DE102015011861A1 - New cyclic carboxamides as NMDA NR2B receptor inhibitors - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren welche zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eingesetzt werden können.The invention relates to novel cyclic carboxamides as NMDA NR2B receptor inhibitors which can be used for the treatment of diseases of the central nervous system.
Description
Technisches FeldTechnical field
Die Erfindung bezieht sich auf neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren welche zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eingesetzt werden können.The invention relates to novel cyclic carboxamides as NMDA NR2B receptor inhibitors which can be used for the treatment of diseases of the central nervous system.
Hintergrundbackground
Glutamtat ist einer der weit verbreitesten Neurotransmitters im Gehirn. Ketamin wurde als Antagonist des glutaminergen Neurotransmitter Systems idendifiziert. In den 1990er Jahren wurde die Werkzeuge zur Identifizieruneg der Klassifizierung des glutaminergen Rezeptors weiter entwickelt. Glutamat hat eine Vielzahl von Wechslwirkungen im Gehirn. Es gibt 2 Hauptklassen von Rezeptoren, die ionotrophen und die metabotrophen Rezeptoren. Die ionotrophen Rezeptoren können unterteilt werden in die NMDA (N-methyl-D-aspartate) und in die nicht-NMDA Rezeptoren, welche als AMPA (amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) und Kinatsäure-Rezeptoren unterteilt werden.Glutamate is one of the most common neurotransmitters in the brain. Ketamine has been identified as an antagonist of the glutaminergic neurotransmitter system. In the 1990s, the tools for identifying the classification of the glutaminergic receptor were further developed. Glutamate has a variety of interactions in the brain. There are 2 major classes of receptors, the ionotropic and the metabotrophic receptors. The ionotrophic receptors can be subdivided into the NMDA (N-methyl-D-aspartates) and the non-NMDA receptors, which are called AMPA (amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) and kinetic acid receptors be divided.
Der NMDA Rezeptor ist ein heterotetramerischer Protein Komplex welcher aus Untereinheiten von NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A und NR3B besteht.The NMDA receptor is a heterotetrameric protein complex consisting of subunits of NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A and NR3B.
Die teilweise Kombination der Untereinheiten desc NMDA Rezeptors ist von großer Bedeutung für dessen Funktionalität.The partial combination of the subunits desc NMDA receptor is of great importance for its functionality.
Neuere Untersuchungen zeigten das Ketamin einen lang anhaltenden antidepressiven Effekt in behandlungsresitenten Patienten aufweist. Andererseits zeigt insbesondere Ketamine starke psychotische Nebenwirkungen.Recent studies have shown that ketamine has a long-lasting antidepressant effect in treatment-resistant patients. On the other hand, ketamine in particular shows strong psychotic side effects.
Der neuroprotektive Effekt von NR2B Antagonisten wurde zuerst für Ifenprodil beschrieben. Preskorn und andere konnten die antidepressive Wirkung von NR2B selektiven NMDA Antagonisten mit Taxiprodil (CP-101,606) in klinischen Studien mit behandlungsresitenten Patien nachweisen. Zusätzlich wurden positive Effekte der Verbindung bei Patienten mit traumatischen gehirnverletzungen festgestellt /Yurkewicz und andere, 2005). In beiden Studien wurden keine psychotomimetischen nebenwirkungen beobachtet.The neuroprotective effect of NR2B antagonists was first described for ivfenprodil. Preskorn and others demonstrated the antidepressant effects of NR2B selective NMDA antagonists with taxiprodil (CP-101,606) in clinical trials in treatment-resistant patients. In addition, positive effects of the compound were noted in patients with traumatic brain injury / Yurkewicz et al, 2005). In both studies, no psychotomimetic side effects were observed.
Diese Daten zeigen das NR2B selektive NMDA Angagonisten ihr therapeutisches Potential ohne schwerwiegende nebenwirkungen entfalten im gegensatz zu nicht selektiven NR2B NMDA Antagonisten.These data demonstrate that NR2B selective NMDA angatonists unlike non-selective NR2B NMDA antagonists, show their therapeutic potential without serious side effects.
Obwohl eine Reihe von selektiven NR2B Hemmern bekannt sind ist deren klinische Entwicklung begleitet von Problemen wie kardiovasculären Nebenwirkungen, toxikologischen Problemen oder pharmazeutischen Eigenschaften.Although a number of selective NR2B inhibitors are known, their clinical development is accompanied by problems such as cardiovascular side effects, toxicological problems or pharmaceutical properties.
Daher besteht ein Bedarf an neuen NR2B Hemmern welche potent und gut tolerabel sind und oral bzw. i. v. appliziert werden können.Therefore, there is a need for new NR2B inhibitors which are potent and well tolerated and are orally or i. v. can be applied.
Cyclische Carboxamide mit der allgemeinen Formel (I) sind bisher nicht als Hemmer des NR2B Rezeptors bekannt.Cyclic carboxamides of general formula (I) are not previously known as inhibitors of NR2B receptor.
