DE69628035T2 - In 4-stellung substituierte piperidin-analoge und ihre verwendung als subtyp-selektive nmda rezeptor antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft 4-substituierte Piperidinanaloge, einschließlich Hydroxypiperidin- und Tetrahydropiperidinanaloge, sowie neue Zwischenprodukte der 4-substituierten Analoge. Die Analoge wirken selektiv als Antagonisten für N-Methyl-D-aspartat(NMDA)-Rezeptor-Unterarten. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von 4-substituierte Piperidinanalogen Nervensystem-schützende Mittel zur Behandlung von Zuständen wie Schlaganfall, Gehirn-Ischämie, Trauma des Zentralnervensystems, Hypoglykämie, Angstzustände, Krämpfe, durch Aminoglycosid-Antibiotika ausgelöster Hörverlust, Migränekopfschmerz, chronischer Schmerz, Glaukom, CMV-Retinitis, Pychosis, Harninkontinenz, Opiattoleranz oder -entzug oder neuro-degenerative Erkrankungen wie Lathyrismus, die Alzheimer-Erkrankung, die Parkinson-Erkrankung und die Chorea Huntington.
  • Stand der Technik
  • Substituierte Tetrahydropyridine und Hydroxypiperidine der Formel (I) und Derivate davon sind beschrieben in der WO 92/07831, ebenso wie Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, welche nützlich sind als Mittel für das zentrale Nervensystem und insbesondere als dopaminerge, antipsychotische und blutdrucksenkende Mittel sowie zur Behandlung von mit Hyperprolaktinämie verbundenen Zuständen und Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
    Figure 00010001
  • Die EP 0 149 088 A1 beschreibt Pyridin-2-ether und Pyridin-2-thioether mit einem stickstoffhaltigen cycloaliphatischen Ring, entsprechend der Formel
    Figure 00010002

    die Pyridin-N-oxide und/oder Aminoxide davon und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die Verbindungen zeigen eine schmerzlindernde Wirkung.
  • Die GB-A-2 056 435 beschreibt neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel
    Figure 00020001

    worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder zusammen Niederalkylen sind, R3 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-Niederalkyl stehen und Y1 und Y2 jeweils für Wasserstoff stehen oder zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, und der Ring A nicht weiter substituiert ist, sowie Säureadditionssalze davon, welche als Psychopharmaka und insbesondere als Antidepressiva verwendet werden können. Sie werden durch übliche Verfahren hergestellt.
  • Eine neue Reihe Piperidinderivate wurden durch die US 3,686,187 beschrieben; dies sind Verbindungen, welche in der 4-Position des Piperidinrings eine substituierte Anilingruppe und in der 1-Position einen p-Fluorphenylring tragen, der von dem Piperidinring durch eine viergliedrige Kohlenstoffkette getrennt ist. Diese neuen Verbindungen und deren nicht-toxische saure Additionssalze sind hochwirksame schmerzlindernde Mittel mit geringer Toxizität.
  • Die US 4,567,187 betrifft neue Carbostyril-Derivate und deren Salze mit histaminhemmender und kontrollierender Wirkung für das zentrale Nervensystem, welche als antihistaminische und kontrollierende Mittel für das zentrale Nervensystem nützlich sind, dargestellt durch die allgemeine Formel
    Figure 00020002

    worin R1 für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Phenyl-Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine Niederalkinylgruppe steht; A eine Gruppe der Formel
    Figure 00030001

    oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00030002

    ist (worin R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht); B ein Niederalkylengruppe ist; 1 für 1 steht, wenn A eine Gruppe der Formel
    Figure 00030003

    ist oder 1 für 0 oder 1 steht, wenn A eine Gruppe der Formel
    Figure 00030004

    ist und Z für eine Gruppe der Formel
    Figure 00030005

    steht (worin R3 eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten am Phenylring ist, ausgewählt aus der Gruppe aus einem Halogenatom, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkoxy-Carbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe; oder R3 eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niederalkylendioxygruppe als Substituent, eine Phenyl-Niederalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe ist; R4 eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe aus einem Halogenatom, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkoxygruppe; oder R4 eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niederalkylendioxygruppe als Substituent, eine Phenyl-Niederalkylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00040001

    ist; R5 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe steht; oder wenn R5 für ein Wasserstoffatome steht, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Position im Piperidinrinds eine Doppelbindung ist, wobei die Wasserstoffatome an der 3- und 4-Position des Piperidinrings dehydriert sind, und wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Position in dem Carbostyril- Gerüst eine Einzel- oder Doppelbindung ist.
  • Die Carbostyril-Derivate haben antihistaminische Wirkungen und kontrollierende Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und eignen sich als antihistaminische Mittel und Kontrollmittel für das zentrale Nervesystem.
  • Die US 4,577,020 stellt bestimmte Aminoalkyl- und Aminoalkenyltriazole bereit, die sich als Antipsychotika eignen. Bestimmte dieser Aminoalkyltriazole kennt man bereits als antiallergene Mittel.
  • Die DE 34 21 641 beschreibt Indol-Derivate der Formel
    Figure 00040002

    worin Ind für eine Indol-4-yl-Gruppe steht, welche nicht-substituiert oder durch Alkyl, O-Alkyl, S-Alkyl, OH, F, Cl und/oder Br einfach oder dreifach substituiert ist; A für -CnH2n- oder -CHCH-CH2- steht, R für eine Phenyl- oder 2- oder 3-Thienylgruppe steht, welche nicht-substituiert oder durch Alkyl, F, Cl, Br und/oder CF3 einfach oder zweifach substituiert ist und n für 2, 3 oder 4 steht und die Alkylgruppen jeweils 1 bis 4 C-Atome besitzen; sowie deren Salze mit einer dämpfenden Wirkung auf das zentrale Nervensystem, insbesondere einer neuroleptischen Wirkung.
  • Das Buch "Chemical abstracts", Band 115, Nr. 23, erschienen im Dezember 1991, Srulevitch et al. nennt folgendes mit Bezug auf "4-Phenylamidopiperidine: Synthese, pharmakologische Tests und SAR-Analyse":
    Figure 00040003
    4-Phenylamidopiperidine (I, R1 1 = Allyl, (CH2)Ph; R2 = Et, CH2Ph, Pr, Me; R3 = Me, H; R4 = Ph, H, CONH2) wurden synthetisiert und getestet. Die analgetische (die Schmerzempfindung hemmende) Wirkung von I wurde durch einen modifizierten Heiß-Platten-Test gemessen. Die wirksame I hat einen ED50-Wert von 0,44 bis 59 mg pro kg. I mit einem Arylalkyl-Substituenten am Piperidin-N war wirksamer (3-60x) als Verbindungen mit einem Alkyl-Substituenten. Unter den untersuchten Verbindungen I hatte N-[4-Phenyl-l-(2-phenethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid den höchsten therapeutischn Wert (TI = LD50/ED50) (TI = 223). Struktur-Aktivitätswechselwirkungen der Verbindungen I zeigen die Bedeutung eines aromatischen Rings, wobei 2–3 C-Atome von dem N des Piperidinrings entfernt werden, und einer kleinen polaren Gruppe, die fähig ist, als Protonenakzeptor am C-4 des Piperidinrings eine H-Bindung einzugehen, um eine größtmögliche analgetische Wirkung zu erzielen. Die N-Allylsubstitution am Piperidin verleiht der I keine antagonistische Wirkung.
  • Eine übermäßige Anregung durch Neurotransmitter kann zur Degenerierung und zum Tod von Neuronen führen. Es wird angenommen, dass diese Degenerierung teilweise durch die exzitotoxischen Wirkungen der exzitatorischen Aminosäuren (EAA) Glutamat und Aspartat am N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA-) Rezeptor vermittelt werden. Es wird angenommen, dass diese exzitotoxische Wirkung für den Verlust von Neuronen in zerebrovaskulären Erkrankungen verantwortlich ist, wie der zerebralen Ischämie oder dem Hirninfarkt, die auf eine Reihe Zustände zurückzuführen sind, wie thromboembolischem oder hämorrhagischem Infarkt, zerebralem Vasospasmus, Hypoglykämie, Herzstillstand, epileptische Zustände, peritanaler Asphyxie, Anoxie, wie in Form von Ertrinken, Lungenoperation und zerebralem Trauma, sowie Lathyrismus, die Alzheimer-Erkrankung, die Parkinson-Erkrankung und der Chorea Huntington.
  • Verschiedene Klassen substituierter Piperidinanaloge sind bekannt. Das US-Patent Nr. 5,273,977 beschreibt generisch Tetrahydropiperidin- und Hydroxypiperidin-Derivate der Formel:
    Figure 00050001

    worin n für eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 steht; Z für
    Figure 00060001

    oder
    Figure 00060002

    steht;
    Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig substituiertes oder nicht-substituiertes Aryl, ein heteroaromatischer Ring oder ein heteroaromatischer bicyclischer Ring sind. Von den Tetrahydropiperidinen und Hydroxypiperidinen aus dieser Schrift ist gesagt, dass sie sich als Mittel für das zentrale Nervensystem eignen, insbesondere als dopaminerge, antipsychotische und blutdrucksenkende Mittel und zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie der Parkinson-Erkrankung, der Chorea Huntington und Depressionen eignen. Die spezifischen 4-substituierte Piperidine, einschließlich die 4-Hydroxypiperidine und Tetrahydropiperidine dieser Erfindung sind nicht beschrieben. Ferner ist die Behandlung von Erkrankungen mit selektiven NMDA-Rezeptorsubtyp-Antagonisten und die Vorteile einer solchen Behandlung weder beschrieben noch ist darauf hingewiesen.
  • Die GB 1055548 beschreibt 1-Aryl-3-aminopropine der generischen Formel
    Figure 00060003

    worin R für nicht-substituiertes Phenyl oder durch Methyl, Halogen, Nitro, Amino, (Niederalkanoyl)-Amino, oder Niederalkoxyl substituiertes Phenyl steht; und entweder A für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und A' für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Chlorbenzyl oder Dimethoxybenzyl steht; oder A und A' zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen der folgenden heterocyclischen Ringe bildet: Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, 4-Phenylpiperidino, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidino, N'-Methylpiperazino, N'-Benzylpiperazino, N'-Phenylpiperazino, N'-Chlor phenylpiperazino, N'-Tolylpiperazino, N'-Methoryphenylpiperamino, N'-(β-hydroxythyl)-piperazino, N'-(β-acetoxyethyl)-piperazino, N'-(β-propionyloxyethyl)-piperazino, N'-Carbethoxypiperazino, Hexamethylenimino und Heptamethylenimino; vorausgesetzt, dass wenn R Phenyl, p-Methoxyphenyl, o- oder p-Nitrophenyl oder o-Aminophenyl ist,
    Figure 00070001

    nicht für Dimethylamino oder Diethylamino steht; und deren sauren Additionssalze, insbesondere diejenigen, die physiologisch unschädliche Anionen enthalten. Den Verbindungen aus dieser Druckschrift werden geschwürhemmende Wirkungen nachgesagt. Die 4-substituierten Piperidinanaloge dieser Erfindung oder deren Verwendung als selektive NMDA-Rezeptorsubtyp-Antagonisten sind in dieser Druckschrift nicht offenbart und es wird auch nicht darauf hingewiesen.
  • Die DE 3703435 beschreibt Verbindungen mit einem Piperidinring, der durch eine Aminothiazolgruppierung substituiert ist. Diesen Verbindungen wird eine Eignung zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung, Schizophrenie und Kreislauferkrankungen zugeschrieben mit einer besonderen Wirkung auf das dopaminerge System. Diese Druckschrift beschreibt nicht die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und gibt auch keinen Hinweis darauf und noch viel weniger deren Verwendung als selektive NMDA-Rezeptorsubtyp-Antagonisten.
  • Die Internationale Patentanmeldung Nr. WO 92/02502 beschreibt allgemein mit N-Hydrocarbyl 4-substituierte Piperidine der Formel:
    Figure 00070002

    worin
    R für C1-8-Alkyl(phenyl)p, C2-8-Alkenyl(phenyl)p, C2-8-Alkinyl(phenyl)p, C3-8-Cycloalkyl steht;
    p für 0 bis 2 steht;
    n für 0 bis 6 steht;
    A eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder NR1 ist;
    R1 für Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder Phenyl-C1-4-Alkyl steht; m für 0 bis 3 steht; und
    Ar für Aryl oder Heteroaryl steht, welches jeweils ggf. substituiert ist; und Salze davon.
  • Diese Druckschrift gibt Beispiele für 4-Aryloxylalkyl-piperidine. Es heißt, die substituierten Piperidine seien Calciumkanalblocker, von denen man annimmt, dass sie nützlich sind zur Behandlung von Anoxie, Ischämie-induziertem Infarkt, Migräne, Epilepsie, traumatische Kopfverletzung, AIDS-bezogene Dementia, neurodegenerative Erkrankungen und Arzneimittelabhängigkeit. In der Druckschrift werden die bestimmten 4-substituierten Piperidinanaloge dieser Erfindung sowie deren Verwendung als selektive NMDA-Rezeptorsubtyp-Antagonisten zur Behandlung von Erkrankungen, die darauf ansprechen, weder offenbart, noch wird darauf hingewiesen.
  • Die Internationale Patentanmeldung Nr. WO 93/10552 beschreibt allgemein Verbindungen, von denen gesagt wird, dass sie Calciumkanalantagonisten sind, welche allgemein durch die Formel:
    Figure 00080001

