 18869–18874, hier durch Bezugnahme aufgenommen).
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung schließt auch Arzneimittel für die vorstehend beschriebene Verwendung ein, einschließlich der Beherrschung von Krebs, Entzündung und Arthritis, welche mindestens eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel I enthalten oder mindestens eines ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, sowie die Verwendung einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Arzneimittels mit einer Wirkung gegen proliferative Erkrankungen, wie sie kürzlich beschrieben wurden, einschließlich gegen Krebs, Entzündung und/oder Arthritis.
  • Die folgenden Beispiele sind veranschaulichend und nicht einschränkend. Es versteht sich, dass es andere Ausführungsformen geben kann, die in den Geist und Umfang der Erfindung fallen, wie sie durch die beigefügten Ansprüche definiert sind.
  • Beispiele Beispiel 1 1-(4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-1'-phenylsulfoxid
    Figure 00140001
  • A. 4-Hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Eine Lösung aus 5,20 g (15,9 mmol) 4-Hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureethylester (siehe WO 99/30710 für die Herstellung) in 20 ml Ethanol und 60 ml einer 1 M wässrigen NaOH-Lösung wurde 18 Stunden bei 95°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch die Zugabe von 1 M wässriger HCl-Lösung (~70 ml) auf pH = 1 angesäuert. Es bildete sich ein Niederschlag, der durch Filtrieren isoliert wurde. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum bei 100°C über Nacht getrocknet, wobei 4,48 g (94%) der Verbindung des Teils A als ein weißer Feststoff erhalten wurden, Schmp. 220°C Zers.
  • B. 1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-on
  • Ein Anteil von 3,18 g (10,6 mmol) der Verbindung des Teils A wurden unter Argon 15 Minuten auf 230°C erhitzt. Während des Erhitzens schmolz der Feststoff und des wurde eine Gasentwicklung beobachtet. Das Material wurde auf Raumtemperatur gekühlt, wobei 2,71 g (100%) der Verbindung des Teils B als ein bernsteinfarbenes Glas erhalten wurde.
  • C. 5-Brom-4-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
  • Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung aus 2,70 g (10,6 mmol) der Verbindung des Teils B in 60 ml absolutem Ethanol wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten eine Lösung aus 2,0 g (12 mmol) Brom in 5 ml Ethanol gegeben. Es bildete sich ein Niederschlag. Die Umsetzung war unvollständig und nach 1 Stunde wurden weitere 0,3 ml Brom zugegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt und dann wurden langsam 50 ml einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und nach 15 Minuten unter Vakuum konzentriert, wobei sich ein Schlamm ergab. Das feste Material wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann über Nacht unter Vakuum bei 90°C getrocknet, wobei 3,43 g (97%) der Verbindung des Teils C als ein hellbeiger Feststoff erhalten wurden, Schmp. 209°C (weicht auf).
  • D. 5-Brom-4-chlor-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
  • Ein Gemisch aus 2,92 g (8,74 mmol) der Verbindung des Teils C in 20 ml Phosphoroxychlorid wurde 1 Stunde auf 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur und dann in einem Eisbad gekühlt und dann langsam zu 300 g Eis gegeben. Nach 15 Minuten wurden dann 150 m1 EtOAc und dann langsam ~50 ml einer 50%igen NaOH-Lösung bis zum pH = 7 zugegegeben. Das gesamte Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Schicht wurden abgetrennt und mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), unter Vakuum konzentriert und dann unter Vakuum bei 90°C getrocknet, wobei 2,94 g (95%) der Verbindung des Teils D als ein gelbbrauner Feststoff erhalten wurden.
  • E. 5-Brom-4-butoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
  • Von einem Anteil von 660 mg einer Natriumhydriddispersion (60% in Öl, 16 mmol) wurde durch drei Waschgänge mit Hexan das Öl entfernt und dann wurde er mit 30 ml trocknem THF bedeckt. Das Gemisch wurde auf 50°C erhitzt, dann wurden in 2 Portionen insgesamt 2,3 ml (25 mmol) wasserfreies n-Butanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt bis die Gasentwicklung aufhörte, ~30 Minuten, und dann wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 2,92 g (8,28 mmol) der Verbindung des Teils D gegeben und 2 Stunden bei 60°C gerührt, anschließend wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde zwischen 50 ml Wasser und 50 ml EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde durch Flashchromatografie (Silicagel, 1 : 5 EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei 2,75 g (86%) der Verbindung des Teils E als ein weißer Feststoff erhalten wurden, Schmp. 81–83°C.