Sqibb Bristol Myers Co., US, beschreibt in 
Pfizer Inc., Japan, beschreibt in 
F. Hoffmann-La Roche, Basel, beschreibt in 
F. Hoffmann-La Roche, Basel, beschreibt in 
Takeda Pharmaceuticals Company Limited, Osaka, beschreibt in 
Merck Sharp and Dohme Corp. beschreiben in
In
ZusammenfassungSummary
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 
Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung welche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten für die Verwendung als Medizin. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Human- oder Tiermedizin eingesetzt werden.The present invention provides pharmaceutical compositions containing compounds of general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts for use as medicines. The pharmaceutical compositions can be used in human or veterinary medicine.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Methode zur Behandlung von Krankheiten welche mit NMDA Hyperaktivität, vorzugsweise mit NR2B Hyperaktivität assoziiert sind sowie eine Methode zur Behandlung von Patienten mit einer therapeutisch effektiven Menge von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.The present invention provides a method of treating diseases associated with NMDA hyperactivity, preferably NR2B hyperactivity and a method of treating patients with a therapeutically effective amount of compounds of general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Methode zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems von Patienten mit einer therapeutisch effektiven Menge von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.The present invention provides a method of treating diseases of the central nervous system of patients with a therapeutically effective amount of compounds of general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts.
Detailierte BeschreibungDetailed description
Die vorligende Erfindung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel (I): 
n = 1 oder 2,
X = N oder CH
Y = N oder CH 
– H, CH3, F, CF3, CF2H, OH, CH2CH3, NH2
R1 respräsentiert
– H
– F, Cl, Br, OH
– Me, CF3, CF2H
R2 repräsentiert
– F, Cl, Br, OH
– Me, MeO, CHF2O, CF3, CF3O, CHF2, CF2CH3, CF2CF3, SCH3, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Isobutyl, CH2-cyclopropyl, Benzyl-O
oder R1 und R2 können zusammen ein 5 bis 6 gliedriges Ringsystem bilden mit folgender Struktur 
– H, CH3, F, Cl, CF3, CF2H, OH, CH2CH3,The present invention provides compounds of general formula (I):
n = 1 or 2,
X = N or CH
Y = N or CH
- H, CH 3, F, CF 3, CF 2 H, OH, CH 2 CH 3, NH 2
R 1 represents
- H
F, Cl, Br, OH
Me, CF 3 , CF 2 H
R 2 represents
F, Cl, Br, OH
Me, MeO, CHF 2 O, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 , CF 2 CH 3 , CF 2 CF 3 , SCH 3 , ethyl, propyl, cyclopropyl, isopropyl, isobutyl, CH 2 -cyclopropyl, benzyl-O
or R 1 and R 2 may together form a 5 to 6 membered ring system having the following structure
- H, CH 3, F, Cl, CF 3, CF 2 H, OH, CH 2 CH 3,
Weiter bevorzugte Verbindungen wie beschrieben sind die Beispiele 1–10 oder deren pharmakologisch akzetablen Salze:
3-[[3-(3-Benzyloxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridin
3-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
5-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-3H-1,3-oxazol-2-on
(4S)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin
5-[[4-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-3-hydroxy-isoxazol
3-[[4-(Naphthalen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin
4-[[4-(3-Methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
(4S)-4-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-pyrrolidin-2-on
4-[[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
5-[[4-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin
4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,3-dihydro-imidazo-2-on
4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin
(4R)-4-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-azetidin
3-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,5-dioxopyrrol
5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin
5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin
3-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin
4-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol
4-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
6-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin
4-[[4-(Indan-1-on-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-2-oxo-oxazol
4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin
4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
5-[[4-(1-Indenon-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyridazin
5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo-pyridazin
5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo-pyridazin
5-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyrazol
3-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridin
3-[[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-on
6-Amino-5-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
4-[[4-(1,3-Benzoxazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-pyrrolidin-2-on
5-[[4-(3-Methyl-1,3-benzthiazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-3H-1,3-thiazol-2-on
3-[[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-on-7-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1H-pyrazin-2-on
6-[[4-[3-(Difluormethyl)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazinFurther preferred compounds as described are Examples 1-10 or their pharmacologically acceptable salts:
3 - [[3- (3-benzyloxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxo-pyridine
3 - [[3- (3-methoxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
5 - [[3- (3-methoxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -3H-1,3-oxazol-2-one
(4S) -4 - [[4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -2-oxo-oxazolidin
5 - [[4- (3-chlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -3-hydroxy-isoxazole
3 - [[4- (naphthalene-2-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyridine
4 - [[4- (3-methoxyphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
(4S) -4 - [[4- (3-trifluoromethylphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -pyrrolidin-2-one