    und den Salzen davon vertreten werden, worin
    W für -CH2-, eine Bindung, O oder S steht; k gleich 0 ist, oder, wenn W für -CH2- steht, kann k auch gleich 2 sein, wobei die gepunkteten Linien in diesem Fall für eine Einfachbindung stehen;
    R für C1-8-Alkyl(phenyl)p, C2-8-Alkenyl(phenyl)p, C2-8-Alkinyl(phenyl)p, C3 -8-Cycloalkyl oder C1-8-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl steht oder R auch für Wasserstoff stehen kann, wenn k gleich 2 ist, p 0 bis 2 ist
    n 0 bis 6 ist;
    m 0 bis 6 ist; und
    A eine Bindung, -CH=CH-, -C≡C-, Sauerstoff, Schwefel oder NR1 ist;
    R1 Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder Phenyl-C1-4-Alkyl ist; und
    Ar für Aryl oder Heteroaryl steht, die beide ggf. substituiert sind;
    vorausgesetzt dass,
    wenn W eine Bindung ist, die Seitenkette in α-Position zu dem Stickstoffatom des Rings ist;
    wenn W für CH2 steht, k gleich 0 ist, die Seitenkette in der 3- oder 4-Position des Piperidinrings ist und A eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder NR1, dann ist Ar Aryl, substituiert durch Phenoxy oder substituiertes Phenoxy oder eine tricyclische Heteroarylgruppe wie nachstehend definiert; und wenn W für CH2 und k für 2 steht, ist die Seitenkette -(CH2)nA(CH2)mAr nicht in α-Position zu dem Stickstoffatom. Diese Referenz zeigt hauptsächlich 2- und 3-substituierte Piperidine. Zudem erfordert die jeweilige Gruppe der 3- und 4-substituierten Piperidine, die in dieser Referenz beschrieben sind, dass A -CH=CH- oder -C≡C- ist. In dieser Referenz werden die erfindungsgemäßen 4-substituierten Piperidinanaloge weder offenbart noch gibt es einen Hinweis darauf. Ferner gibt es keinen Hinweis auf die Verwendung von 4-substituierten Piperidinanalogen als selektive NMDA-Rezeptorsubtyp-Antagonisten.
  • Die EP 0235463 beschreibt N-substituierte Arylalkyl- und Arylalkylenaminoheterocyclen als Koronardilatoren, Antihypertensiva, Antiarrythmika, Antiallergika, antihistaminische und antisekretorische Mittel. Die erfindungsgemäßen 4-substituierten N-Alkene- und Alkinpiperidinanaloge sowie deren NMDA antagonistische Wirkung sind weder beschrieben noch vorgeschlagen.
  • Das US-Patent Nr. 5,169,855 beschreibt allgemein disubstituierte Piperidinether-Derivate zur Verwendung als anti-psychotische Mittel, die selektiv für Sigma-Rezeptoren sind. Auf ähnliche Weise beschreibt die Internationale Patentanmeldung Nr. WO 92/18127 und die Internationale Patentanmeldung Nr. WO 91/06297 allgemein N-Phthalimidoalkylpiperidine, welche sich als anti-psychotische Mittel eignen und selektiv für Sigma-Rezeptoren sind. Die erfindungsgemäßen 4-substituierten Piperidinanaloge sind durch diese Referenzen jedoch nicht beschrieben und es keinen Hinweis auf die NMDA-Rezeptoraktivität.
  • Zahlreiche Referenzen haben zusätzliche Piperidin-Derivate, welche in der 4- und 3-Position substituiert sind, für die Verwendung in verschiedenen Behandlungen beschrieben. Solche Referenzen umfassen beispielsweise das US-Patent Nr. 3,255,196 (3- und 4-substituierte Piperidine, welches wirksame Antitussiva sind und analgetische antiemetische und lokalanästhetische Eigenschaften aufweisen); das US-Patent Nr. 5,202,346 (4-substituierte Piperidine, welches Klasse-III-antiarrythmische Mittel sind); die Internationale Patentanmeldung PCT WO 88/02365 (3- und 4-substituierte Piperidine, die zur Behandlung mentaler Erkrankungen im Zusammenhang mit zerebrovaskulären Erkrankungen geeignet sind); die BE 860701 (4-substituierte Piperidine zur Verwendung als Vasodilatoren und β-adrenerge Inhibitoren); die FR 2681319 (4-substituierte Piperidine für die Verwendung als Schützmittel für das Nervensystem und krampflösende Mittel); und die DE 2939292 (4-substituierte Piperidine zur Verwendung als antiallergische und antientzündliche Mittel). In keiner dieser Referenzen sind die erfindungsgemäßen 4-substituierten Piperidinanaloge oder deren Verwendung als selektive NMDA-Rezeptorsubtyp-Antagonisten offenbart oder angedeutet.
  • Die Eignung von Antagonisten exzitatorischer Aminosäurerezeptoren, welche NMDA-Rezeptoren blockieren, zur Behandlung von Erkrankungen ist anerkannt. NMDA-Rezeptoren sind stark an dem Phänomen der Exzitatotixizität beteiligt, welche eine kritische Größe für den Ausbruch mehrerer neurologischer Erkrankungen sein kann. Erkrankungen, von denen man weiß, dass sie auf die Blockierung des NMDA-Rezeptors ansprechen, umfassen akute zerebrale Ischämie (beispielsweise Infarkt oder zerebrales Trauma), Muskelspasmen, krampfartige Erkrankungen, neuropatischen Schmerz und Angstzustände, und dies kann ein wesentlicher kausaler Faktor in chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Parkinson-Erkrankung [T. Klockgether, L. Turski, Ann. Neurol. 34, 585–593 (1993)], neuronalen Verletzungen, die mit dem humanen T-Zell-Leukämie-Virus III (HIV) in Verbindung stehen, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), der Alzheimer-Erkrankung [P.T. Francis, N.R. Sims, A.W. Procter, D.M. Bowen, J. Neurochem. 60 (5), 1589–1604 (1993)] und der Chorea Huntington sein; [siehe S. Lipton, TINS 16 (12), 527–532 (1993); S.A. Lipton, P.A. Rosenberg, New Engl. J. Med. 330 (9), 613–622 (1994); und C.F. Bigge, Biochem. Pharmacol. 45, 1547–1561 (1993) und darin zitierte Referenzen.].NMDA-Rezeptor-Antagonisten können auch verwendet werden, um die Toleranz gegen Opiat-Analgesie zu verhindern oder um dabei zu helfen, die Symtome beim Enzug von abhängigmachenden Drogen zu kontrollieren (Europäische Patentanmeldung 488 959 A).
  • Die Expressionsklonierung der ersten NMDA-Rezeptoruntereinheit NMDARI (NR1) in dem Labor von Nakanishi im Jahr 1991 bot einen ersten Einblick in die Molekülstruktur des NMDA-Rezeptors [Nature 354, 31,17 (1991)]. Es gibt mehrere strukturell verwandte Untereinheiten (NMDAR2A bis NMDAR2D), welche NR1 in einer heteromeren Anordnung verbinden, so dass der funktionale Ionenkanalkomplex des Rezeptors entsteht (Annu. Rev. Neurosci. 17, 31–108 (1994).]. Die molekulare Heterogenität der NMDA-Rezeptoren spricht für ein künftiges Potential als Mittel mit Untereinheits-selektiver Pharmakologie.
  • Viele Eigenschaften der nativen NMDA-Rezeptoren werden in rekombinanten homomeren NRI-Rezeptoren wiedergefunden. Diese Eigenschaften werden durch die NR2-Untereinheiten vergeändert. Rekombinante NMDA-Rezeptoren, welche in Xenopus-Oocyten exprimiert wurden, wurden durch Voltage-Clamp-Aufzeichnung untersucht, wie die entwicklungsbiologische und bereichsspezifische Expression der mRNAs, welche für die NMDA-Rezeptoruntereinheiten kodieren. Elektrophysiologische Untersuchungen wurden durchgeführt, um die Wirkung von Verbindungen an NMDA-Rezeptoren, welche in Xenopus-Oocyten exprimiert werden, zu untersuchen. Die Verbindungen wurden in drei Untereinheits-Kombinationen des klonierten NMDA-Rezeptors aus Ratte untersucht, entsprechend den vier putativen NMDA-Rezeptorsubtypen [Moriyoshi, et al. Nature 1991, 354; 31–37; Monyer et al., Science 1992, 256, 1217–1221; Kutsuwada et al., Nature 1992, 358, 36–41; Sugihara et al., Biochem. Biophys Res. Commun. 1992, 185, 826–832].
  • Aufgabe dieser Erfindung ist es, neue 4-substituierte Piperidinanaloge bereitzustellen, welche als Subtyp-selektive NMDA-Rezeptorantagonisten wirken.
  • Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine wirksame Menge der 4-substituierten Piperidinanaloge enthält, für die Behandlung zerebrovaskulärer Erkrankungen, die auf eine selektive Blockierung des NMDA-Rezeptorsubtyps ansprechen.
  • Eine noch weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, neue Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Piperidinanalogen bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte der erfindungsgemäßen 4-substituierten Piperidinanaloge.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue 4-substituierte Piperidinanaloge der Formel (I).
    Figure 00110001

    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Arl für Aryl und Ar2 für eine bicyclische Heteroarylgruppe steht, wobei beide unabhängig substituiert sein können durch Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Aryl, Aralkyl, Amino, eine halogenierte Alkylgruppe, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONH-Alkyl, -SO2NH2, eine Alkylguanidingruppe, eine Alkylaminogruppe, worin Alkyl für eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen steht, oder eine Alkoxygruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe steht, welche eine Aklylgruppe enthält, die eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; z eine Einfachbindung ist;
    X für -(CHR2)m- steht, worin jedes R2 für Wasserstoff steht und m gleich 1 ist;
    R1 für Wasserstoff oder Hydroxy steht;
    n gleich 1 oder 2 ist;
    Q für -C≡C- steht; und
    R4 für Wasserstoff oder Hydroxy steht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als optische Isomere vorliegen und die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen sowohl die racemischen Gemische solcher optischen Isomere als auch die einzelnen Enantiomere.
  • Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Additionssalze umfassen anorganische und organische saure Additionssalze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Oxalat und das Acetat.
  • Halogene sind Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Fluor, Chlor und Brom sind bevorzugte Gruppen.
  • Alkyl steht für eine gerade oder verzweigte Kette aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder cyclisches Alkyl aus drei bis sieben Kohlenstoffatomen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Aryl steht für ein monocyclisches oder bicyclisches carbocyclisches aromatisches Ringsystem, welches substituiert oder nicht-substituiert sein kann, beispielsweise, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl und Naphthyl.
  • Heteroaryl steht für ein monocyclisches oder bicyclisches carbocyclisches aromatisches Ringsystem, welches durch ein oder mehrere Heteroatome substituiert ist, welche gleich oder verschieden sein können und beispielsweise umfassen Thienyl-, Benzo[b]thienyl-, Naphtho[2,3[b]thienyl-, Thianthrenyl-, Furyl-, Pyranyl-, Isobenzofuranyl-, Chromenyl-, Xanthenyl-, Phenoxanthiinyl-, 2H-Pyrrolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Indolizinyl-, Isoindolyl-, 2H-Indolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, 4H-Quinolizinyl-, Isoquinolyl-, Quinolyl-, Phthalzinyl-, Naphthyridinyl-, Quinozalinyl-, Cinnolinyl-, Pteridinyl-, 5aH-Carbozolyl-, Carbozolyl-, β-Carbolinyl-, Phenanthridinyl-, Acrindinyl- Perimidinyl-, Phenanthrolinyl-, Phenazinyl-, Isothiazolyl-, Phenothiazinyl-, Isoxazolyl-, Furazanyl-, Phenoxazinyl-, Quinoxalinyl-, 2,3-Dioxochinoxalinyl-, Benzimidazolyl-, 2-Oxobenzimidazolyl-, 2-Oxindolyl- und 2-Thiobenzimidazolyl-Gruppen.
  • Aralkyl steht für jede hierin definierte Alkylgruppe, die durch eine der hierin definierten Arylgruppen substituiert ist.
  • Halogeniertes Alkyl steht für jede der hierin definierten Alkylgruppen, die durch ein oder mehrere hierin definierter Halogengruppen substituiert ist.
  • Alkylguanidin steht für ein Guanidin, das durch eine der hierin definierten Alkylgruppen substituiert ist.
  • Niederalkylamino steht für jede hierin definierte Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist.
  • Niederalkoxy steht für jede Alkoxygruppe, die eine hierin definierte Alkylgruppe enthält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die durch Formel I definierte Verbindung in einer wirksamen Menge zur Behandlung von zerebrovaskulären Erkrankungen, die auf die selektive Blockierung von NMDA-Rezeptorsubtypen ansprechen, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Beispiele von Erkrankungen, die auf solche Behandlung ansprechen, umfassen durch zerebrales Trauma, Infarkt, Hypoglykämie, Herzinfarkt und Operation verursachte zerebrale Ischämie; Angstzustände, Psychosis und Schizephrenie; Glaukom, CMV-Retinitis; Harninkontinenz, Opiattoleranz oder -Entzug; und chronische neurodegenerative Erkrankungen wie die Chorea Huntington, ALS, die Parkinson-Erkrankung und die Alzheimer-Erkrankung. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann auch als Analgetikum oder zur Behandlung von Epilepsie oder Migränekopfschmerz verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), umfassend die Schritte:
    • (a) Umsetzen, in Gegenwart einer Base, einer Verbindung der Formel VII
      Figure 00130001
      worin Ar1, X, R1, R4 und z wie zuvor beschrieben sind, mit einer Verbindung der Formel IX L-CH2-(CH2)n-Q-H IX worin n und Q wie zuvor beschrieben sind und L für eine Abgangsgruppe steht, so dass eine Verbindung der Formel X
      Figure 00140001
      entsteht, worin Ar1, X, R1, R4, z, n und Q wie zuvor beschrieben sind; und
    • (b) Umsetzen der Verbindung der Formel X mit Ar2Y, worin Ar2 wie zuvor beschrieben ist und Y für eine Transmetallisierungsgruppe, beispielsweise Br, I, B(OH)2 oder HgCl, steht, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, so dass die Verbindung der Formel I entsteht. Die Abgangsgruppe L ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe aus para-Toluolsulfonat, Halogen und Triflat. para-Toluolsulfonat ist am meisten bevorzugt. Die Transmetallisierungsgruppe ist eine Gruppe, welche fähig ist mit Palladium eine Transmetallisierungsreaktion einzugehen.
  • Die in Schritt (a) des oben beschriebenen Verfahrens verwendete Base liegt im allgemeinen wenigstens in einer äquivalenten Menge zu dem Tosylat der Formel IX vor, um sicherzustellen, dass die während der Reaktion entstehende Toluolsulfonsäure gequenscht wird. Solche Basen umfassen beispielsweise Triethylamin und Kaliumcarbonat. Der Reaktionsschritt (a) wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt. Die Reaktion kann allgemein bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C erfolgen, obwohl die Temperatur gewöhnlich nicht entscheidend ist.
  • Die Reaktion aus Schritt (b) erfolgt üblicherweise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators wie PdCl2(PPh3)2, d.h. Bis(triphenyl-phosphin)palladium(II)chlorid und einer Base wie beispielsweise Triethylamin. Die Reaktion aus diesem Schritt wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 100°C in einem polaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methanol, Acetonitril oder d-Butylamin durchgeführt. Das erhaltene Produkt kann mit Hilfe von Verfahren gereinigt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind.
  • Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) umfasst die Schritte: (a) Umsetzen, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, einer Verbindung der Formel XI
    P-O-CH2-(CH2)nQH XI,
    worin P eine allgemeine Schutzgruppe ist und n und Q wie zuvor beschrieben sind, mit Ar2Y, wobei Ar2 wie zuvor beschrieben ist und Y eine Transmetallisierungsgruppe ist, wie beispielsweise Br, I, B (OH)2 oder HgCl, so dass eine Verbindung der Formel XII entsteht,
    P-O-CH2-(CH2)n-Q-Ar2 XII,
    worin P, n, Q und Ar2 wie zuvor beschrieben sind.
  • (b) Entschützen der Verbindung der Formel XII, so dass eine Verbindung der Formel XIII entsteht,
    HO-CH2-(CH2)n-Q-Ar2 XIII,
    worin n, Q und Ar2 wie zuvor beschrieben sind;
  • (c) Umsetzen der Verbindung der Formel XIII mit einer Aktivierungsverbindung wie einem Tosylat, beispielsweise Tosylchlorid, Mesylattriflaten, Diethylazadicarboxylaten oder dergleichen in Gegenwart einer Base, so dass die Verbindung der Formel XIV entsteht,
    A-CH2(CH2)n-Q-Ar2 XIV,
    worin A eine Aktivierungsgruppe ist, beispielsweise eine para-Toluolsulfonatgruppe, und n, Q und Ar2 wie zuvor beschrieben sind; und
  • (d) Umsetzen der Verbindung der Formel XIV in Gegenwart einer Base, mit der Verbindung der Formel VII
    Figure 00150001

    worin Ar1, X, R1, R4 und z wie zuvor beschrieben sind, so dass die Verbindung der Formel I entsteht.
  • Die allgemeine Schutzgruppe P aus diesem erfindungsgemäßen Verfahren ist beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe aus t-Butyldimethylsilyl, Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Trimethylsilyl und dergleichen, wobei die Silyl-Schutzgruppen bevorzugt sind. Der in Schritt (a) dieses Verfahrens verwendete Palladiumkatalysator ist beispielsweise PdCl2(PPh3)2. Allgemein erfolgt dieser Reaktionsschritt in Gegenwart einer Base, wie einem Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von 60–100°C, in einem polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methanol, Acetonitril und t-Butylamin.
  • Schritt (d) dieses Verfahrens wird auch in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, durchgeführt, um sicherzustellen, dass die während der Reaktion entstehende Toluolsulfonsäure gequenscht wird. Dieser Reaktionsschritt (d) wird in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril oder dergleichen, bei einer Temperatur üblicherweise zwischen Raumtemperatur und 100°C durchgeführt. Das gewonnene Produkt kann durch Verfahren gereinigt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet wohlbekannt sind.
  • Diese Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen 4-substituierten Piperidinanaloge hergestellt werden können. Diese neuen Zwischenprodukte besitzen auch eine NMDA-Subtyp-selektive Aktivität.
  • Die neuen Zwischenproduktverbindungen sind durch die Formel (X):
    Figure 00160001

    oder ein Salz davon dargestellt, worin
    Ar1 für Aryl steht, welches unabhängig substituiert sein kann durch Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Aryl, Aralkyl, Amino, eine halogenierte Alkylgruppe, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, eine Alkylaminogruppe, worin Alkyl für eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen steht, oder eine Alkoxygruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe mit einer Alkylgruppe steht, welche eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist;
    z eine Einfachbindung ist; X für -(CHR2)m steht, worin jedes R2 Wasserstoff ist und m für 1 steht;
    Q gleich -C≡C- ist;
    R1 für Wasserstoff oder Hydroxy steht; und
    R4 für Wasserstoff oder Hydroxy steht.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die auf die selektive Blockierung von N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptorsubtypen in einem an der Erkrankung leidenden Tier ansprechen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die neuen erfindungsgemäßen 4-substituierten Piperidinanaloge entsprechen der zuvor definierten Formel (I). Im allgemeinen ist Q vorzugsweise -C≡C-. Ferner ist Ar2 vorzugsweise eine bicyclische Heteroarylgruppe, nicht-substituiert oder durch Halogen, Amino oder eine Alkylaminogruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen substituiert. Vorzugsweise ist Ar1 Phenyl, weiter bevorzugt Phenyl, welches durch eine Halogengruppe substituiert ist, und am meisten bevorzugt 4-Chlorphenyl.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der neuen erfindungsgemäßen 4-substituierten Piperidine sind durch nachstehende Formeln (IV–VI) gezeigt:
    Figure 00170001