  • F. 4-Butoxy-5-thiophenyl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
  • Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung aus 195 mg (0,50 mmol) der Verbindung des Teils E in 4 ml trocknem THF wurde tropfenweise 0,30 ml einer n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Hexan, 0,75 mmol) gegeben. Nach 0,5 Stunden wurden 218 mg (1,0 mmol) Phenyldisulfid in 1 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 6 Stunden gerührt und dann durch die Zugabe von wässriger Natriumhydrogensulfatlösung abgeschreckt. Das Gemisch wurde zwischen wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatografie (Silicagel, 1 : 19 dann 1 : 4 EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei 60 mg (29%) der Verbindung des Teils F als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • G. 4-Butoxy-5-thiophenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
  • Eine Lösung aus 60 mg (0,15 mmol) der Verbindung des Teils F in 1 ml Trifluoressigsäure wurde 2,5 Stunden auf 65°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand wurde eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Der Feststoff, sich bildete, wurde durch Filtrieren gesammelt und dann umkristallisiert (EtOAc/Hexan), wobei 28 mg (62%) der Verbindung des Teils G erhalten wurden.
  • H.1-(4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-1'-phenylsulfoxid
  • Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung aus 9 mg (0,03 mmol) der Verbindung des Teils G in 15 ml Methylenchlorid wurde 6 mg (tech 80%, 0,03 mmol) m-Chlorperoxybenzoesäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten gerührt, dann wurde wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Die Kristallisation (EtOAc/Hexan) des Rohmateriale ergab 7 mg (74%) der Titelverbindung als ein gelber Feststoff.
    LC-MS: 316 (M + H)+.
    HPLC: TR (YMC S3 ODS-A, 150 × 6,0 mm, 1,5 ml/min, Gradient 0–100% B innerhalb von 20 Minuten, Puffer A = MeOH/Wasser/Phosphorsäure (10 : 90 : 0,2), Puffer B = MeOH/Wasser/Phosphorsäure (90 : 10 : 0,2)) = 18,5 Minuten, 88% des gesamten Peakgebiets bei 220 nM.
  • Referenzbeispiel 2 1-(4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-1'-phenylsulfon
    Figure 00160001
  • A. 1-(4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-1'-phenylsulfon
  • Zu einer Lösung aus 28 mg (0,094 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1, Teil G in 25 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur wurden 46 mg (tech 80%, 0,26 mmol) m-Chlorperoxybenzoesäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann wurde wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und nach 2 Stunden wurde das Gemisch getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Die Kristallisation (Methylenchlorid/Hexan) des Rohmaterials ergab 24 mg (78%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
    LC-MS: 332 (M + H)+.
    HPLC: TR (YMC S3 ODS-A, 150 × 6,0 mm, 1,5 ml/min, Gradient 0–100% B innerhalb von 20 Minuten, Puffer A = MeOH/Wasser/Phosphorsäure (10 : 90 : 0,2), Puffer B = MeOH/Wasser/Phosphorsäure (90 : 10 : 0,2)) = 18,1 Minuten, 90% des gesamten Peakgebiets bei 220 nM.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00180001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: der Rest R1 Wasserstoff, ein Niederalkylrest oder ein Cl-Atom ist; jeder Rest R2 und R4 unabhängig ein Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkylalkylrest ist; der Rest R3 Wasserstoff oder ein Niederalkylrest ist; und n 1 ist; und wobei der Begriff „Alkyl" oder "Alk" einen von einem einwertigen Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleiteten Rest bezeichnet, welcher 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, der Begriff „Niederalkyl" einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, ein Cycloalkylrest eine Art von Alkylrest ist, welcher 3 bis 15 Kohlenstoffatome ohne alternierenden oder Resonanz-Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen enthält und er 1 bis 4 Ringe enthalten kann, der Begriff „Arylalkyl", wie hierin verwendet, einen aromatischen Ring bezeichnet, der durch einen Alkylrest wie oben beschrieben gebunden ist, der Begriff „Aryl" monocyclische oder bicyclische aromatische Ringe bezeichnet und daher mindestens einen Ring von mindestens sechs Atomen enthält, wobei bis zu fünf solcher Ringe anwesend sind, die bis zu 22 Atome darin enthalten, mit alternierenden (Resonanz-)Doppelbindungen zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen oder geeigneten Heteroatomen, der Begriff „Heteroaryl" einen monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder einen bicyclischen aromatischen Rest mit 8 bis 10 Atomen bezeichnet, welcher mindestens ein Heteroatom, O, S oder N enthält, wobei ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom die Stelle der Anlagerung ist, und wobei ein oder zwei zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O oder S, ersetzt werden, und wobei 1 bis 3 zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit Stickstoffheteroatomen ersetzt sind, wobei der Heteroarylrest gegebenenfalls substituiert ist, der Begriff „Heterocycloalkyl" einen Cycloalkylrest (nicht aromatisch) bezeichnet, wobei eines der Kohlenstoffatome in dem Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, ersetzt ist, und wobei bis zu 3 zusätzliche Kohlenstoffatome mit den Heteroatomen ersetzt werden können, zusätzlich der Schwefel zu dem Sulfon (-SO2–) oder Sulfoxid (-SO-) oxidiert sein kann und der Stickstoff quaternär sein kann.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: die Reste R1 und R3 Wasserstoff sind; der Rest R2 ein Aryl- oder Heteroarylrest ist; der Rest R4 ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest ist; und n 1 ist und wobei Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl wie oben definiert sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei: die Reste R1 und R3 Wasserstoff sind; der Rest R2 eine Phenyl-, 4-Brom-2,6-difluorphenyl-, 4-Chlor-2,6-difluorphenyl- oder 2,4,6-Trifluorphenyl- oder 4-Methyl-2,6-difluorphenylgruppe ist; der Rest R4 ein Niederalkylrest ist; und n 1 ist.