4 - [[4- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
5 - [[4- (4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -2-oxo-oxazolidin
4 - [[4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -1,3-dihydro-imidazo-2-one
4 - [[4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin
(4R) -4 - [[4- [3- (difluoromethoxy) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2-oxo-azetidin
3 - [[4- [3- (difluoromethoxy) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2.5-dioxopyrrole
5 - [[4- [4-chloro-3- (difluoromethoxy) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine
5 - [[4- [4-chloro-3- (difluoromethoxy) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidine
3 - [[4- (indan-5-yl)] pyrazol-1-yl] ethyl] -4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine
4 - [[4- (indan-5-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazole
4 - [[4- (benzofuran-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,3-oxazolidin-2-one
6 - [[4- (benzofuran-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin
4 - [[4- (indan-1-on-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-2-oxo-oxazol
4 - [[4- (Benzo [b] thiophen-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyridine
4 - [[4- (Benzo [b] thiophen-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
5 - [[4- (1-indenone-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-3-oxo-pyridazin
5 - [[4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo-pyridazin
5 - [[4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo-pyridazin
5 - [[4- (3-ethyl-4-fluorophenyl) pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-3-oxo-pyrazol
3 - [[4- (3-ethyl-4-fluorophenyl) pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridine
3 - [[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) pyrazol-1-yl] methyl] -1H-1,2,4-triazol-5-one
6-amino-5 - [[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
4 - [[4- (1,3-benzoxazol-5-yl)] pyrazol-1-yl] ethyl] -pyrrolidin-2-one
5 - [[4- (3-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -3H-1,3-thiazol-2-one
3 - [[4- (1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-one-7-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1H-pyrazin-2-one
6 - [[4- [3- (difluoromethyl) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] ethyl] -2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin
Der Ausdruck Salz beschreibt saure oder basische Salze welche mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen gebildet werden können. Weiterhin sind quaternäre Ammoniumsalze wie Alkylammoniumsalze möglich. Salze könnnen zum Beispiel gebildet werden durch Reaktion von der Verbindung (I) mit äquimolaren Mengen Säure oder Base in wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln und anschließender Lyophilisierung. Beispielhafte saure Salze beinhalten Acetate, Trifluoroacetate, Ascorbate, Bisulfate, Zitrate, Fumarate, Maleate, Hemisulfate, Nitrate, Phosphate, Salicylate, Succinate, Tartrate oder Hydrochloride. Beispielhafte basische Salze beinhalten Ammoniumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Lithiumsalze, Kalziumsalze, Magnesiumsalze oder Salze mit organischen Basen zum Beispiel organischen Aminen. Basische Sticksoffatome können quaternisiert zum beispiel mit Methyliodid oder Ethylbromid.The term salt describes acidic or basic salts which can be formed with organic or inorganic acids or bases. Furthermore, quaternary ammonium salts such as alkylammonium salts are possible. Salts can be formed, for example, by reaction of the compound (I) with equimolar amounts of acid or base in aqueous or organic solvents and then Lyophilization. Exemplary acid salts include acetates, trifluoroacetates, ascorbates, bisulfates, citrates, fumarates, maleates, hemisulfates, nitrates, phosphates, salicylates, succinates, tartrates or hydrochlorides. Exemplary basic salts include ammonium salts, sodium salts, potassium salts, lithium salts, calcium salts, magnesium salts, or organic base salts, for example, organic amines. Basic nitrogen atoms can be quaternized, for example with methyl iodide or ethyl bromide.
Die Verbindungen der Erfindungen beinhalten mögliche tautomere Formen wie sie insbesondere bei Amidgruppen vorkommen können. Beispielhaft ist folgende tautomere Form genannt, die auch unter Keto-Enol-Taumerie bekannt ist.The compounds of the invention include possible tautomeric forms as may occur especially in amide groups. By way of example, the following tautomeric form is known, which is also known under keto-enol-taumerie.
Verbindungen der Formel (I) beinhalten weiterhin alle möglichen Isotope. Beispielhaft sind die Isotope des Wasserstoffs wie Deuterium und Tritium oder Isotope des Kohlenstoffs- und Fluoratoms möglich.Compounds of formula (I) further include all possible isotopes. By way of example, the isotopes of hydrogen such as deuterium and tritium or isotopes of the carbon and fluorine atoms are possible.
Verbindungen der Formel (I) beinhalten weiterhin alle möglichen Enantiomere oder Diastereomere welche aufrund eines oder mehrere asymmetrischen Kohlenstoffatome gebildet werden können.Compounds of formula (I) further include all possible enantiomers or diastereomers which can be formed on one or more asymmetric carbon atoms.
Verbindungen der Formel (I) beinhalten weiterhin Solvate oder Hydrate und deren pharmakologisch akzeptablen Salze.Compounds of formula (I) further include solvates or hydrates and their pharmacologically acceptable salts.
Der Ausdruck Verbindung beinhaltet alle möglichen Stereoisomere, geometrischer Isomere, Tautomere und Isotope.The term compound includes all possible stereoisomers, geometric isomers, tautomers and isotopes.
Verbindungen der Formel (I) können weiterhin „Prodrugs” sein. Der Ausdruck „Prodrug” beschreibt Verbindungen welche nach Einnahme in den Körper chemischen Umwandlungen durch metabolische oder chemische Prozesse unterliegen und erneut pharmakologisch wirksame Substanzen bilden.Compounds of formula (I) may further be "prodrugs". The term "prodrug" describes compounds which, after ingestion into the body undergo chemical transformations by metabolic or chemical processes and again form pharmacologically active substances.