    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
    Figure 00170002

    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
    Ar1 Aryl ist und Ar2 eine bicyclische Heteroarylgruppe ist, wobei beide unabhängig substituiert sein können durch Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Aryl, Aralkyl, Amino, eine halogenierte Alkylgruppe, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, eine Alkylguanidingruppe, eine Alkylaminogruppe, worin Alkyl für eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen steht, oder eine Alkoxygruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe steht, welche eine Alkylgruppe enthält, die eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; und Q für -C≡C- steht.
  • Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel I umfassen, ohne dass dies als Beschränkung gilt:
    1-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-but-3-inyl)-4-benzyl-piperidin,
    4-Benzyl-1-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-but-3-inyl]-piperidin,
    5-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1H-indol,
    5-[4-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-inyl]-1H-indazol,
    5-[4-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-inyl]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on und
    5-[4-(4-Benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-inyl]-1H-indol-2,3-dion.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch dem Fachmann auf dem Gebiet bekannte Verfahren, wie beschrieben in dem US Patent Nr. 5,273,977, oder durch die neuen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden. Die als Beispiel dienenden Reaktionsschemas I und II zeigen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Alkinfunktionalität. Die in den Schemas I und II verwendeten Ausgangsmaterialien sind leicht erhältlich oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
    Figure 00190001