  4. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  5. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einem Antikrebsmittel, welche als eine feste Dosis formuliert sind.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs, welcher aus follikulären Lymphomen, Karzinomen mit p53-Mutationen, hormonabhängigen Tumoren der Brust, Prostata und des Eierstocks, und präkanzerösen Läsionen wie familiärer adenomatöser Polyposis ausgewählt ist; viralen Infektionen, die aus Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus, Sindbis-Virus und Adenovirus ausgewählt sind; Autoimmunerkrankungen, die aus systemischem Lupus erythematodes, immunvermittelter Glomerulonephritis, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, entzündlichen Darmerkrankungen und autoimmunem Diabetes mellitus ausgewählt sind; neurodegenerativen Störungen, die aus Alzheimer-Krankheit, Demenz, die im Zusammenhang mit Aids steht, Parkinson-Erkrankung, amyotropischer Lateralsklerose, Retinitis pigmentosa, Cruveilhier-Krankheit und cerebraler Degeneration ausgewählt sind; Aids, myelodysplastischen Syndromen, aplastischer Anämie, ischämischer Verletzung, die in Zusammenhang mit Myokardinfarkten, Schlaganfall und Reperfusionsverletzung steht, Arrhythmia, Atherosklerose, toxininduzierten oder alkoholinduzierten Leberkrankheiten, hämatologischen Erkrankungen, welche aus chronischer Anämie und aplastischer Anämie ausgewählt sind, degenerativen Erkrankungen des Bewegungsapparates, die aus Osteoporose und Arthritis ausgewählt sind, Aspirin-empfindlicher Rhinosinusitis, zystischer Fibrose, Multipler Sklerose, Nierenerkrankungen und Krebsschmerz.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen; Arthritis; Alzheimer-Erkrankung; kardiovaskulärer Erkrankung; topischen oder systemischen Pilzinfektionen; Karzinomen, die ausgewählt sind aus – Karzinom, einschließlich jenem von der Blase, Brust, Darm, Niere, Leber, Lunge, Eierstock, Pankreas, Magen, Gebärmutterhals, Schilddrüse, Prostata und Haut; – hämatopoetischen Tumoren mit lymphoider Abstammung, einschließlich akuter lymphozytärer Leukämie, B-Zelllymphome und Burkitt-Lymphome; – hämatopoetischen Tumoren mit myeloider Abstammung, einschließlich akuter und chronischer myelogener Leukämie und Promyelozytenleukämie; – Tumoren mit mesenchymalem Ursprung, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom; und – anderen Tumoren, die aus Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Neuroblastom und Gliom ausgewählt sind; Neurofibromatose, Atherosklerose, pulmonärer Fibrose, Arthritis, Psoriasis, Glomerulonephritis, Restenose nach Angioplastie oder Gefäßchirurgie, hypertrophischer Narbenbildung, entzündlicher Darmerkrankung, Transplantationsabstoßung, Angiogenese, und endotoxischem Schock, Chemotherapie-induziertem Haarausfall, Chemotherapie-induzierter Thrombocytopenie, Chemotherapie-induzierter Leukopenie oder Mucositis.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen, Krebs, entzündlicher Darmerkrankung, Transplantationsabstoßung oder Arthritis.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einem Antikrebsmittel, welche als eine feste Dosis formuliert sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung proliferativer Erkrankungen oder Krebs.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Chemotherapie-induziertem Haarausfall, Chemotherapie-induzierter Thrombocytopenie, Chemotherapie-induzierter Leukopenie oder Mucositis.
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