Verbindungen der Formel (I) beinhalten Gemische welche Verbindungen der Formel (I) enthalten. Beispielhaft sind Gemische mit Verunreinigungen oder durch bewußte Zugabe anderer Substanzen genannt. Andere Substanzen können Hilfsstoffe zur Formulierung von Tabletten oder Injektionslösungen oder Kombinationen mit bekannten Arzneistoffen sein.Compounds of formula (I) include mixtures containing compounds of formula (I). By way of example, mixtures with impurities or by deliberate addition of other substances are mentioned. Other substances may be adjuvants for formulating tablets or injection solutions or combinations with known drugs.
Verbindungen der Formel (I) besitzen pharmakologisch wichtige Eigenschaften und sind therapeutisch als Arzmeimittel einsetzbar. Verbindungen der Formel (I) können allein als Wirkstoff oder in Kombination mit anderen aktiven Substanzen eingesetzt werden. Verbindungen der Fomel (I) sind Hemmer des NMDA(N-methyl-D-aspartate)-Rezeptors, insbesondere Subtyp-spezifische Hemmer des NMDA NR2B-Rezeptors. Daher können die Verbindungen (I) zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, welche mit NR2B-Rezeptor Hyperaktivität assoziiert sind und/oder die hemmung des NR2B Rezeptors von therapeutischen Nutzen ist.Compounds of the formula (I) have pharmacologically important properties and can be used therapeutically as pharmaceuticals. Compounds of formula (I) may be used alone as active ingredient or in combination with other active substances. Compounds of formula (I) are inhibitors of the NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor, particularly subtype-specific inhibitors of the NMDA NR2B receptor. Therefore, the compounds (I) can be used to treat diseases associated with NR2B receptor hyperactivity and / or the inhibition of the NR2B receptor is of therapeutic benefit.
Verbindungen der Formel (I) sind Hemmer des NR2B-Rezeptors mit IC50 Werten < 10 μM, vorzugsweise < 100 nM.Compounds of the formula (I) are inhibitors of the NR2B receptor with IC 50 values <10 μM, preferably <100 nM.
Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze können zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems von Säugetieren und Menschen eingesetzt werden. Insbesondere eignen sich sich Verbindungen der Formel (I) zur Behandlungen von depressiven Erkrankungen. Weiterhin können Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Schmerz, Angst, Epilepsy, Verhaltensstörungen, Neurodegenerationen, Schlaganfall, Alzheimer, ALS, Neuropathie und cerebrovaskularen Erkrankungen eingesetzt werden.Compounds of formula (I) or their pharmacologically acceptable salts can be used for the treatment of diseases of the central nervous system of mammals and humans. In particular, compounds of the formula (I) are suitable for the treatment of depressive disorders. Furthermore, compounds of the formula (I) can be used for the treatment of pain, anxiety, epilepsy, behavioral disorders, neurodegeneration, stroke, Alzheimer's, ALS, neuropathy and cerebrovascular diseases.
Verbindungen der Formel (I) können vorbeugend eingesetzt werden, insbesondere bei Suizid-gefährdeten Menschen.Compounds of formula (I) can be used preventively, especially in people at risk of suicide.
Pharmazeutische Zusammensetzungen Pharmaceutical compositions
Die vorliegende Erfindung liefert pharmazeutische Zusammensetzungen mit Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze zur Verwendung in der Medizin, insbesondere der Human- und Veterinärmedizin.The present invention provides pharmaceutical compositions with compounds of formula (I) or their pharmacologically acceptable salts for use in medicine, in particular human and veterinary medicine.
Die effektive Dosis von Verbindungen der Formel (I) ist abhängig von der therapeutischen Anwendungen, zum Beispiel als Tablette, Dragee, Kapsel oder Injektionslösung, vom Alter und Gewicht der zu behandelnden Menschen oder Tiere, von der Natur und Schwere der Erkrankung und ähnlichen Faktoren. Die täglische Dosis kann einmal oder mehrmals erfolgen, vorzugsweise einmal, und kann Mengen der Verbindung (I) von 0,001–5000 mg, vorzugsweise 1–300 mg betragen.The effective dose of compounds of formula (I) will depend on the therapeutic applications, for example as a tablet, dragee, capsule or solution for injection, on the age and weight of the human or animal to be treated, on the nature and severity of the disease and on similar factors. The daily dose may be one or more times, preferably once, and amounts of compound (I) may be from 0.001-5000 mg, preferably 1-300 mg.
Vorzugsweise Anwendungen von Verbingunger der Formel (I) können oral, parenteral, intravenös, intranasal, intramuskulär, transdermal, topisch, inhalativ, oder sublingual erfolgen. Insbesondere eignen sich Verbindungen der Formel (I) für orale, nasale, inhalative und intravenöse Anwendungen. Bevorzugte Anwendungen sind als Tablette oder Dragee für orale Applikationen und Pulver oder Aerosol für nasale Applikationen. Die bevorzugte Dosis für orale oder nasale Anwendungen beträgt einmal täglich 5–100 mg.Preferably, applications of compounds of formula (I) may be oral, parenteral, intravenous, intranasal, intramuscular, transdermal, topical, inhalative, or sublingual. In particular, compounds of the formula (I) are suitable for oral, nasal, inhalation and intravenous applications. Preferred applications are as a tablet or dragee for oral applications and powder or aerosol for nasal applications. The preferred dose for oral or nasal applications is 5-100 mg once daily.