    Figure 00200001
  • Die hierin beschriebenen Verfahren können auch zur Herstellung neuer erfindungsgemäßer Zwischenprodukte verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren eignen sich Behandlung oder Vorbeugung von neuronalem Verlust, neurodegenerativen Erkrankungen und chronischem Schmerz. Sie eignen sich auch als krampflösende Mittel und zur Anästhesie, sowie zur Behandlung von Epilepsie und Psychosis. Die therapeutischen und Nebenwirkungsprofile der Subtypselektiven NMDA-Rezeptorantagonisten und -agonisten sollten sich deutlich von den eher nicht-Subtyp-selektiven NMDA-Rezeptorinhibitoren unterscheiden. Von den Subtyp-selektiven Analogen der vorliegenden Erfindung wird angenommen, dass sie weniger oder keine unpassenden Nebenwirkungen zeigen, die durch nicht-spezifisches Binden mit anderen Rezeptoren, insbesondere den PCP- und Glutamat-Bindungsstellen, die mit dem NMDA-Rezeptor assoziiert sind, verursacht werden. Zudem verringert die Selektivität für verschiedene NMDA-Rezeptor-Subtypen Nebenwirkungen wie die Sedierung, die bei nicht-Subtyp-selektiven NMDA-Rezeptorantagonisten üblich sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam zur Behandlung oder Vorbeugung der nachteiligen Folgen der Hyperaktivität von exzitatorischen Aminosäuren, z.B. denen, die in dem NMDA-Rezeptorsystem involviert sind, indem sie verhindern, dass sich die chemischen (ligand-gated) Kationenkanäle öffnen und dadurch übermäßig viel Ca++ in die Neuronen einströmt lassen, wie es bei der Ischämie der Fall ist.
  • Neurodegenerativen Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, umfassen solche, die aus der Gruppe der Alzheimer-Erkrankung, amyotropher Lateralsklerose, der Chorea Huntington, der Parkinson-Erkrankung und dem Down Syndrom ausgewählt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden besondere Anwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von neuronalem Verlust in Verbindung mit mehrfachen Infarkten, welche zu Dementia führen. Nachdem diagnostiziert worden ist, dass ein Patient unter einem Infarkt leidet, können die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, um die sofortige Ischämie zu lindern und einer weiteren neuronalen Schädigung vorzubeugen, die nach mehreren Infarkten auftreten kann.
  • Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch fähig die Blut/Hirn-Schranke zu passieren, was sie besonders nützlich macht für die Behandlung oder Vorbeugung von Zuständen im zentralen Nervensystem.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden besondere Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung schädlicher Folgen für die Neuronen aufgrund von Operationen.
  • Bei der operativen Verlegung eines aorto-koronaren Bypasses ist es beispielsweise erforderlich Herz/Lungen-Maschinen einzusetzen, welche dazu neigen, Luftblasen in das Kreislaufsystem zu bringen, die sich im Gehirn ansiedeln können. Das Vorliegen solcher Luftblasen raubt dem neuronalen Gewebe Sauerstoff, was zu Anoxie und Ischämie führt. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor oder nach der Operation behandelt die resultierende Ischämie oder beugt dieser vor. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen Patienten verabreicht, denen ein kardiopulmonaler Bypass gelegt wird oder die sich einer Karotis-Endarteriektomie unterziehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden auch Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von chronischem Schmerz. Solcher chronischer Schmerz kann die Folge einer Operation, von Trauma, Kopfschmerz, Arthritis, Schmerzen von einem Tumorendstadium oder degenerativen Erkrankungen sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden insbesondere Verwendung bei der Behandlung von Phantomschmerz, der von der Amputation einer Extremität herrührt. Es wird angenommen, dass sich die erfindungsgemäßen Verbindungen neben der Schmerzbehandlung auch zur Bewirkung einer Anästhesie, entweder einer Voll- oder einer örtlichen Anästhesie, beispielsweise während der Operation eignen.
  • Die selektiven NMDA-Rezeptorsubtyp-Antagonisten, -Agonisten und -Modulatoren können in vivo auf ihre krampflindernde Wirkung nach der intraperitonealen oder intravenösen Injektion mittels zahlreicher Krampflinderungstests in Mäusen (einem audiogenen Läsionsmodell in DBA-2-Mäusen, Pentylentetrazol-induzierte Läsionen in Mäusen, dem maximalen Elektroschock-Läsionstest (MES) oder dem NMDA-induzierten Tod) untersucht werden. Die Verbindungen können auch in Wirkstoffunterscheidungstests mit Ratten untersucht werden, welche darauf trainiert wurden, PCP von Kochsalzlösung zu unterscheiden. Es wird angenommen, dass sich die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen nicht unter PCP verallgemeinern lassen, und zwar in keiner Dosierung. Zudem geht man davon aus, dass keine der Verbindungen zu einer verhaltensmäßigen Anregung in Bewegungs-Aktivitätstests mit Nagetieren führt. Von solchen Ergebnissen wird erwartet, dass sie darauf hinweisen, dass selektive NMDA-Rezeptorsubtyp-Antagonisten und -Agonisten der vorliegenden Erfindung keine PCPähnlichen verhaltensmäßigen Nebenwirkungen zeigen, die üblich sind für NMDA-Kanalblocker, wie MK-801 und PCP, oder kompetitive NMDA-Antagonisten wie CGS 19755.
  • Von den Subtyp-selektiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten und -Angonisten wird auch erwartet, dass sie in vivo nach der intraperitonealen oder intravenösen Injektion eine potente Wirksamkeit zeigen, was darauf hinweist, dass diese Verbindungen die Blut/Hirn-Schranke passieren können.
  • Erhöhte Glutamatspiegel wurden mit Glaukom in Verbindung gebracht. Zudem wurde beschrieben, dass die Glaukombehandlung, insbesondere der Schutz retinaler Ganglienzellen erreicht werden kann, indem man einem Patienten eine Verbindung verabreicht, die fähig ist, die Glutamat-induzierte Exzitotoxität zu verringern, und zwar in einer wirksamen Konzentration, um die Exzitotoxität zu reduzieren; siehe WO 943275. Daher wird von den erfindungsgemäßen Verbindungen, von denen man annimmt, dass sie die Blut/Hirn-Schranke passieren, auch angenommen, dass sie sich zur Behandlung von Glaukom eignen. Vorzugsweise betrifft die Erfindung direkt die Behandlung von Patienten mit einem primären Simplex-Glaukom, einem chronischen akuten Winkelblockglaukom, Pseudo-Doexfoliation oder anderen Glaukom-Typen oder okulärer Hypertension. Die Verbindung wird vorzugsweise über einen längeren Zeitraum (z.B. wenigstens 6 Monate und vorzugsweise wenigstens ein Jahr) verabreicht, unabhängig von Veränderungen des intraokulären Drucks des Patienten über den Zeitraum der Verabreichung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von CMV-Retinitis, insbesondere in Kombination mit antiviralen Mitteln. CMV befällt die Ganglien-Zellschicht, was zu höheren Glutamatspiegeln führen kann. NMDA-Rezeptor-Antagonisten könnten daher die Retinitis blockieren, indem sie die toxische Wirkung eines hohen Glutamatspiegels hemmen.
  • Aminoglycosid-Antibiotika waren bislang erfolgreich zur Behandlung schwerer Infektionen mit Gram-negativen Bakterien. Eine längere Behandlung mit diesen Antibiotika führt jedoch zur Zerstörung der sensorischen Hörzellen im Innenohr und führt folglich zu einem permanenten Hörverlust. Eine junge Studie von Basile et al. (Nature Medicine, 2: 1338–1344, 1996) zeigt, dass Aminoglycoside eine Polyamin-ähnliche Erhöhung der Glutamat-Exzitotoxität durch deren Wechselwirkung mit dem NMDA-Rezeptor bewirkt. Daher eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit NMDA-Rezeptor-Antagonist-Wirkung für die Vorbeugung von Aminoglycosid-Antibiotikainduziertem Hörverlust, indem sie die Wechselwirkung mit dem Rezeptor in antagonistischer Weise verhindern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-Kopfschmerzen. Während eines Migräneanfalls führt eine sensorische Störung mit einzigartigen Veränderungen des Blutflusses im Gehirn zu der Entwicklung der charakteristischen Migräneauras. Da dieses einzigartige Phänomen in Tierversuchen mit kortical fortschreitender Depression (CSD) von Leaó, A.A.P.J., Neurophysiol. 7: 359–390 (1944), wiederholt wurde, wird CSD als wichtiges Phänomen der Pathophysiologie von Aura-Migräne betrachtet (Tepley et al., in: Biomagetism., Herausgeber S. Williamson, L. Kaufmann, Seiten 327–330, Plenum Press, New York (1990)). CDS ist mit der Übertragung (2~6 mm/s) vorübergehender Änderungen der elektrischen Aktivität assoziiert, welche mit der fehlenden Ionenhomoestase im Gehirn, den Ausfluss exzitatorischer Aminosäuren aus den Neuronen und einem erhöhten Energiestoffwechsel verbunden sind (Lauritzen, M., Acta Neurol. Scand. 76 (Zusatzband 113): 4–40 (1987)). Es wurde gezeigt, dass die Initiierung von CDS in einer Vielfalt Tieren, einschließlich dem Menschen, mit der Freisetzung von Glutamat einhergeht und durch NMDA ausgelöst werden konnte (Curtis et al., Nature 191: 1010–1011 (1961); und Lauritzen et al., Brain Res. 475: 317–327 (1988)). Subtyp-selektive NMDA-Antagonisten sind therapeutisch für Migränekopfschmerz nützlich, da man erwartet, dass sie wenig Nebenwirkungen haben, sie die Fähigkeit besitzen, die Blut/Hirn-Schranke zu passieren und aufgrund ihrer systemischen biologischen Verfügbarkeit.
  • Die Blasenaktivität wird durch parasympathische präganglionäre Neuronen im Sakralmark kontrolliert (DeGroat et al., J. Auton. Nerv. Sys. 3: 135–160 (1981)). Beim Menschen wurde gezeigt, dass die höchste Dichte an NMDA-Rezeptoren im Rückenmark in Sakralhöhe angeordnet sind, einschließlich der Bereiche, die vermutlich parasympathische präganglionäre Neuronen der Blase enthalten (Shaw et al., Brain Research 539: 164–168 (1991)). Da NMDA-Rezeptoren eine exzitatorische Beschaffenheit haben, würde eine pharmakologische Blockierung dieser Rezeptoren die Blasenaktivität unterdrücken. Es wurde gezeigt, dass der nicht-kompetitive NMDA-Rezeptor-Antagonist MK801 die Häufigkeit der Blasenentleerung bei Ratten erhöhte (Vera und Nadelhaft, Neuroscience Letters 134: 135–138 (1991)). Zudem wurde gezeigt, dass kompetitiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten auch eine Dosis-abhängige Hemmung der Blasen- und der Harnröhrensphinkter-Aktivität bewirken (US Patent 5,192,751). Es versteht sich daher, dass Subtyp-selektive NMDA-Antagonisten wirksam zur Behandlung von Harninkontinenz sind, und zwar durch ihre modulierende Wirkung auf die Rezeptorkanalaktivität.
  • Es wurde gezeigt, dass der nicht-kompetitive NMDA-Rezeptor-Antagonist MK801 in verschiedenen Tiermodellen für Angstzustände, die sehr aussagekräftig für menschliche Angstzustände sind, wirksam ist (Clineschmidt, B.V. et al., Drug Dev. Res.: 147–163 (1982)). Zudem wurde gezeigt, dass NMDA-Rezeptor-Antagonisten für die Glycinbindungsstelle in dem potentierten Ratten-Moro-Reflextest wirksam sind (Anthony, E.W., Eur. J. Pharmacol. 250: 317–324 (1993)) ebenso wie in mehreren anderen Tiermodellen für Angstzustände (Winslow, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 190: 11–22 (1990); Dunn, R. et al., Eur. J. Pharmacol. 214: 207–214 (1992); und Kehne J.H. et al., Eur. J. Pharmacol. 193: 282–292 (1981)).
  • Es wurde gefunden, dass Antagonisten für Glycin-Bindungsstellen, (+) HA-966 und 5,7-Dichlorkynurensäure, als selektive Antagonisten für die durch d-Amphetamin induzierte Stimulation wirken, wenn sie in den Nukleus Accumbens, jedoch nicht in das Striatum von Ratten injiziert werden (Hutson, P.H. et al., Br. J. Pharmacol. 103: 2037–2044 (1991)). Überraschenderweise wurde gefunden, dass (+) HA-966 auch das durch PCP und MK801 induzierte Verhaltenserscheinen blockiert (Bristow, L.J. et al., Br. J. Pharmacol. 108: 1156–1163 (1993)). Diese Funde weisen auf eine mögliche Verwendung von NMDA-Rezeptor-Kanalmodulatoren, nicht jedoch von Kanalblockierern, als atypische Neuroleptika hin.
  • Es wurde gezeigt, dass in einem Tiermodell der Parkinson-Erkrankung der durch MPP+ oder Methamphetamin-induzierte Schaden an dopaminergen Neuronen durch NMDA-Rezeptor-Antagonisten gehemmt werden kann (Rojas et al., Drug Dev. Res. 29: 222–226 (1993); und Sonsalla et al., Science 243; 398–400 (1989)). Zudem wurde gezeigt, dass NMDA-Rezeptor-Antagonisten durch Haloperidol induzierte Katalepsie hemmen (Schmidt, J.W. et al., Amino Acids 1: 225–237 (1991)), die Aktivität in Nagetieren, denen Monoamine entzogen wurden, erhöht (Carlsson et al., Trends Neurosci. 13: 272–276 (1990)) und die ipsilaterale Drehung nach der unilateralen Läsion der Substantia Nigra in Ratten erhöht (Snell, L.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 235: 50–57 (1985)). Dies sind auch experimentelle Tiermodelle der Parkinson-Erkrankung. In Tieruntersuchungen zeigten die Parkinson-bekämpfende Mittel, Amantadin und Memantin, Anti-Parkinsonähnliche Wirkungen in Tieren bei Plasmawerten, die zu einem NMDA-Rezeptor-Antagonismus führen (Danysz, W. et al., J. Neurol Trans. 7: 155–166 (1994)). Es ist daher möglich, dass diese Anti-Parkinsonmittel therapeutisch antagonistisch auf einen NMDA-Rezeptor wirken. Das Gleichgewicht der NMDA-Rezeptor-Aktivität kann daher wichtig für die Regulierung der extrapyramidaler Funktion in Bezug auf das Auftreten von Parkinson-Symptomen sein.
  • Die Verwendung von Opiaten, z.B. Morphium, auf dem medizinischen Gebiet zur Schmerzlinderung ist wohlbekannt. (Wie hierin verwendet, steht der Begriff "Opiate" für jedes Präparat oder Derivat von Opium, insbesondere die darin natürlicherweise enthaltenen Alkaloide, von denen es etwa 20 gibt, z.B. Morphium, Noscapin, Kodein, Papaverin und Thebain und deren Derivate.) Bei ständigem Gebrauch baut der Körper jedoch leider eine Toleranz gegenüber dem Opiat auf, und daher muss der Patient zur weiteren Schmerzlinderung zunehmend höhere Dosen einnehmen. Die Toleranz entwickelt sich sowohl nach akuter als auch chronischer Morphiumverabreichung (Kornetzky et al., Science 162: 1011–1012 (1968); Way et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 167: 1–8 (1969); Huidobro et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 198: 318–329 (1976); Lutfy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 256: 575–580 (1991)). Diese Tatsache an sich kann schädlich für die Gesundheit des Patienten sein. Ferner kann ein Zeitpunkt erreicht werden, wo die Toleranz im wesentlichen ausgeschöpft ist und die schmerzlindernden Eigenschaften des Wirkstoffs nicht länger wirksam sind. Zudem kann die Verabreichung höherer Morphiumdosen zu einer Atemdepression führen, was dazu führt, dass der Patient aufhört zu atmen. Die Suche nach alternativen Wirkstoffen zur Erzeugung einer Analgesie ohne die Entwicklung einer Toleranz oder als Hilfstherapie zur Blockierung der Toleranz ohne die Analgesie zu stören ist ein aktives Forschungsgebiet.
  • Kürzlich durchgeführte Studien schlagen eine modulierende Rolle für den NMDA-Rezeptor bei der Morphiumtoleranz vor (Trujillo et al., Science 251: 85–87 (1991); Marek et al., Brain Res. 547: 77–81 (1991); Tiseo et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 264: 1090–1096 (1993); Lutfy et al., Brain Res. 616: 83–88 (1993); Herman et al., Neuropsychopharmacology 12: 269–294 (1995)). Ferner wurde beschrieben, dass NMDA-Rezeptor-Antagonisten nützlich zur Hemmung der Opiattoleranz und einiger der Symptome des Opiatentzugs sind. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verabreichung von hierin beschriebenen Verbindungen zum Hemmen der Opiattoleranz und zur Behandlung oder Linderung der Symptome des Opiatentzugs durch Blockieren der Glycin-Co-Antagonisten-Bindungsstellen, die mit dem NMDA-Rezeptor assoziiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen mit hoher Affinität für eine bestimmte NMDA-Rezeptoruntereinheit (einen Subtyp) und eine geringe Affinität für andere Bindungsstellen, wie Dopamin und andere Katecholaminrezeptoren. Erfindungsgemäß zeigen solche Verbindungen mit hoher Bindung an eine bestimmte NMDA-Untereinheit einen IC50-Wert von etwa 100 μM oder weniger in einem NMDA-Untereinheits-Bindungsassay (siehe Tabelle 1). Vorzugsweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen selektiven Untereinheits-IC50-Wert von 10 μM oder weniger. Weiter bevorzugt zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen selektiven Untereinheits-IC50-Wert von 1,0 μM oder weniger, weiter bevorzugt 0,1 μM oder weniger.
  • Zusammensetzungen, die zum Umfang dieser Erfindung gehören, umfassen alle Zusammensetzungen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer wirksamen Menge enthalten sind, um den beabsichtigten Zweck zu erfüllen. Während sich die individuellen Bedürfnisse verändern, lassen sich die optimalen Bereiche jeder Komponente durch den Fachmann auf dem Gebiet bestimmen. Üblicherweise können die Verbindungen Säugetieren, z.B. Menschen, oral in einer Dosis von 0,0025 bis 50 mg pro Kilogramm verabreicht werden, oder es kann eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gegeben werden, pro Tag und Körpergewicht des gegen Angstzustände zu behandelnden Säugetiers, z.B. gegen allgemeine Angstzustände, phobische Störungen, obessiv-kompulsive Reaktionen, panische Störungen und posttraumatische Stresszustände oder gegen Schizophrenie oder andere Psychosen. Vorzugsweise werden 0,01 bis 50 mg/kg oral verabreicht, um solche Störungen zu behandeln oder zu verhindern. Für intramuskuläre Injektionen beträgt die Dosis etwa die Hälfte der oralen Dosis. Zur Behandlung oder Vorbeugung von Angstzuständen ist eine geeignete intramuskuläre Dosis beispielsweise 0,0025 bis 15 mg/kg und am meisten bevorzugt 0,01 bis 10 mg/kg.
  • In dem Verfahren zur Behandlung oder zur Vorbeugung von neuronalem Verlust bei Ischämie, Gehirn- und Rückenmarkstrauma, Hypoxie, Hypoglykämie und operativen Eingriffen, zur Behandlung oder Vorbeugung von Glaukom oder Harninkontinenz sowie zur Behandlung der Alzheimer-Erkrankung, der amyotrophischen Lateralsklerose, der Chorea Huntington, der Parkinson-Erkrankung und dem Down-Syndrom, oder in einem Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, worin die Pathophysiology der Erkrankung die Hyperaktivität von exzitatorischen Aminosäuren oder die NMDA-Rezeptor-Ionenkanal-bezogene Neurotoxizität umfasst, können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosiseinheitsmenge von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht enthalten oder sie können eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, bei einem Einnahmeplan von 1–4 mal pro Tag. Wenn sie zur Behandlung von chronischem Schmerz, Migränekopfschmerz, zur Anästhesie, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opiattoleranz oder zur Behandlung des Opiatentzugs verwendet werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosiseinheitsmenge von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht verwendet werden oder es kann eine äquivalente Menge des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon eingesetzt werden, bei einem Dosisplan von 1–4 mal pro Tag. Natürlich versteht sich, dass der genaue Behandlungsspiegel von der Krankheitsgeschichte des zu behandelnden Tiers, z.B. dem Menschen, abhängt. Der genaue Behandlungsspiegel kann vom Fachmann ohne unzumutbare Versuchsreihen bestimmt werden.
  • Die orale Dosierungseinheit umfasst von 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg der Verbindung. Die Dosierungseinheit kann ein oder mehrere Male täglich in Form ein oder mehrerer Tabletten mit jeweils 0,1 bis 10, praktischerweise 0,25 bis 50 mg/kg der Verbindung oder seinen Solvaten verabreicht werden.
  • Neben der Verabreichung der Verbindung als Rohchemikalie können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Teil eines pharmazeutischen Präparats, welches geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger, einschließlich Excipientien und Hilfsstoffe, welche die Verarbeitung der Verbindungen zu pharmazeutisch verwendbaren Präparaten erleichtern, enthalten, verabreicht werden. Vorzugsweise enthalten die Präparate, insbesondere solche Präparate, die oral verabreicht werden können und bei dem bevorzugten Verabreichungstyp eingesetzt werden können, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, und auch Präparate, welche rektal verabreicht werden können, wie Zäpfchen, sowie geeignete Lösungen zur Verabreichung durch Injektion oder oral, von 0,01 bis 99%, vorzugsweise von 0,25 bis 75% der Wirkkomponente(n) zusammen mit dem Träger.
  • Auch zum Umfang der vorliegenden Erfindung gehören die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Saure Additionssalze werden durch Mischen einer Lösung eines bestimmten Subtyp-selektiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten oder -Agonisten der vorliegenden Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Säure, wie Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Tartrarsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure, Oxasäure und dergleichen gebildet.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können jedem Tier verabreicht werden, welches die vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen erfahren kann. Vorangehend unter solchen Tieren sind Säugetiere, z.B. der Mensch, obwohl die Erfindung nicht darauf beschränkt ist.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch jedes Mittel verabreicht werden, das dem beabsichtigten Zweck dient. Die Verabreichung kann beispielsweise parenteral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, transdermal oder buccal erfolgen. Wahlweise oder gleichzeitig kann eine Verabreichung über den oralen Weg erfolgen. Die verabreichte Dosis wird vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers abhängen, der Art einer gleichzeitig erfolgenden Behandlung, falls überhaupt, der Häufigkeit der Behandlung und der Beschaffenheit des gewünschten Effekts.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden auf eine Weise hergestellt, die an sich bekannt ist, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulierungs-, Dragee-Herstellungs-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Pharmazeutische Präparate zum oralen Gebrauch kann man daher gewinnen, indem man die Wirkstoffe mit festen Trägern, gegebenenfalls durch Mahlen des resultierenden Gemischs und Verarbeiten des Gemischs zu Granulat, nach der Zugabe geeigneter Hilfsstoffe, falls gewünscht oder notwendig, zusammenbringt, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten.