Galenische Zubereitungen können sein Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, wäßrige Lösungen, Ethanol enthaltene wäßrige Lösungen, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Säfte oder in Wasser sich auflösende Tabletten.Galenic preparations may include tablets, dragees, capsules, powders, granules, aqueous solutions, aqueous solutions containing ethanol, aqueous or oily suspensions, syrups, juices or water-dissolving tablets.
Feste medizinisch anwendbare Formen, zum Beispiel Tablette, Dargees, Puder, Granulate, können weitere neutrale Hlifsmittel oder Substanzen wie Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat, Natriumphosphat, Laktose, Stärke, Mannitol, Gelantine, Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Methylzellulose, Talkum, Silicone, höher molekulare Fettsäuren, Pflanzliche oder tierische Öle und Fette, Polyethylenglycol, Süßstoffe und Parfüme enthalten.Solid medically applicable forms, for example tablets, Dargees, powders, granules, may contain other neutral lubricants or substances such as calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, gelatin, magnesium stearate, aluminum stearate, methyl cellulose, talc, silicones, higher molecular weight fatty acids, Vegetable or animal oils and fats, polyethylene glycol, sweeteners and perfumes.
Wäßrig, flüssige medizinisch anwendbare Formen, zum Beispiel Injektionen, Lösungen oder Suspensionen, können weitere neutrale Hilsmittel oder Substanzen wie Stabilisatoren, Antioxidanzien, Salze, Zucker, Ethanol, mikrokristalline Zellulose, Dextrane, Gelantine, Stärke, Laktose, Mannitol, Öle oder Puffer enthalten.Aqueous, liquid medically applicable forms, for example injections, solutions or suspensions, may contain other neutral remedies or substances such as stabilizers, antioxidants, salts, sugars, ethanol, microcrystalline cellulose, dextranes, gelatin, starch, lactose, mannitol, oils or buffers.
Ölige medizinisch anwendbare Suspensionen, insbesondere für topische oder parenterale Anwendungen, können pflanzliche oder tierische Fette und Öle in Form deren Säure oder Ester, zum Beispiel Sojabohnenöl oder synthetisch hergestellte Fette oder Öle, zum Beispiel Isopropylpaslminat oder Silicone enthalten.Oily medically-acceptable suspensions, especially for topical or parenteral applications, may contain vegetable or animal fats and oils in the form of their acid or ester, for example soybean oil or synthetically produced fats or oils, for example isopropylpaslminate or silicones.
Intranasale Applikationen können wäßrige Lösungen oder ölige Lösungen der Verbindung (I) sein. Weiterhin können nasale Anwendungen wäßrige oder ölige Suspensionen sein. Verbindung (I) kann als Lyophilisat kurz vor der Anwendung mit wäßrigen oder öligen Lösungen vermischt und anschließend nasal appliziert werden.Intranasal applications may be aqueous solutions or oily solutions of compound (I). Furthermore, nasal applications may be aqueous or oily suspensions. Compound (I) can be mixed as lyophilisate shortly before use with aqueous or oily solutions and then applied nasally.
Inhalative Anwendungen können als Puder, Lösungen oder Suspensionen applizert werden. Vorzugsweise wird trockenes Puder in Form von Aerosolen angewendet.Inhalative applications can be applied as powders, solutions or suspensions. Preferably, dry powder is used in the form of aerosols.
Alle Herstellungsverfahren werden unter antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen durchgeführt.All manufacturing processes are carried out under antimicrobial and aseptic conditions.
Verbindungen der Formel (I) können mit anderen Wirkstoffen oder Arzneimittel in Kombination verabreicht werden. Kombinationstherapien sind zum Beispiel mit antidepressiv wirksamen Substanzen, zum Beispiel Serotonin/Noradrenalin Reuptake Hemmern wie Fluoxetin oder Reboxetin möglich.Compounds of formula (I) may be administered in combination with other drugs or drugs. Combination therapies are possible, for example, with antidepressant substances, for example serotonin / norepinephrine reuptake inhibitors such as fluoxetine or reboxetine.
Verfahren zur HerstellungProcess for the preparation
Verbindungen der Formel (I) können nach im Weiteren beschriebenen, bekannten Methoden und nach Variationen welche nicht in der Literatur bekannt hergestellt werden. Einige Reagenzien und Zwischenprodukte sind kommerziell erhältlich oder können nach beschriebenen Methoden synthetisiert werden. Die variable R (R beschreibt Substituenten) wird hier zur Beschreibung der Synthese verwendet und ist unhängig von der variable R, welche in den Ansprüchen oder anderen kapiteln verwendet wird. Die variable R dient hier nur zur Illustration der Synthese. Die folgenden Methoden beschreiben einige mögliche Wege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.Compounds of formula (I) may be prepared by methods described hereinafter and according to variations not known in the literature. Some reagents and intermediates are commercially available or can be synthesized by the methods described. The variable R (R denotes substituents) is used herein to describe the synthesis and is independent of the variable R used in the claims or other chapters. The variable R serves only to illustrate the synthesis. The following methods describe some possible ways of preparing the compounds of the invention.
In Schema 1 ist die Synthese von 4-Phenyl-1H-1,2,3-triazolen dargestellt. Die Umsetzung von Phenyl-acetylenen mit Natriumazid erfolgt in Gegenwart von Ameisensäure, Essigsäure, Kupfer(II)sulfat, Natrium-L-ascorbat in THF und anschließender Reaktion mit Natriumhydroxid in Methanol (
Ein weiterer Weg zur Synthese von 4-Phenyl-1H-1,2,3-triazolen ist in Schema 2 dargestellt. Ausgehend von Phenylacetylen sind anstelle von Natriumazid auch Umsetzungen mit Benzylaziden oder Phenylethylaziden unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie in Schema 1 bekannt (
In Schema 3 ist die Synthese von 4-Phenyl-1H-pyrazolen dargestellt. Die Umsetzung von Phenylbromiden mit 1H-Boc-pyrazol-4-boronsäure-Derivaten ist eine typische Suzuki-Reaktion und gelingt in DMF unter Gegenwart von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)chlorid und Kaliiumcarbonat (
In Schema 4 ist die Synthese von 3-Phenyl-1H-pyrrolen dargestellt. Die Umsetzung von Phenyl-succinodinitrilen mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol oder Benzen und anschließendem Erhitzen in wäßriger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung führt zu 3-Phenyl-pyrrolen (
In Schema 5 ist die Synthese von 4-Phenyl-1H-imidazolen dargestellt. Die Suzuki-Reaktion von 4-Brom-1H-imidazol oder 4-Iod-1H-imidazol mit Phenylboronsäuren erfolgt in Gegenwart von Cäsiumcarbonat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in Dioxan und Wasser (
Anstelle von Phenylboronsäuren können zur Synthese der 4-Phenyl-imidazole auch cyclische Phenyl-boronsäureester unter Suzuki-Bedingungen verwendet werden. Die Herstellung nach Schema 6 ist zum Beispiel in 
Die Synthese von cylischen Chlormethyl-carbonsäureamiden erfolgt entsprechend Schema 7. Zunächst werden cyclische Ethoxycarbonyl-carbonsäureamide mit Natronlauge in Dioxan hydrolisiert. Die Synthese gelingt auch unter Verwendung der Methyl- oder tert.-Butylester. Anschließend wird das enstandene Carbonsäure-Derivat mit Lithiumaluminiumhydrid in THF reduziert. In Einzelfällen gelingt die Reduktion mit LiA1H4 oder LiBH4 ausgehend von den Estern in einem Reaktionsschritt. Die enstandenen cyclischen Hydroxymethylcarbonsäureamide werden mit Thionylchlorid zu den cyclischen Chlormethylcarbonsäureamiden umgesetzt. Schema 7: 
Die Synthese von cylischen Chlorethyl-carbonsäureamiden erfolgt entsprechend Schema B. Zunächst werden cyclische Ethoxycarbonylmethyl-carbonsäureamide mit Natronlauge in Dioxan hydrolisiert. Die Synthese gelingt auch unter Verwendung der Methyl- oder tert.-Butylester. Anschließend wird das enstandene Carbonsäure-Derivat mit Lithiumaluminiumhydrid in THF reduziert. In Einzelfällen gelingt die Reduktion mit LiA1H4 oder LiBH4 ausgehend von den Estern in einem Reaktionsschritt. Die enstandenen cyclischen Hydroxyethyl-carbonsäureamide werden mit Thionylchlorid zu den cyclischen Chlorethyl-carbonsäureamiden umgesetzt. Schema 8: 
Die finale Reaktion von substituierten 4-Phenyl-1H-pyrrolen, 4-Phenyl-1H-pyrazolen, 4-Phenyl-1H-triazolen oder 4-Phenyl-1H-imidazolen mit cyclischen Chloralkylcarbonsäureamiden zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gelingt mit Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid unter Sickstoff-Atmosphäre und anschliessender chromatographischer Reinigung und gegebenenfalls chromatographischer Abtrennung der Isomeren entsprechend Schema 9. Schema 9: 
Weiter bevorzugte Verbindungen wie beschrieben sind Beispiele 1–10 oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze: Further preferred compounds as described are Examples 1-10 or their pharmaceutically acceptable salts:
Biologische Test-MethodeBiological test method
Hemmung der spezifischen Bindung zum humanen NR2B Rezeptor:Inhibition of specific binding to the human NR2B receptor:
Die Testung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel (I) erfolgte nach der Methode welche von
Die Erfindung wird mit folgenden Beispielen detailliert erklärt:The invention is explained in detail with the following examples:
BeispieleExamples
Herstellung der ZwischenprodukteProduction of intermediates
Zwischenprodukt 1: 3-Chlormethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin 
Hergestellt aus 6-Oxo-(1,6-dihydropyridin)-3-carbonsäure (CAS-Nr. 5006-66-6), kommerziell erhältlich von Acros Organics (Bestellnummer 15640) oder Otava (Bestelnummer 1313836). 3-Chlormethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin wird synthetisiert durch Reduktion von 6-Oxo-(1,6-dihydropyridin)-3-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
MS (ESI m/z) 144.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 2: 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin 
MS (ESI m / z) 144.6 [M + 1] + Intermediate 2: 3-chloromethyl-1,6-dihydro-6-oxopyridazine
Hergestellt aus 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carbonsäureethylester, kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 067009) oder 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carbonsäure, kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 028551) oder Enamine BB (Bestellnummer EN300-04614). 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
MS (ESI m/z) 145.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 3. 4-Chlormethyl-pyridin-2-on 