  • Geeignete Träger sind insbesondere Füllmaterialien wie Saccharide, beispielsweise Lactose oder Sucrose, Manitol oder Sorbitol, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, beispielsweise Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, sowie Bindemittel, wie Stärkepaste, wobei beispielsweise Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon verwendet wird. Falls gewünscht, können Tablettensprengmittel zugegeben werden, wie die oben genannten Stärken und auch Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsstoffe umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, fließ-regulierende Mittel und Schmiermittel, beispielsweise Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycol. Drageekerne werden, falls gewünscht, mit geeigneten Umhüllungen versehen, welche gegen Magensäfte beständig sind. Zu diesem Zweck kann man konzentrierte Saccharidlösungen verwenden, welche gegebenen falls Gummi Arabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische umfassen. Um Überzüge herzustellen, die gegen Magensäfte beständig sind, werden Lösungen geeigneter Cellulosepräparate, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat verwendet. Färbemittel oder Pigmente können zu den Tabletten oder den Drageeumhüllungen zugegeben werden, beispielsweise zur Identifikation oder um die Kombinationen der Wirkstoffdosen zu kennzeichnen.
  • Andere pharmazeutische Präparate, die oral verwendet werden können, umfassen "pushfit"-Kapseln aus Gelatine, sowie weiche, verschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerol oder Sorbitol. Die "push-fit"-Kapseln können die Wirkkomponenten in Form von Granulat enthalten, welches mit den Füllstoffen wie Lactose, Bindemittel, wie Stärken, und/oder Schmiermittel, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren gemischt werden. In weichen Kapseln sind die Wirkkomponenten vorzugsweise gelöst oder in geeigneten Flüssigkeiten suspendiert, wie fetten Ölen oder flüssigem Paraffin. Ferner können Stabilisatoren zugegeben werden.
  • Mögliche pharmazeutische Präparate, die rektal verwendet werden können, umfassen beispielsweise Zäpfchen, welche aus einer Kombination aus ein oder mehreren der Wirkkomponenten mit einem Zäpfchenbasismaterial bestehen. Geeignete Zäpfchenbasismaterialien sind beispielsweise natürliche oder synthetische Triglyceride oder Paraffinkohlenwasserstoffe. Zudem ist es auch möglich Stuhlkapseln aus Gelatine zu verwenden, welche aus einer Kombination der Wirkkomponenten mit einem Basismaterial bestehen. Mögliche Basismaterialien umfassen beispielsweise flüssige Triglyceride, Polyethylenglycole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
  • Geeignete Formulierungen zur parenteralen Verabreichung umfassen wässrige Lösungen der Wirkkomponenten in wasserlöslicher Form, beispielsweise wasserlösliche Salze und alkalische Lösungen. Zudem können Suspensionen der Wirkstoffe als geeignete ölige Injektionssuspensionen verabreicht werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Trägerstoffe umfassen Fettöle, beispielsweise Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, beispielsweise Ethyloleat oder Triglyceride oder Polyethlenglycol-400 (die Verbindungen sind löslich in PEG-400). Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, welche die Viskosität der enthaltenen Suspension erhöhen, beispielsweise Natriumcarboxylmethylcellulose, Sorbitol und/oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension auch Stabilisatoren enthalten.
  • Die Kennzeichnung der NMDA-Untereinheits-Bindungsstellen in vitro war schwierig, da keine selektiven Wirkstoffliganden vorhanden waren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher verwendet werden, um die NMDA-Untereinheiten und deren Verteilung zu untersuchen. Besonders bevorzugte selektive NMDA-Rezeptorsubtyp-Antagonisten und -Agonisten der vorliegenden Erfindung, welche zu diesem Zweck verwendet werden können, sind isotopisch radiomarkierte Derivate, z.B. worin ein oder mehrere der Atome durch 3H, 11C, 14C, 15N oder 18F ersetzt wurden.
  • Elektrophysioloische Untersuchung an den NMDA-Rezeptoruntereinheiten
  • Herstellung der RNA: cDNA-Klone, welche für die NR1A-, NR2A-, NR2B-, NR2C- und NR2D-Ratten-NMDA-Rezeptorsubtypen kodieren, wurden von Dr. P.H. Seeburg bereitgestellt (siehe Moriyoshi et al., Nature (Lond.) 354: 31–37 (1991); Kutsuwada et al., Nature (Lond.) 358: 36–41 (1992), Monger et al., Sience (Washington, D.C.) 256: 1217– 1221 (1992); Ikeda et al. FEBS Lett. 313: 34–38 (1992); Ishii et al., J. Biol. Chem. 268: 2836–2843 (1993) für Einzelheiten zu diesen Klonen oder deren Maus-Homologen). Die Klone wurden in die geeigneten Wirtsbakterien transformiert und Plasmidpräparate wurden mit herkömmlichen DNA-Reinigungsverfahren hergestellt. Eine Probe jedes Klons wurde durch Restriktionsenzymverdau linearisiert und cRNA wurde mit T3-RNA-Polymerase synthetisiert. Die cRNA wurde auf 400 ng/μl verdünnt und in 1 μ1-Aliquots bis zur Injektion bei –80°C gelagert.
  • Das Xenopus-Oocyten-Expressionssystem: Geschlechtsreife weibliche Xenopus laevis wurden mit 0,15% 3-Aminobenzoesäureethylester (MS-222) betäubt (20–40 min) und es wurden 2–4 Eierstocklappen operativ entfernt. Oocyten in Entwicklungsstadien IV–VI (Dumont, J.N., J. Morphol. 136: 153–180 (1972)) wurden aus den Eierstöcken, welche noch durch das einhüllende Eierstockgewebe umhüllt waren, seziert. Follikel-umhüllte Oocyten wurden mit Gemischen aus 1 : 1 cRNA : NRIA + NR2A, 2B, 2C oder 2D mikroinjiziert; es wurden ~2,5 oder 20 ng der RNA für die jeweilige Rezeptoruntereinheit injiziert. Die für NR1A kodierende cRNA wurde alleine in einer Menge von ~20 ng injiziert. Die Oocyten wurden in Barth'schem Medium gehalten (in mM) : NaCl: 88; KCl : l; CaCl2: 0,41; Ca(NO3)2: 0,33; MgSO4 0,82; NaHCO3: 2,4; HEPES 5, pH 7,4 mit 0,1 mg/ml Gentamycinsulfat. Während die Oocyten noch durch das umhüllende Eierstockgewebe umschlossen waren, wurde das Barth'sche Medium mit 0,1 % Rinderserum angereichert. Die Oocyten wurden 1–2 Tage nach den Injektionen durch die Behandlung mit Collagenase (0,5 mg/ml, Sigma Typ I für 0,5–1 h) von den Follikeln befreit (Miledi und Woodward, J. Physiol. (Lond.) 416: 601–621 (1989)) und anschließend in serumfreiem Medium gelagert.
  • Die elektrischen Aufzeichnungen wurden mit einer herkömmlichen zwei-Elektroden-Spannungsklemme (Dagan TEV-200) über Zeiträume von 3–21 Tage nach der Injektion durchgeführt, (Woodward et al., Mol. Pharmacol. 41: 89–103 (1992)). Die Oocyten wurden in eine 0,1-Milliliter-Aufzeichnungskammer gegeben, welche fortlaufend (5-15 ml pro Minute) mit Frosch-Ringer'scher Lösung, enthaltend (in nM): NaCl: 115; KCl: 2; CaCl2: 1,8; HEPES 5; pH 7,4 durchgetränkt wurde. Die Wirkstoffe wurden durch Perfusion ins Bad verabreicht. Es wurden Oocyten verwendet, welche verschiedene Untereinheits-Kombinationen des NMDA-Rezeptors exprimierten und die NMDA-Ströme wurden durch gleichzeitige Verabreichung von Glutamat (100 μm) und Glycin (1–100 μm) aktiviert. Die hemmende Wirksamkeit der neuen Antagonisten wurde durch die Antwort auf feste Glutamat- und Glycinkonzentrationen bestimmt, indem man die Verringerung des Stroms bestimmte, der durch das fortschreitende Erhöhen der Antagonistenkonzentrationen induziert wurde. Konzentrations-Inhibitations-Kurven wurden mit der Gleichung 1 angepasst.
    I/IKontrolle = 1/(1+([Antagonist]/10-pIC50)n) Gleichung 1
    worin IKontrolle für den Strom steht, der alleine durch den Antagonisten hervorgerufen wird; pIC50 = -log IC50, wobei IC50 die Antagonistenkonzentration ist, die zu einer halbmaximalen Hemmung führt und n für die Steigung steht. (De Lean et al., Am. J. Physiol. 235: E97–102 (1978)). Für unvollständige Kurven war die Analyse durch Anpassung unzuverlässig und die IC50-Werte wurden durch einfache Regression über lineare Kurventeile berechnet (Quelle: Microcal-Software).
  • Maximale Elektroschock-induzierte Läsionen. Läsionen wurden induziert, indem man einen Strom (50 mA, 60 Pulse/Sek., 0,8 Sek. Pulsbreite, 1 Sekunde Dauer, d.c.) durch Kochsalz-beschichtete Hornhautelektroden mit einem Ugo-Basile-ECT-Gerät (Modell- 7801) anlegte. Die Mäuse wurden festgehalten, indem man sie an der losen Haut am Rücken festhielt und die Elektroden wurden leicht gegen die zwei Hornhäute gehalten; dann wurde der Strom angelegt und die Mäuse wurden über einen Zeitraum von bis zu 30 Sekunden auf das Auftreten eines tonischen Hintergliedausschlags beobachtet. Eine tonische Läsion wurde definiert als Ausschlag des Hinterglieds in einem Winkel von über 90° in Bezug auf die Körperebene. Die Ergebnisse wurden auf quantische Weise behandelt.
  • Die nachstehenden Beispiele sollen bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung verdeutlichen und die Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Beschreibendes Beispiel 1 1-(3-Butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidin
    Figure 00320001
  • Eine Suspension aus NaHCO3 (4 g) und 4-[(4-Chlorphenyl)methyl]piperidin (18 mmol) in Dimethylformamid (DMF) (25 ml) wurde unter N2-Atmosphäre bei 0°C gerührt und tropfenweise mit 3-Butinyltosylat (20 mmol) als Lösung in DMF (50 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C erwärmt und weitere 18 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch heftig unter Zugabe von Wasser (200 ml) gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (100 : 1 CH2Cl2: MeOH), so dass 1-(3-Butinyl)-4-(4-chlorphenyl)piperidin entstand.
  • Beschreibendes Beispiel 2 1-(3-Butinyl)-4-[(4-trifluormethylphenyl)methyl]piperidin
    Figure 00330001
  • Ein Gemisch aus 4-[(4-Trifluormethylphenyl)methyl]piperidin (30 mmol), K2CO3 (4,5 g) und 3-Butinyltosylat (39 mmol) in Acetonitril (150 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Acetonitril auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die vereinte organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt.
  • Alternativ wurden die Reagenzien auf identische Weise miteinander vermischt, außer dass Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde, und das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt.
  • Beschreibendes Beispiel 3 4-(4-Chlor)benzyl-1-[4-(3-aminophenyl)-3-butinyl]piperidin
    Figure 00330002
  • Ein Gemisch aus 1-(3-Butinyl)-4-[(4-chlorphenyl)methyl]piperidin (3,8 mmol), welches gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, und m-Bromanilin (3,8 mmol) in n-Butylamin (20 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (0,17 g) behandelt und dann 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand im CH2Cl2 gelöst und mit gesättigter NaHCO3 gewaschen. Die vereinte organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das oben beschriebene Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt.
  • Alternativ wurde eine Lösung aus NaCHO3 (1 g) und 4-[(4-Chlorphenyl)methyl]piperidin (4 mmol) in DMF (25 ml) unter N2-Atmosphäre bei 0°C gerührt und tropfenweise mit 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]oxy-4-(3-aminophenyl-3-butin (4 mmol) behandelt, welches gemäß Beispiel 5 hergestellt wurde, als Lösung in DMF (20 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch heftig unter der Zugabe von Wasser (200 ml) gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (100 : 1 CH2Cl2 : MeOH), so dass das oben beschriebene Produkt entstand.
  • Beschreibendes Beispiel 4 4-(4-Trifluormethyl)benzyl-1-[4-(3-aminophenyl)-3-butinyl]piperidin
    Figure 00340001
  • Ein Gemisch aus 1-(3-Butinyl)-4-[(4-trifluormethyl)phenyl)methyl]piperidin (4 mmol), welches gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde, m-Iodanilin (4 mmol) und Triethylamin (5 ml) in Acetonitril (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,5 g) behandelt. Nach dem Kochen und dem Rückfluss für 16 Stunden wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt und das oben beschriebene Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (100 : 1 CH2Cl2 : MeOH).
  • Beschreibendes Beispiel 5 1-(t-Butyldimethylsiloxy)-4-(3-aminophenyl)-3-butin
    Figure 00340002
  • Ein Gemisch aus 1-(t-Butyldimethylsilyloxy)-3-butin (10 mmol) und n-Bromanilin (10 mmol) in n-Butylamin (50 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (0,17 g) behandelt und dann 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand im CH2Cl2 gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die vereinte organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, so dass das oben beschriebene Silyl-geschützte Addukt entstand.
  • Beschreibendes Beispiel 6 1-Tosyl-4-(3-aminophenyl)-3-butin
    Figure 00350001
  • Eine Lösung aus 1-(t-Butyldimethylsilyloxy)-4-(3-aminophenyl-3-butin (3 mmol), welche gemäß Beispiel 5 hergestellt wurde, in CH2Cl2 (100 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann mit Tetrabutylammoniumfluorid (3,1 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten Rühren wurden 100 ml Wasser zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in THF (50 ml) mit Triethylamin (2 ml) gelöst und dann mit Tosylchlorid (3 mmol) behandelt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde gesättigtes, wässriges NaCl (100 ml) zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylchlorid zurückextrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das oben beschriebene tosylierte Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und kann in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben werden, verwendet werden, um die erfindungsgemäßen 4-substituierten Piperidinanaloge herzustellen.
  • Beschreibendes Beispiel 7 1-[4-(5-(2-Amino)pyridinyl)-3-butinyl-4-hydroxy-4-(4-chlorphenyl)piperidin
    Figure 00350002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 8 1-[4-(3-Aminophenyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorphenyl)piperidin
    Figure 00360001
  • A) 1-(3-Butinyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin:
  • Ein Gemisch aus 1-Mesylbut-3-in (1,48 g, 10,0 mmol), 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (2,54 g, 12,0 mmol) und K2CO3 (4,14 g, 30,0 mmol) in CH3CN (25 ml) wurde 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und mit EtOAc (3 × 30 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Produkt als farbloser Feststoff entstand (2,30 g, 87%) : Smp.: 98–100°C; 1H NMR (CDCl3): 1,55 (s, 1 H), 1,74, (m, 2 H), 1,99 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 2,42 (m, 4 H), 2,65 (m, 2 H), 2,79 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 2 H).
  • B) 1-(4-(3-Aminophenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin:
  • Eine Lösung aus 1-(3-Butinyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (263 mg, 1,00 mmol), 3-Iodanilin (208 mg, 0,950 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (46 mg) in n-Butylamin (5 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, so dass ein Rückstand entstand, der durch Blitzchromatographie gereinigt wurde und das Produkt als gebrochen weißen Feststoff bereitstellte (231 mg, 69%): Smp.: 139–140°C;
    1H NMR(CDCl3): 1,71 (m, 3 H), 2,12, (m, 2 H), 2,56 (m, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,84 (m, 2 H), 3,60 (bs, 2 H), 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J1 = J2 = 7,5 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 9,7 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 9,7 Hz, 2 H).
  • Beschreibendes Beispiel 9 1-[4-(3-Aminophenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
    Figure 00370001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 10 1-[4-(5-(2-Amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
    Figure 00370002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 11 1-[4-(3-Aminophenyl)-3-butinyl]-4-phenyl-1,2, 5,6-tetrahydropyridin
    Figure 00370003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 12 1-[4-(4-Methylaminophenyl)-3-butinyl]-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
    Figure 00380001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 13 1-[4-(4-Aminophenyl)-3-butinyl]-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
    Figure 00380002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 14 1-[4-(5-Aminophenyl)-3-butinyl]-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
    Figure 00380003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 15 1-[4-(5-Methylaminophenyl)-3-butinyl]-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
    Figure 00380004
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 16 1-[4-(4-Methoxyaminophenyl)-3-butinyl]-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropiperidin
    Figure 00390001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 17 4-(4-Chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-piperidin
    Figure 00390002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 18 4-Benzyl-1-(4-phenyl-3-butinyl)piperidin
    Figure 00390003
  • Ein Gemisch aus 1-Mesyl-4-phenylbut-3-in (200 mg, 0,87 mmol), 4-Benzylpiperidin (175 mg, 1,00 mmol) und K2CO3 (368 mg, 2,67 mmol) in CH3CN (10 ml) wurde 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und mit EtOAc (3 × 15 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Produkt als Öl entstand (100 mg, 38%):
    1H NMR (CDCl3): 1,45 (m, 2 H), 1,52, (m, 1 H), 1,65 (m, 2 H), 2,05 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,54 (m, 2 H), 2,68 (m, 4 H), 2,97 (d, J = 11 Hz, 2 H), 7,13–7,36 (m, 10 H). Beschreibendes Beispiel 19 4-(4-Chlor)benzyl-1-[4-(3-aminophenyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin
    Figure 00400001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 20 4-(4-Chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)-pyridinyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin
    Figure 00400002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 21 1-[4-(3-Aminophenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlor)phenoxypiperidin
    Figure 00400003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 22 1-[4-(5-(2-Amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlor)phenoxypiperidin
    Figure 00410001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 23 1-[4-(3-Aminophenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorphenyl)aminpiperidin
    Figure 00410002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 24 1-[4-(5-(2-Amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorphenyl)aminopiperidin
    Figure 00410003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 25 4-Phenyl-1-(4-phenyl-3-butinyl)piperidin
    Figure 00420001
  • A) 1-Mesylbut-3-in:
  • Methansulfonylchlorid (45,8 g, 400 mmol) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 3-Butin-1-ol(14,0 g, 200 mmol) in trockenem CH2Cl2 (120 ml), enthaltend 148 ml Pyridin, gegeben. Die erhaltene Lösung ließ man 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wurde auf Eis (50 g) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die Wasserphase mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Das vereinte organische Extrakt wurde eingedampft, um den Großteil des Pyridins zu entfernen. CH2Cl2 (100 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit 100 ml einer 0,5 N HCl-Lösung, 50 ml kalter gesättigter NaHCO3-Lösung und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdampfen des CH2Cl2 erhielt man das Produkt (22 g, 75%): 1H NMR (CDCl3): 2,06 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 2,66 (dt, J1 = 2,7 Hz, J2 = 6,6 Hz, 2 H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2 H).
  • B) 1-Mesyl-4-phenylbut-3-in:
  • Ein Gemisch aus 1-Mesylbut-3-in (758 mg, 5,10 mmol), Iodbenzol (1,25 g, 6,00 mmol), Kupfer(I)iodid (40 mg), PdCl2(PPh3)2 (70 ml) in 12 ml Et3N wurde unter N2 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Et3N (3 × 15 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Produkt als blassgelbes Öl entstand (560 mg, 50%): 1H NMR (CDCl3): 2,91 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 7,30 (m, 3 H), 7,38 (m, 2 H).
  • C) 4-Phenyl-1-(4-phenyl-3-butinyl)-piperidin:
  • Ein Gemisch aus 1-Mesyl-4-phenylbut-3-in (200 mg, 0,870 mmol), 4-Phenylpiperidin (120 mg, 0,744 mmol), und K2CO3 (308 mg, 2,23 mmol) in 10 ml CH3CN wurde 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und mit EtOAc (3 × 15 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, so dass das Produkt entstand (104 mg, 41%): Smp.: 65–66°C; 1H NMR (CDCl3): 1,81 (m, 4 H), 2,26 (m, 2 H), 2,65 (m, 1 H), 2,69 (m, 2 H), 2,76 (m, 2 H), 3,13 (d, J = 11 Hz, 2 H), 7,13–7,36 (m, 10 H).
  • Beschreibendes Beispiel 26 4-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-3-hydroxy-1-(4-phenyl-3-butinyl)piperidin
    Figure 00430001
  • Ein Gemisch aus 1-Mesyl-4-phenylbut-3-in (352 mg, 1,57 mmol), 4-(3-(trifluormethyl)phenyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid (530 mg, 1,88 mmol) und K2CO3 (542 mg, 3,93 mmol) in 20 ml CH3CN wurde 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und mit EtOAc (3 × 20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Produkt als gebrochen weißer Feststoff entstand (120 mg, 21%): Smp.: 77–79°C; 1H NMR (CDCl3): 1,71 (m, 2 H), 2,15 (m, 3 H), 2,40 (bs, 1 H), 2,62 (m, 4 H), 2,72 (m, 1 H), 2,83 (m, 2 H), 7,27–7,81 (m, 9 H).
  • Beschreibendes Beispiel 27 1-(4-(4-Aminophenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin
    Figure 00430002
  • Ein Lösung aus 1-(3-Butinyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (263 mg, 1,00 mmol), 4-Iodanilin (208 mg, 0,950 mmol) und 50 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 10 ml Butylamin ließ man 20 Stunden unter Rückfluss kochen. Das Lösungsmittels wurde im Vakuum eingedampft und ergab einen Rückstand, welcher durch Blitzchromatographie gereinigt wurde und das Produkt als gebrochen weißen Feststoff ergab (70 mg, 21%): Smp.: 134–136°C; 1H NMR (CDCl3): 1,59 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 2,47 (m, 6 H), 2,67 (m, 2 H), 3,59 (s, 1 H), 3,87 (bs, 2 H), 6,46 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
  • Beschreibendes Beispiel 28 N-n-Butyl-N'-(3-(4-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy)piperidinyl)butinyl)phenylguanidin
    Figure 00440001
    • A) 3-Iodphenylcyanamid: Zu einer Lösung aus 3-Iodanilin (3,50 g, 16,0 mmol) in 50 ml Ether wurde Cyanogenbromid (1,79 g, 16,9 mmol) bei 0°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch ließ man 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und im Vakuum getrocknet, so dass das Produkt als Feststoff entstand (3,32 g, 85%): Smp.: 86–88°C (EtOH/H2O); 1H NMR (DMSO-d6): 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1 H).
    • B) N-n-Butyl-N'-(3-(4-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy)piperidinyl)butinyl)phenylguanidin: Eine Mischung aus 1-(3-Butinyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (132 mg, 0,500 mmol), 3-Iodphenylcyanamid (146 mg, 0,600 mmol), Pd(PPh3)4, (25g, 0,020 mmol) in 5 ml n-Butylamin ließ man 12 Stunden unter Rückfluss kochen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, welcher durch Blitzchromatographie das Produkt als Feststoff lieferte (90 mg, 40%): Smp.: 98–100°C; 1H NMR (CDCl3): 0,93 (m, 5 H), 1,34 (m, 4 H), 1,48 (m, 3 H), 1,71 (m, 3 H), 2,12 (m, 2 H), 2,56 (m, 3 H), 2,76 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,12 (m, 2H), 3,75 (bs, 1 H), 6,75–7,46 (m, 8 H). Analyse, berechnet für C26H33ClN4O: C, 68,93; H, 7,34; N, 12,37. Gefunden: C, 69,30; H 7,57; N, 12,00.
  • Beschreibendes Beispiel 29 4-Benzyl-1-(4-(3-methylphenyl)-3-butinyl)piperidin
    Figure 00450001
    • A) 1-Mesyl-4-(3-methylphenyl)but-3-in: Ein Gemisch aus 1-Mesylbut-3-in (758 mg, 5,10 mmol), 3-Iodtoluol (1,31 g, 6,00 mmol), Kupfer(I)iodid (40 mg), PdCl2(PPh3)2 (70 mg) in 12 ml Et3N wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Et3N (3 × 15 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, so dass das Produkt als blassgelbes Öl entstand (565 mg, 47%): 1H NMR (CDCl3) 2,31 (s, 3 H), 2,88 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 4,38 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,20 (n, 4 H).
    • B) 4-Benzyl-1-(4-(3-methylphenyl)-3-butinyl)piperidin: Ein Gemisch aus 1-Mesyl-4-(3-methylphenyl)but-3-in (214 mg, 0,900 mmol), 4-Benzylpiperidin (189 mg, 1,08 mmol) und K2CO3 (370 mg, 2,67 mmol) in 10 ml CH3CN wurde 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und mit EtOAc (3 × 15 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Produkt als Öl entstand (90 mg, 31%): 1H NMR (CDCl3) 1,40 (m, 1 H), 1,51 (m, 1 H), 1,65 (m, 2H), 2,05 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,54 (m, 2 H), 2,68 (m, 4 H), 2, 97 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 7,13–7,28 (m, 9 H).
  • Beschreibendes Beispiel 30 1-(4-(4-Aminophenyl)-3-butinyl)-4-benzylpiperidin
    Figure 00450002
    • A) 1-(3-Butinyl)-4-benzylpiperidin: Ein Gemisch aus 1-Mesylbut-3-in (3,03 g, 20,0 mmol), 4-Benzylpiperidin (4,21 g, 24,0 mmol) und K2CO3 (8,28 g, 60,0 mmol) in 50 ml CH3CN wurde 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und mit EtOAc (3 × 30 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Produkt als blassgelbes Öl entstand (4,30 g, 95%): 1H NMR (CDCl3) 1,32 (m, 2 H), 1,51 (m, 1 H), 1,65 (m, 2 H), 1,94 (m, 3 H), 2,36 (m, 2 H), 2,54 (m, 4 H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 7,12–7,27 (m, 5 H).
    • B) 1-(4-(4-Aminophenyl)-3-butinyl)-4-benzylpiperidin: Ein Gemisch aus 1-(But-3-in-1-yl)-4-benzylpiperidin (227 mg, 1,00 mmol), 4-Iodanilin (263 mg, 1,20 mmol), Kupfer(I)iodid (15 mg), PdCl2(PPh3)2 (28 mg) in 10 ml Et3N wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Et3N (3 × 15 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Produkt als blassgelbes Öl entstand (50 mg, 16%): 1H NMR (CDCl3) 1,29 (m, 2 H), 1,51 (m, 1 H), 1,66 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H), 2,58 (m, 6 H), 2,91 (m, 2 H), 3,73 (m, 2 H), 6,55 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,13–7,28 (m, 7 H).
  • Beschreibendes Beispiel 31 4-Benzyl-4-hydroxy-1-(4-phenyl-3-butinyl)piperidin
    Figure 00460001
  • Ein Gemisch aus 1-Mesyl-4-phenylbut-3-in (300 mg, 1,34 mmol), 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin (307 mg, 1,61 mmol) und K2CO3 (555 mg, 4,02 mmol) in 15 ml CH3CN wurde 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und mit EtOAc (3 × 20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, so dass das Produkt als gebrochen weißer Feststoff entstand (130 mg, 39%): Smp.: 80–82°C; 1H NMR (CDCl3) 1,50 (m, 3 H), 1,74 (m, 2 H), 2,41 (m, 2 H), 2,58 (m, 3 H), 2,75 (m, 5 H), 7,11–7,38 (m, 10 H).
  • Beschreibendes Beispiel 32 4-Benzyl-4-hydroxy-1-(4-(3-methylphenyl)-3-butinyl)piperidin
    Figure 00460002
  • Ein Gemisch aus 1-Mesylbut-4-(3-methylphenyl)but-3-in (344 mg, 1,45 mmol), 4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin (332 mg, 1,73 mmol) und K2CO3 (598 mg, 4,34 mmol) in 15 ml CH3CN wurde 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und mit EtOAc (3 × 20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, so dass das Produkt als braunes Öl entstand (100 mg, 20%): 1H NMR (CDCl3) 1,37 (s, 1 H), 1,55 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,41 (m, 2 H), 2,60 (m, 3 H), 2,75 (m, 5 H), 7,11–7,31 (m, 9 H).
  • Beschreibendes Beispiel 33 1-(4-(4-Aminophenyl)-3-butinyl)-4-benzyl-4-hydroxypiperidin
    Figure 00470001
    • A) 4-Benzyl-1-(3-butinyl)-4-hydroxypiperidin: Ein Gemisch aus 1-Mesylbut-3-in (1,63 g, 11,0 mmol), 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin (1,91 g, 10,0 mmol) und K2CO3 (4,14 g, 30,0 mmol) in 50 ml CH3CN wurde 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und mit EtOAc (3 × 30 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Produkt als farbloser Feststoff entstand (2,1 g, 86 %): Smp.: 51–53°C; 1H NMR (CDCl3) 1,50 (m, 2 H), 1,65 (m, 3 H), 1,97 (s, 1 H), 2,35 (m, 4 H), 2,62 (m, 4 H), 2,75 (s, 1 H), 7,21–7,31 (m, 5 H).
    • B) 1-(4-(4-Aminophenyl)but-3-in-1-yl)-4-benzyl-4-hydroxypiperidin: Ein Gemisch aus 4-Benzyl-1-(but-3-in-1-yl)-4-hydroxypiperidin (243 mg, 1,00 mmol), 4-Iodanilin (219 mg, 1,00 mmol), Kupfer(I)iodid (40 mg), PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,04 mmol) in 10 ml Et3N wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Et3N (3 × 15 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Produkt als braunes Öl entstand (100 mg, 30%): 1H NMR (CDCl3) 1,49 (m, 3 H), 1,72 (m, 2 H), 2,38 (m, 2 H), 2,55–2,66 (m, 6 H), 2,74 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,15–7,30 (m, 7 H).
  • Beschreibendes Beispiel 34 1-(4-(4-Aminophenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidin
    Figure 00480001
    • A) 4-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-butinyl)piperidin: Ein Gemisch aus 1-Mesylbut-3-in (2,22 g, 15,0 mmol), 4-(4-Chlorbenzyl)piperidinhydrochlorid (2,95 g, 12,0 mmol), K2CO3 (4,97 g, 36,0 mmol) in 50 ml CH3CN wurde 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das anorganische Salz wurde durch eine kurze Kieselgelsäule entfernt und mit EtOAc (3 × 30 ml) gewaschen. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel entstand ein Rückstand, der durch Blitzchromatographie gereinigt wurde und das Produkt als blassgelbes Öl bereitstellte (2,67 g, 85%): 1H NMR (CDCl3) 1,31 (m, 2 H), 1,50 (m, 1H), 1,59 (m, 2 H), 1,96 (m, 3 H), 2,38 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H), 2,88 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2 H).
    • B) 1-(4-(4-Aminophenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidin: Zu einer Lösung aus 4-(4-Chlorbenzyl)-1-(but-3-in-1-yl)piperidin (318 mg, 1,21 mmol) und 4-Iodanilin (265 mg, 2,19 mmol) in 10 ml Butylamin wurden 70 mg Pd(PPh3)4 zugegeben. Die erhaltene Lösung ließ man 24 Stunden unter Rückfluss kochen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das im Titel bezeichnete Produkt als braunes Öl entstand (50 mg, 12%): 1H NMR (CDCl3) 1,24 (m, 2 H), 1,44 (m, 1 H), 1,58 (m, 2 H), 1,96 (m, 3 H), 2,15 (m, 2 H), 2,55 (m, 4 H), 2,89 (m, 2 H), 3,75 (bs, 2 H), 6,53 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 7,20 (m, 4 H).
  • Beschreibendes Beispiel 35 1-(4-(4-Amino-3-fluorphenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidin
    Figure 00480002
  • Zu einer Lösung aus 4-(4-Chlorbenzyl)-1-(but-3-in-1-yl)piperidin (400 mg, 1,53 mmol) und 2-Fluor-3-iodanlin (436 mg, 1,84 mmol) in 10 ml Butylamin wurden 70 mg Pd(PPh3)4 zugegeben. Die erhaltene Lösung ließ man 24 Stunden unter Rückfluss kochen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das im Titel bezeichnete Produkt als braunes Öl gewonnen wurde (100 mg, 18%): 1H NMR (CDCl3) 1,25 (m, 2 H), 1,46 (m, 1 H), 1,58 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H), 2,56 (m, 6 H), 2,88 (m, 2 H), 3,83 (bs, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 6,80– 7,24 (m, 6 H).
  • Beschreibendes Beispiel 36 4-Benzyl-1-(butinyl)-4-hydroxypiperidin
    Figure 00490001
  • Ein Gemisch aus 1-Mesylbut-3-in (1,63 g, 11,0 mmol), 4-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin (1,91 g, 10,0 mmol) und K2CO3 (4,14 g, 30,0 mmol) in 50 ml CH3CN wurde 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und mit EtOAc (3 × 30 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Produkt als farbloser Feststoff entstand (2,1 g, 86%): Smp.: 51– 53°C; 1H NMR (CDCl3) 1,50 (m, 2 H), 1,65 (m, 3 H), 1,97 (s, 1 H), 2,35 (m, 4 H), 2,62 (m, 4 H), 2,75 (s, 1 H), 7,21–7,31 (m, 5 H).
  • Beschreibendes Beispiel 37 4-{4-[4-(4-Chlorphenoxy)-piperidin-1-yl]-but-1-inyl}-phenylamin
    Figure 00490002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 38 N-{4-[4-(4-Phenoxypiperidin-1-yl)-but-1-inyl]-phenyl}acetamin
    Figure 00500001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 39 4-{4-[4-(4-Methylbenzyl)-piperidin-1-yl]-but-1-inyl}-phenylamin
    Figure 00500002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 40 4-Benzyl-1-[4-(4-nitrophenyl)-but-3-inyl]-piperidin
    Figure 00500003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 41 4-Benzyl-1-[4-(4-methoxyphenyl)-but-3-inyl]-piperidin
    Figure 00510001
  • Ein Gemisch aus 4-Benzyl-1-(but-3-in-1-yl)-piperidin (455 mg, 2 mmol), 4-Iodanisol (702 mg, 3 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (116 mg, 0,1 mmol) wurde in Pyrrolidin (5 ml) gerührt und desoxidiert, indem Stickstoff durch die Lösung geleitet wurde. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Pyrrolidin wurde abgedampft und der Rückstand durch flüssige Chromatographie auf Kiegelgel bei mittlerem Druck gereinigt, wobei mit 25% bis 75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und das Produkt als farbloses Öl entstand (286 mg, 43%). Das Öl wurde in Ethanol (10 ml) gerührt und Oxalsäuredihydrat (108 mg) in Ethanol (2 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ließ man über Nacht im Gefrierschrank stehen. Die Salze kristallisierten; sie wurden gewonnnen, mit kaltem Ethanol gewaschen und bei 50°C unter hohem Vakuum getrocknet, so dass das im Titel bezeichnete Produkt als gebrochen weißer Feststoff entstand (290 mg): Smp.: 158–161°C; Beschreibendes Beispiel 42 4-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-phenol
    Figure 00510002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 43 4-Benzyl-1-[4-(4-fluorphenyl)-but-3-inyl]-piperidin
    Figure 00510003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 44 4-Benzyl-1-[4-(4-chlorphenyl)-but-3-inyl]-piperidin
    Figure 00520001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 45 4-Benzyl-1-[4-(3-chlorphenyl)-but-3-inyl]-piperidin
    Figure 00520002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 46 4-Benzyl-1-[4-(2,3-dichlorphenyl)-but-3-inyl]-piperidin
    Figure 00520003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 47 4-Benzyl-1-[4-(3,4-dichlorphenyl)-but-3-inyl]-piperidin
    Figure 00530001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 48 4-Benzyl-1-(4-p-tolylbut-3-inyl)-piperidin
    Figure 00530002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 49 4-Benzyl-1-[4-(2,3-dimethylphenyl)-but-3-inyl]-piperidin
    Figure 00530003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 50 4-Benzyl-1-[4-(3,4-dimethylphenyl)-but-3-inyl]-piperidin
    Figure 00540001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 51 3-[4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-but-1-inyl]-phenylamin
    Figure 00540002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 52 3-[4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-but-1-inyl]-benzylamin
    Figure 00540003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 53 N-{4-[4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-but-1-inyl]-phenyl}-acetamid
    Figure 00550001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 54 {4-[4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-but-1-inyl]-phenyl}-methyl-amin
    Figure 00550002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 55 {4-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-phenyl}-dimethyl-amin
    Figure 00550003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 56 N-{4-[4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-but-1-inyl]-phenyl}-methansulfonamid
    Figure 00560001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 57 4-[4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-but-1-inyl]-benzamid
    Figure 00560002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 58 N-(Methylsulfonyl)-N-[4-[4-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-butinyl]phenyl]-methansulfonamid
    Figure 00560003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 59 4-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00570001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 60 4-[4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-but-1-inyl]-N-butylbenzamid
    Figure 00570002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 61 1-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-but-3-inyl)-4-benzylpiperidin
    Figure 00570003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 62 4-Benzyl-1-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-but-3-inyl]-piperidin
    Figure 00580001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 63 4-[3-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-prop-1-inyl]-phenylamin
    Figure 00580002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 64 N-{4-[3-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-prop-1-inyl]-phenyl}-methansulfonamid
    Figure 00580003
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 65 N-{4-[4-(4-Phenylsulfanyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-phenyl}-acetamid
    Figure 00590001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 66 5-[4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1 H-indol
    Figure 00590002
    • A) 1-Benzolsulfonyl-5-bromindol: Ein Gemisch aus 5-Bromindol (5 g, 25,5 mmol) und Tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat (866 mg, 2,55 mmol) und 50% NaOH (50 ml) und Toluol (200 ml) wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Benzolsulfonylchlorid (3,57 ml, 28 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel bei mittlerem Druck gereinigt, wobei mit 10% EtOAc/Hexanen eluiert wurde und die im Titel bezeichnete Verbindung als weißer Feststoff entstand (7,81 g).
    • B) 1-Benzolsulfonyl-5-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1H-indol: Ein Gemisch aus 1-Benzolsulfonyl-5-bromindol (1,34 g, 4 mmol), 4-Benzyl-1-(3-butinyl)piperidin (908 mg, 4 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (600 mg) wurde über Nacht bei 50°C unter N2 in Pyrrolidin (50 ml) gerührt. Das meiste Pyrrolidin verdampfte und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel bei mittlerem Druck gereinigt, wobei mit EtOAc/Hexanen, ansteigend von 50 bis 100 %, eluiert wurde, so dass die Titelverbindung als blassgelbes Öl entstand (1,55 g).
    • C) 5-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1H-indol: Ein Gemisch aus 1-Benzolsulfonyl-5-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1H-indol (1,49 g, 3,1 mmol) wurde in EtOH (200 ml) und 50% NaOH (1 ml) 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das meiste EtOH wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und ausgiebig mit Wasser gewaschen. Das Präzipitat wurde aus heißem EtOH umkristallisiert, so dass die im Titel bezeichnete Verbindung als gebrochen weißer Feststoff (854 mg) entstand: Smp.: 165–166°C.
  • Beschreibendes Beispiel 67 4-{4-[4-(4-Methylbenzyl)-piperidin-1-yl]-but-1-inyl}-phenol
    Figure 00600001
    • A) 4-(4-Methylbenzyl)-1-(1-butin-3-yl)-piperidin: Ein Gemisch aus 4-Methylbenzylpiperidin-hydrochlorid (1,129 g, 5,0 mmol), 1-Butin-3-ylmethansulfonat (0,888 g, 5,0 mmol) und Kaliumcarbonat (2,48 g, 12,5 mmol) in 30 ml Acetonitril wurden 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das anorganische Salz wurde durch eine kurze Kieselgelsäule entfernt und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) gewaschen. Durch Abdampfen der Lösungsmittel erhielt man einen Rückstand, welcher durch Blitzchromatographie gereinigt wurde (50% EtOAc in Hexan), so dass 0,96 g (80%) der im Titel bezeichneten Verbindung als blassgelbes Öl gewonnen wurden. 1H NMR (CDCl3) 1,26 (m, 3 H), 1,50 (m, 1 H), 1,61 (m, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,36 (m, 2 H), 2,47–2,59 (m, 4 H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 7,07 (dd, J1 = 7,8 Hz, J2 = 10,5 Hz, 4 H).
    • B) 4-{4-[4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-but-1-inyl}-phenol: Zu einer Lösung aus 4-(4-Methylbenzyl)-1-(1-butin-3-yl)-piperidin (400 mg, 1,66 mmol) und 4-Iodphenol (347 mg, 1,57 mmol) in 10 ml Butylamin wurde 80 mg Pd(PPh3)4 zugegeben. Die resultierende Lösung ließ man 24 Stunden bei 55°C rühren. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Blitzchromatographie (20 % EtOAc in Hexan) gereinigt, so dass 150 mg (27%) des im Titel bezeichneten Produkts als braunes Öl entstanden. 1H NMR (CDCl3) 1,34 (m, 2 H), 1,50 (m, 1 H), 1,65 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 2,08 (t, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,47 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,02 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 3,49 (brs, 1 H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2 H).
  • Beispiel 68 5-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1 H-indazol
    Figure 00610001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 41 beschrieben hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 69 4-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-2-nitro-phenylamin
    Figure 00610002
  • Ein Gemisch aus 4-Benzyl-1-(3-butinyl)piperidin (2,27 g, 10 mmol), 4-Brom-2-nitroanilin (2,17 g, 10 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (600 mg) wurde über Nacht bei 50°C unter N2 in Pyrrolidin (50 ml) gerührt. Das meiste Pyrrolidin wurde abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel bei mittlerem Druck gereinigt, wobei mit EtOAc/Hexanen, ansteigend von 40% auf 60%, eluiert wurde, so dass ein rotes Öl entstand (3,14 g). Ein Teil dieses Öls (340 mg) wurden in EtOH (8 ml) gelöst und Oxalsäuredihydrat (126 mg) in EtOH (2 ml) wurde zugegeben. Durch Ruhen über Nacht bei –20°C entstand das im Titel bezeichnete Produkt, die Monooxalatsalzpräzipitate, als orangener Feststoff (200 mg): Smp.: 150–153°C.
  • Beschreibendes Beispiel 70 4-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-2-benzol-l,2-diamin
    Figure 00610003
  • 4-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-2-nitrophenylamin (Rohprodukt, Beispiel 69) (2,56 g, 7,0 mmol) wurde in EtOH (52 ml) und Wasser (8 ml) mit konzentrierter HCl (5 Tropfen) und Eisenfeilspänen (3,75 g) 2 Stunden bei 70°C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel bei mittlerem Druck gereinigt, wobei mit 200 : 8 : 1 CH2Cl2 : EtOH : NH4OH eluiert wurde und die im Titel bezeichnete Verbindung als beiger Feststoff gewonnen wurde (1,82 g): Smp.: 141–142°C.
  • Beispiel 71 5-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
    Figure 00620001
  • Ein Gemisch aus 4-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-benzol-l,2-diamin (Beispiel 70) (333 mg, 1 mmol) und Carbonyldiimidazol (243 mg, 1,5 mmol) in THF (5 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es bildete sich ein Präzipitat; das Gemisch wurde mit Ether (10 ml) verdünnt, filtriert und der Feststoff mit Ether gewaschen, so dass die im Titel bezeichnete Verbindung als weißes Pulver entstand (233 mg): Smp.: 221–223°C.
  • Beschreibendes Beispiel 72 N-{4-[4-(4-Phenylsulfonyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-phenyl}-methansulfonamid
    Figure 00620002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie für Beispiel 41 beschrieben, hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 73 4-[3-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-prop-1-inyl]-benzamid
    Figure 00630001
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie für Beispiel 41 beschrieben, hergestellt.
  • Beschreibendes Beispiel 74 4-[3-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-prop-1-inyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00630002
  • Das oben beschriebene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie für Beispiel 41 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 75 5-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1 H-indol-2,3-dion
    Figure 00630003
  • Ein Gemisch aus 4-Benzyl-1-(3-butinyl)piperidin (904 mg, 4 mmol), Et3N (4 ml), CuI (76 mg, 0,4 mmol) und Pd(PPh3)2Cl2 (41 mg, 0,1 mmol) in DMF (10 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. 5-Iodisatin (546 mg, 2 mmol) wurden zugegeben und es wurde über Nacht weitergerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel bei mittlerem Druck gereinigt, wobei mit 50 % EtOAc/Hexanen (+1% Et3N) eluiert wurde, so dass ein orangefarbener Feststoff entstand (238 mg): Der Feststoff wurde aus heißem 90 : 10 Isopropanol : Wasser umkristallisiert, so dass die im Titel bezeichnete Verbindung als orangefarbene Kristalle entstand (152 mg): Smp.: 140–141°C.
  • Beschreibendes Beispiel 76 4-(4-Methylbenzyl)-4-hydroxy-1-(but-3-in-1-yl)piperidin
    Figure 00640001
  • Ein Gemisch aus 4-Methyl-4-hydroxybenzilpiperidin-hydrochlorid (1,3 g, 4,5 mmol), 1-Butin-4-yl-methansulfonat (0,96 g, 6,5 mmol), Kaliumcarbonat (2,5 g, 18 mmol) in 50 ml Acetonitril ließ man 12 Stunden unter Rückfluss kochen. Das anorganische Salz wurde durch eine kurze Kieselgelsäule entfernt und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) gewaschen. Durch Abdampfen der Lösungsmittels entstand ein Rückstand, der durch Blitzchromatographie (50% EtOAc in Hexan) gereinigt wurde, wobei 0,90 g (65%) der im Titel bezeichneten Verbindung als blassgelbes Öl entstand: 1H NMR (CDCl3) 1,258 (m, 2 H), 1,883 (m, 2 H), 1,962 (m, 3 H), 2,040 (m, 2 H), 2,342 (s, 3 H), 2,399 (m, 2 H), 2,611 (m, 3 H), 2,708 (m, 2 H), 7,060–7,135 (m, 4 H).
  • Beschreibendes Beispiel 77 1-(1-(4-Aminophenyl)-1-butin-4-yl)-4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin
    Figure 00640002
  • Zu einer Lösung aus 4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)-1-(1-but-3-in-1-yl)piperidin (450 mg, 1,75 mmol) und 4-Iodanilin (383 mg, 1,75 mmol) in 15 ml Pyrrolidin wurden 75 mg Pd(PPh3)4 zugegeben. Die gewonnene Lösung ließ man 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (20% EtOAc in Hexan) gereinigt, wobei 325 mg (54%) der im Titel bezeichneten Verbindung als braunes Öl entstanden. 1H NMR (CDCl3) 1,647 (m, 3 H), 1,880 (m, 2 H), 2,046 (m, 2 H), 2,326 (s, 3 H), 2,592 (m, 2 H), s.712 (m, 4 H), 2,454 (m, 4 H), 3,729 (s, 2 H), 6,578 (m, 2 H), 7,107–7,190 (m, 6 H).
  • Gemäß den oben beschriebenen allgemeinen Verfahren können die weiteren in Tabelle 1 und 2 gezeigten Verbindungen hergestellt werden.
  • Die nachstehenden Beispiele gehören zum Umfang vorliegender Erfindung: Beispiele 82, 86, 88, 91, 92 und 95. Tabelle 1
    Figure 00660001