MS (ESI m / z) 145.6 [M + 1] + Intermediate 3. 4-Chloromethylpyridin-2-one
4-Hydroxymethyl-pyridin-2-on wurde hergestellt durch Reduktion von 4-Methoxycarbonyl-pyridin-2-on (kommerziell erhältlich bei Betapharm, Bestelnummer 8220859) mit LiBH4 in THF bei 55°C nach
MS (ESI m/z) 144.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 4: 4-Chlorethyl-pyrrolidin-2-on 
MS (ESI m / z) 144.6 [M + 1] + Intermediate 4: 4-chloroethylpyrrolidin-2-one
Die Herstellung von Ethyl 2-oxo-4-pyrrolidinacetat erfolgt nach einer Vorschrift von
MS (ESI m/z) 148.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 5: 3-Chlorethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin 
MS (ESI m / z) 148.6 [M + 1] + Intermediate 5: 3-chloroethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxopyridazine
Die Synthese des Pyrazinon-derviates erfolgt durch Erhitzen des Lactons mit Hydrazinhydrat in Ethanol 6 h bei Rückfluß, anschließendem Eindestillieren und zweifachem Umkristallisieren aus n-Hexan nach
MS (ESI m/z) 173.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 6: 5-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on 
MS (ESI m / z) 173.6 [M + 1] + Intermediate 6: 5-chloromethyl-3H-1,3-oxazol-2-one
Hergestellt aus 5-(Hydroxymethyl)-3H-1,3-oxazol-2-on (Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 134.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 7: 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin 
MS (ESI m / z) 134.5 [M + 1] + intermediate 7: 4 (S) -4-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine
Hergestellt aus 2-Oxo-4-(S)-oxazolidin-carbonsäure (CAS-Nr. 89033-27-2, Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 136.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 8: 2-Chlormethyl-3-hydroxy-isoxazol 
MS (ESI m / z) 136.5 [M + 1] + intermediate 8: 2-chloromethyl-3-hydroxyisoxazole
Hergestellt nach
MS (ESI m/z) 134.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 9: 3-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin 
MS (ESI m/z) 144.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 10: 4-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin 
MS (ESI m / z) 134.5 [M + 1] + Intermediate 9: 3-Chloromethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridine
MS (ESI m / z) 144.6 [M + 1] + Intermediate 10: 4-Chloromethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
Hergestellt aus 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-carbonsäuremethylester (CAS-Nr. 950514-14-4), kommerziell erhältlich von Betapharm (Bestellnummer 8220859). 4-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin wird synthetisiert durch Reduktion von 1,2-Dihydro2-oxo-3-pyridincarbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
MS (ESI m/z) 145.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 11: (4S)-4-Chlormethyl-pyrrolidin-3-on 
MS (ESI m / z) 145.6 [M + 1] + Intermediate 11: (4S) -4-chloromethylpyrrolidin-3-one
Hergestellt aus 5-Oxo-pyrrolidin-3-(3S)-carbonsäure (CAS-Nr. 30948-17-5), kommerziell erhältlich von Pharmablock (USA) Inc. (Bestellnummer PBLJ7161). (4S)-4-Chlormethyl-pyrrolidin-3-on wird synthetisiert durch Reduktion von 5-Oxo-pyrrolidin-3-(3S)-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
MS (ESI m/z) 134.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 12. 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin 
MS (ESI m / z) 134.6 [M + 1] + Intermediate 12. 4-Chloromethyl-1,6-dihydro-6-oxopyridazine
Hergestellt aus 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure (CAS-Nr. 867130-58-3), kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 066268). 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
MS (ESI m/z) 145.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 13: 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin 
MS (ESI m / z) 145.6 [M + 1] + intermediate 13: 5-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine
Hergestellt aus 2-Oxo-oxazolidine-5-carbonsäure (CAS-Nr. 60487-08-3), kommerziell erhältlich von Enamine BB (Bestellnummer EN300-108388). 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin wird synthetisiert durch Reduktion von 2-Oxo-oxazolidine-5-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
MS (ESI m/z) 136.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 14: 4-Chlormethyl-1,3-dihydro-imidazol-2-on 
MS (ESI m / z) 136.5 [M + 1] + Intermediate 14: 4-chloromethyl-1,3-dihydro-imidazol-2-one
Hergestellt aus 4-(Hydroxymethyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-on (Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 133.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 15. 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin 
MS (ESI m / z) 133.5 [M + 1] + intermediate 15. 4-Chloromethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxopyridazine
Hergestellt aus 5-Methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäureethylester (CAS-Nr. 64882-62-8, Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 159.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 16: (R)-4-Chlormethyl-2-oxo-azetidin 
MS (ESI m / z) 159.6 [M + 1] + Intermediate 16: (R) -4-chloromethyl-2-oxo-azetidine
Hergestellt aus (R)-4-Oxoazetidin-2-carbonsäure (CAS-Nr. 98019-65-9), kommerziell erhältlich von Pharmablock Inc. (Bestellnummer PBN20120341). (R)-4-Chlormethyl-2-oxo-azetidin wird synthetisiert durch Reduktion von (R)-4-Oxoazetidin-2-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