    Figure 00670001

    Figure 00680001

    Figure 00690001

    Tabelle 2
    Figure 00690002

    Figure 00700001

    Figure 00710001

    Figure 00720001
  • Die antagonistische Wirksamkeit der Verbindungen aus den Beispielen 1, 7, 8 11–16, 18, 25–35 und 37–77, wie oben in den exprimierten klonierten NMDA-Subtypen beschrieben, und deren krampflösende Wirkung gegen maximale Elektroschocks sind nachstehend in Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Die Daten zeigen die mittleren IC50-Werte (μM) für die Hemmung der NMDAaktivierten Membranstromantworten. Die Daten zeigen, dass die erfindungsgemäßen 4-substituierten Piperidinanaloge eine Selektivität für 2B-Subtyp-Rezeptoren zeigen im Vergleich zu 2A-, 2C- und 2D-Subtyp-Rezeptoren.
  • Zudem zeigen auch die Verbindungen 8, 18, 28, 30, 39, 42, 53, 54 und 67, alles Vergleichsbeispiele, eine wirksame Aktivität gegen maximalen Elektroschock (MES), wie in Tabelle 3 gezeigt.
  • Weitere Veränderungen und Modifikationen dieser Erfindung werden für den Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich sein. Diese Erfindung ist nicht anders beschränkt als durch die angefügten Ansprüche.

Claims (24)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00760001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Ar1 für Aryl und Ar2 für eine bicyclische Heteroarylgruppe steht, wobei beide unabhängig substituiert sein können durch Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Aryl, Aralkyl, Amino, eine halogenierte Alkylgruppe, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONH-Alkyl, -SO2NH2, eine Alkylguanidingruppe, eine Alkylaminogruppe, worin Alkyl für eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen steht, oder eine Alkoxygruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe steht, welche eine Aklylgruppe enthält, die eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; z eine Einfachbindung ist; X für -(CHR2)m- steht, worin jedes R2 für Wasserstoff steht und m gleich 1 ist; R1 für Wasserstoff oder Hydroxy steht; n gleich 1 oder 2 ist; Q für -C≡C- steht; und R4 für Wasserstoff oder Hydroxy steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar1 substituiertes oder nicht-substituiertes Phenyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Ar1 eine Halogenphenylgruppe ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Störungen, welche auf die selektive Blockierung von Unterarten des N-Methyl-D-aspartat-Rezeptors ansprechen, ausgewählt aus der Gruppe aus Schlaganfall, Gehirnischämie, Trauma des Zentralnervensystems, Hypoglykämie, neurodegenerative Störungen, Angstzustand, Migränekopfschmerz, Krämpfe, durch Aminoglycosid-Antibiotika ausgelöster Hörverlust, chronischer Schmerz, Psychose, Glaukom, CMV-Retinitis, Opiattoleranz oder -entzug und Blaseninkontinenz, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner und eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung aus Anspruch 1 enthält.
  5. Verbindung der Formel:
    Figure 00770001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Ar1 für Aryl und Ar2 für eine bicyclische Heteroarylgruppe steht, wobei beide unabhängig substituiert sein können durch Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Aryl, Aralkyl, Amino, eine halogenierte Alkylgruppe, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONH-Alkyl, -SO2NH2, eine Alkylguanidingruppe, eine Alkylaminogruppe, worin Alkyl für eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen steht, oder eine Alkoxygruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe steht, welche eine Aklylgruppe enthält, die eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; und Q für -C≡C- steht.
  6. Verbindung der Formel:
    Figure 00770002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Ar1 für Aryl und Ar2 für eine bicyclische Heteroarylgruppe steht, wobei beide unabhängig substituiert sein können durch Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Aryl, Aralkyl, Amino, eine halogenierte Alkylgruppe, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONH-Alkyl, -SO2NH2, eine Alkylguanidingruppe, eine Alkyl aminogruppe, worin Alkyl für eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen steht, oder eine Alkoxygruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe steht, welche eine Aklylgruppe enthält, die eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; und Q für -C≡C- steht.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00780001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin Ar1 für Aryl und Ar2 für eine bicyclische Heteroarylgruppe steht, wobei beide unabhängig substituiert sein können durch Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Aryl, Aralkyl, Amino, eine halogenierte Alkylgruppe, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONH-Alkyl, -SO2NH2, eine Alkylguanidingruppe, eine Alkylaminogruppe, worin Alkyl für eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen steht, oder eine Alkoxygruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe steht, welche eine Aklylgruppe enthält, die eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; z eine Einfachbindung ist; X für -(CHR2)m- steht, worin jedes R2 für Wasserstoff steht und m gleich 1 ist; R1 für Wasserstoff oder Hydroxy steht; n gleich 1 oder 2 ist; Q für -C≡C- steht; und R4 für Wasserstoff oder Hydroxy steht; zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Störungen, welche auf die selektive Blockierung von Unterarten des N-Methyl-D-aspartat-Rezeptors ansprechen, bei einem Menschen oder einem Tier, der oder das darunter leidet.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00790001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin Arl für Aryl und Ar2 für eine bicyclische Heteroarylgruppe steht, wobei beide unabhängig substituiert sein können durch Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Aryl, Aralkyl, Amino, eine halogenierte Alkylgruppe, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONH-Alkyl, -SO2NH2, eine Alkylguanidingruppe, eine Alkylaminogruppe, worin Alkyl für eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen steht, oder eine Alkoxygruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe steht, welche eine Aklylgruppe enthält, die eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; und Q für -C≡C- steht; zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Störungen, welche auf die selektive Blockierung von Unterarten des N-Methyl-D-aspartat-Rezeptors ansprechen, bei einem Menschen oder einem Tier, der oder das darunter leidet.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00790002
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin Arl für Aryl und Ar2 für eine bicyclische Heteroarylgruppe steht, wobei beide unabhängig substituiert sein können durch Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Aryl, Aralkyl, Amino, eine halogenierte Alkylgruppe, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONH-Alkyl, -SO2NH2, eine Alkylguanidingruppe, eine Alkylaminogruppe, worin Alkyl für eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen steht, oder eine Alkoxygruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe steht, welche eine Aklylgruppe enthält, die eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; und Q für -C≡C- steht; zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Störungen, welche auf die selektive Blockierung von Unterarten des N-Methyl-D-aspartat-Rezeptors ansprechen, bei einem Menschen oder einem Tier, der oder das darunter leidet.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I:
    Figure 00800001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin Ar1 für Aryl und Ar2 für eine bicyclische Heteroarylgruppe steht, wobei beide unabhängig substituiert sein können durch Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Aryl, Aralkyl, Amino, eine halogenierte Alkylgruppe, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONH-Alkyl, -SO2NH2, eine Alkylguanidingruppe, eine Alkylaminogruppe, worin Alkyl für eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen steht, oder eine Alkoxygruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe steht, welche eine Aklylgruppe enthält, die eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; z eine Einfachbindung ist; X für-(CHR2)m- steht, worin jedes R2 für Wasserstoff steht und m gleich 1 ist; R1 für Wasserstoff oder Hydroxy steht; n gleich 1 oder 2 ist; Q für -C≡C- steht; und R4 für Wasserstoff oder Hydroxy steht; umfassend die Schritte: (a) Umsetzen, in Gegenwart einer Base, einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00810001
    worin Ar1, X, R1, R4 und z wie zuvor beschrieben sind, mit einer Verbindung der Formel IX L-CH2-(CH2)n-Q-H IX worin n und Q wie zuvor beschrieben sind und L eine Abgangsgruppe ist, so dass eine Verbindung der Formel X entsteht
    Figure 00810002
    worin Ar1, X, R1, R4 und z, n und Q wie zuvor beschrieben sind, und (b) Umsetzen der Verbindung der Formel X mit Ar2Y, worin Ar2 wie zuvor definiert ist und Y für eine Transmetallisierungsgruppe steht, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, so dass die Verbindung der Formel I entsteht.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, worin die Transmetallisierungsgruppe aus der Gruppe aus Br, I, B(OH)2 und HgCl ausgewählt ist.
  12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I:
    Figure 00810003
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin Ar1 für Aryl und Ar2 für eine bicyclische Heteroarylgruppe steht, wobei beide unabhängig substituiert sein können durch Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Aryl, Aralkyl, Amino, eine halogenierte Alkylgruppe, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONH-Alkyl, -SO2NH2, eine Alkylguanidingruppe, eine Alkylaminogruppe, worin Alkyl für eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen steht, oder eine Alkoxygruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe steht, welche eine Aklylgruppe enthält, die eine gerade oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; z eine Einfachbindung ist; X für-(CHR2)m- steht, worin jedes R2 für Wasserstoff steht und m gleich 1 ist; R1 für Wasserstoff oder Hydroxy steht; n gleich 1 oder 2 ist; Q für -C≡C- steht; und R4 für Wasserstoff oder Hydroxy steht; umfassend die Schritte: (a) Umsetzen, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, einer Verbindung der Formel XI P-O-CH2-(CH2)nQH XI worin P eine allgemeine Schutzgruppe ist und n und Q wie zuvor beschrieben sind, mit Ar2Y, worin Ar2 wie zuvor beschrieben ist und Y für eine Transmetallisierungsgruppe steht, so dass eine Verbindung der Formel XII entsteht P-O-CH2-(CH2)n-Q-Ar2 XII worin P, n, Q und Ar2 wie zuvor beschrieben sind; (b) Entschützen der Verbindung der Formel XII, so dass eine Verbindung der Formel XIII entsteht HO-CH2-(CH2)n-Q-Ar2 XIII worin n, Q und Ar2 wie zuvor beschrieben sind; (c) Umsetzen der Verbindung der Formel XIII mit einer Aktivierungsverbindung, in Gegenwart einer Base, so dass die Verbindung der Formel XIV entsteht A-CH2-(CH2)nQ-Ar2 XIV worin A eine Aktivierungsgruppe ist und n, Q und Ar2 wie zuvor beschrieben sind; und (d) Umsetzen der Verbindung der Formel XIV, in Gegenwart einer Base, mit der Verbindung der Formel VII
    Figure 00830001
    worin Ar1, X, R1, R4 und z wie zuvor beschrieben sind, so dass die Verbindung der Formel I entsteht.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Transmetallisierungsgruppe aus der Gruppe aus Br, I, B(OH)2 und HgCl ausgewählt ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, worin die Aktivierungsverbindung aus der Gruppe aus Tosylaten, Triflaten, Mesylaten und Diethylazadicarboxylaten ausgewählt ist.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 7–9, worin die Störung Schlaganfall, Gehirnischämie, Trauma des Zentralnervensystems oder Hypoglykämie ist.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 7–9, worin die Störung Angstzustände, Krämpfe oder chronische Schmerzen sind.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 7–9, worin die Störung durch Aminoglycosid-Antibiotika ausgelöster Hörverlust ist.
  18. Verwendung nach einem der Ansprüche 7–9, worin die Störung die Parkinson-Erkrankung ist.
  19. Verwendung nach einem der Ansprüche 7–9, worin die Störung Migränekopfschmerz ist.
  20. Verwendung nach einem der Ansprüche 7–9, worin die Störung Glaukom oder CMV-Retinitis ist.
  21. Verwendung nach einem der Ansprüche 7–9, worin die Störung Psychose ist.
  22. Verwendung nach einem der Ansprüche 7–9, worin die Störung Blaseninkontinenz ist.
  23. Verwendung nach einem der Ansprüche 7–9, worin die Störung Opiattoleranz oder -entzug ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe aus: N-4-(1-(4-(3-Aminophenyl)butin-3-yl)-piperidinyl)-2-oxobenzimidazol; 1-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-but-3-inyl)-4-Benzyl-piperidin; 4-Benzyl-1-[4-(2,3-dihydro-Benzo[1,4)dioxin-6-yl).-but-3-inyl]-piperidin; 5-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl)-1H-indol; 5-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl)-1H-indazol; 5-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 5-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1H-indole-2,3-dion; und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
AU4424697A (en) * 1996-09-11 1998-04-02 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
GB9704948D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
KR20010024548A (ko) 1997-10-24 2001-03-26 로즈 암스트롱 질병관련 또는 약물유발 운동장해의 치료방법
US6960577B2 (en) * 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US7214711B2 (en) * 1998-12-23 2007-05-08 Neurotherapeutics Pharma Llc Method of treating migraine headache without aura
US20060025387A1 (en) * 1998-12-23 2006-02-02 Cytoscan Sciences Llc Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US6316474B1 (en) * 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
WO2002014867A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Agilix Corporation Ultra-sensitive detection systems
EP1186303A3 (de) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Ein Neutrophilhemmender Faktor und ein selektive NMDA-NR2B Rezeptor Antagonisten enthaltende Kombinationspräparate zur Behandlung von Schlaganfällen und traumatischen Gehirnschäden
IL145584A0 (en) * 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
EP1674087A1 (de) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylaktische Verwendung von N-Methyl-D-Aspartat Rezeptor (NMDA) Antagonisten
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
WO2002050070A2 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Warner-Lambert Company Llc Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists
CZ2004233A3 (cs) 2001-07-24 2004-12-15 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Nové amidové sloučeniny karboxylové kyseliny
ATE327673T1 (de) * 2001-08-23 2006-06-15 Bayer Cropscience Sa Substituierte propargylamine
WO2003035641A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone
WO2003056298A2 (en) * 2001-11-06 2003-07-10 Agilix Corporation Sensitive coded detection systems
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
WO2005037286A1 (en) * 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
JP4864719B2 (ja) * 2003-11-26 2012-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体
CA2596117A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Perkinelmer Las, Inc. Ultra-sensitive detection systems using multidimension signals
KR101396731B1 (ko) * 2005-03-31 2014-05-19 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 프로스타글란딘 Ｆ２ａ 유도체를 유효 성분으로서 함유하는망막신경세포 보호제
WO2006112313A1 (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Ube Industries, Ltd. インダゾール誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
CA2611295C (en) 2005-06-28 2014-04-22 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of rho-kinase
CA2615577C (en) 2005-07-26 2014-09-09 Sanofi-Aventis Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors
EP1912949B1 (de) 2005-07-26 2011-08-24 Sanofi Cyclohexylaminisochinolonderivate als rho-kinase-inhibitor
WO2007047447A2 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Diuretic-like compound analogs useful for regulation of central nervous system disorders
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
WO2008077551A1 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
MX2009006517A (es) 2006-12-27 2009-06-26 Sanofi Aventis Nuevos derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos.
AU2007338406B2 (en) 2006-12-27 2012-08-09 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of Rho-kinase
WO2008077554A1 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
ES2363105T3 (es) 2006-12-27 2011-07-20 Sanofi-Aventis Isoquinolinas sustituidas y su uso como inhibidores de rho-quinasa.
CN101578266B (zh) 2006-12-27 2013-10-30 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
BRPI0914735A2 (pt) 2008-06-24 2019-09-24 Sanofi Aventis isoquinolinas e isoquinolinonas 6-substituídas
SI2303845T1 (sl) 2008-06-24 2013-12-31 Sanofi Bi- in policiklični substituirani izokinolin in izokinolinski derivati kot inhibitorji rho-kinaze
NZ590070A (en) 2008-06-24 2012-02-24 Sanofi Aventis Substituted isoquinolines and isoquinolinones as rho kinase inhibitors
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
KR101790806B1 (ko) 2010-03-10 2017-11-20 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제(ｑｃ, ｅｃ 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
US8772276B2 (en) * 2011-05-03 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
CN108042517A (zh) 2011-11-22 2018-05-18 加利福尼亚大学董事会 用于治疗缺血性损伤的半胱胺和/或胱胺
US20160327543A1 (en) * 2014-01-02 2016-11-10 John P. Jasper Method for continuously monitoring chemical or biological processes
WO2017041095A1 (en) * 2015-09-03 2017-03-09 Allegheny-Singer Research Institute Hydrophilic fentanyl derivatives
SI25272A (sl) * 2016-09-23 2018-03-30 Univerza V Ljubljani Disubstituirani azetidini, pirolidini, piperidini in azepani kot zaviralci monoamin oksidaze B za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
CN114409680B (zh) 2018-01-19 2023-11-21 上海怡立舍生物技术有限公司 Ppar激动剂及其应用
WO2022251280A1 (en) * 2021-05-25 2022-12-01 Vividion Therapeutics, Inc. Compounds selective for jak1 and methods of use

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255196A (en) 1966-06-07 Phenoxyalkyl piperidine derivatives
CA696999A (en) 1964-11-03 Ayerst, Mckenna And Harrison Therapeutic compounds and their preparation
GB1052302A (de) * 1963-04-22
GB1055548A (en) 1965-08-23 1967-01-18 Acraf New substituted 1-aryl-3-aminopropynes and process for their preparation
US3632767A (en) 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3686187A (en) * 1970-05-25 1972-08-22 Abbott Lab 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
AR206937A1 (es) * 1974-09-06 1976-08-31 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 1-sustituido-4-alquil-4-fenil-piperidina
DE2651574A1 (de) 1976-11-12 1978-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung
US4312876A (en) * 1979-02-23 1982-01-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3421641A1 (de) * 1984-06-09 1985-12-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
JPS61115068A (ja) 1984-11-08 1986-06-02 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ４−ベンジルピペリジニルプロポキシアニリン誘導体
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
JPH0615529B2 (ja) 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
EP0228893A3 (de) 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Durch Aryloxyalkyl-Gruppen N-substituierte Arylalkyl heterozyklische Amine in Allergieheilverfahren
DK623586A (da) 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
DE3703435A1 (de) 1987-02-05 1988-08-18 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2620704B1 (fr) 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
EP0424525B1 (de) 1987-12-11 1994-12-21 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Amine und deren verwendung
ZA891901B (en) 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
FR2640266B2 (fr) 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4902695A (en) 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5011834A (en) 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
EP0398578B1 (de) 1989-05-17 1997-03-12 Pfizer Inc. 2-Piperidino-1-alkanol-Derivate als antiischemische Wirkstoffe
KR927002347A (ko) 1989-10-27 1992-09-03 레이몬드 지. 아너 (n-프탈이미도알킬) 피페리딘
US5149817A (en) 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
US5169855A (en) 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
US5116846A (en) 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
ES2146578T3 (es) 1990-05-10 2000-08-16 Pfizer Indolona neuroprotectora y derivados relacionados.
JPH04217945A (ja) 1990-07-18 1992-08-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd 置換アルキルベンゼン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤
IE912759A1 (en) 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
FR2668149B1 (fr) 1990-10-18 1994-09-23 Synthelabo Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.
US5270312A (en) * 1990-11-05 1993-12-14 Warner-Lambert Company Substituted piperazines as central nervous system agents
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
EP0488959A3 (en) 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
JPH04312572A (ja) 1991-04-12 1992-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン化合物
US5231099A (en) 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
PT100639A (pt) 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
EP0524846A1 (de) 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo 2-(Piperidin-1-yl)ethanolderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie
PL169884B1 (pl) 1991-07-17 1996-09-30 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-(4-hydroksypiperydyno)-1-alkanolowych PL PL PL
FR2681319B1 (fr) 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
HU211019B (en) 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
JPH07503461A (ja) 1992-01-28 1995-04-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー カルシウムチャンネル拮抗薬としての化合物
US5202346A (en) 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
ES2060547B1 (es) 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
AU669206B2 (en) 1992-10-30 1996-05-30 Pfizer Inc. Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1H)-quinolone compounds
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
WO1994018172A1 (en) 1993-02-01 1994-08-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
TW281670B (de) 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
CN1154640C (zh) * 1993-10-01 2004-06-23 纽约市哥伦比亚大学理事 用标示物编码的多元组合化学库
DE4335718A1 (de) 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
DE4410822A1 (de) 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5549974A (en) * 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0869791A1 (de) 1998-10-14
ZA9610741B (en) 1997-06-24
ES2196196T3 (es) 2003-12-16
JP2000502352A (ja) 2000-02-29
AU719430B2 (en) 2000-05-11
DE69628035D1 (de) 2003-06-12
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US20030100018A1 (en) 2003-05-29
CA2240038A1 (en) 1997-07-03
EA001133B1 (ru) 2000-10-30
SK82398A3 (en) 1999-03-12
NZ325735A (en) 2000-02-28
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EP0869791A4 (de) 1999-04-28
EP0869791B1 (de) 2003-05-07
EA199800591A1 (ru) 1999-02-25
NO982869D0 (no) 1998-06-19
IL125060A0 (en) 1999-01-26
BG102561A (en) 1999-04-30
PL327413A1 (en) 1998-12-07
US6130234A (en) 2000-10-10
CZ177898A3 (cs) 1998-12-16
BG63424B1 (bg) 2002-01-31
IL125060A (en) 2003-07-31
AU1431097A (en) 1997-07-17
MX9805032A (es) 1998-11-30
ATE239473T1 (de) 2003-05-15
DK0869791T3 (da) 2003-06-10
BR9612153A (pt) 1999-12-28
WO1997023214A1 (en) 1997-07-03
US20030105133A1 (en) 2003-06-05
NO982869L (no) 1998-08-24
US6448270B1 (en) 2002-09-10

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