MS (ESI m/z) 120.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 17: 3-Chlormethyl-2,5-dioxo-pyrrol 
MS (ESI m / z) 120.5 [M + 1] + Intermediate 17: 3-chloromethyl-2,5-dioxo-pyrrole
Hergestellt aus 2,5-Dioxo-pyrrol-3-carbonsäure (Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 146.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 18. 5-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin 
MS (ESI m / z) 146.5 [M + 1] + intermediate 18. 5-Chloromethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine
Hergestellt aus 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäureethylester (CAS-Nr. 95928-49-7), kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 317141). 5-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin wird synthetisiert durch Reduktion von 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
MS (ESI m/z) 145.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 19: 5-Chlormethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin 
MS (ESI m / z) 145.6 [M + 1] + intermediate 19: 5-chloromethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidine
Hergestellt aus 5-Iod-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin (Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 175.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 20: 3-Chlorethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin 
MS (ESI m / z) 175.6 [M + 1] + intermediate 20: 3-chloroethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine
Hergestellt aus 4-Methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-essigsäuremethylester (Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 172.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 21: 4-Chlormethyl-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol 
MS (ESI m / z) 172.6 [M + 1] + Intermediate 21: 4-Chloromethyl-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazole
Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 150.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 22: 4-Chlormethyl-1,3-oxazolidin-2-on 
MS (ESI m / z) 150.5 [M + 1] + intermediate 22: 4-chloromethyl-1,3-oxazolidin-2-one
Hergestellt aus 2-Oxo-oxazolidin-4-carbonsäure (kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 402085). 4-Chlormethyl-1,3-oxazolidin-2-on wird synthetisiert durch Reduktion von 2-Oxo-oxazolidin-4-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
MS (ESI m/z) 136.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 23. 6-Chlormethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin 
MS (ESI m / z) 136.5 [M + 1] + intermediate 23. 6-Chloromethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxopyridazine
Hergestellt aus 2,3-Dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin-6-carbonsäure (CAS-Nr. 87668-16-4, Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 159.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 24: 4-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on 
MS (ESI m / z) 159.6 [M + 1] + Intermediate 24: 4-chloromethyl-3H-1,3-oxazol-2-one
Hergestellt aus 2,3-Dihydro-2-oxo-oxazol-4-carbonsäure (Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 134.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 25: 5-Chlormethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin 
MS (ESI m / z) 134.5 [M + 1] + Intermediate 25: 5-Chloromethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazine
Hergestellt aus 5-Ethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäureethylester (CAS-Nr. 64882-63-9, Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 173.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 26: 5-Chlormethyl-4-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin 
MS (ESI m / z) 173.6 [M + 1] + Intermediate 26: 5-chloromethyl-4-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazine
Synthese beschrieben unter
MS (ESI m/z) 175.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 27: 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazol 
MS (ESI m / z) 175.6 [M + 1] + Intermediate 27: 5-chloromethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazole
Hergestellt aus 2,5-Dihydro.5-oxo-1H-pyrazol-3-carbonsäure (CAS-Nr. 37832-55-6), kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 311445). 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazol wird synthetisiert durch Reduktion von 2,5-Dihydro.5-oxo-1H-pyrazol-3-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluß.
MS (ESI m/z) 133.5 [M + 1]+ Zwischenprodukt 28: 3-Chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-5-on 
MS (ESI m / z) 133.5 [M + 1] + Intermediate 28: 3-Chloromethyl-1H-1,2,4-triazol-5-one
Kommerziell erhältlich bei Enamine BB (Bestellnummer EN300-73772) oder Apollo Scientific (Bestellnummer OR301039). Zwischenprodukt 29. 6-Amino-5-chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin 
Synthese beschrieben unter 
Hergestellt aus 5-(Hydroxymethyl)-3H-1,3-thiazol-2-on (Synthese beschrieben
MS (ESI m/z) 150.6 [M + 1]+ Zwischenprodukt 31: 3-Chlormethyl-1H-pyrazin-2-on 
MS (ESI m / z) 150.6 [M + 1] + Intermediate 31: 3-Chloromethyl-1H-pyrazine-2-one
Hergestellt aus 3-(Hydroxymethyl)-1H-pyrazin-2-on (Synthese beschrieben
MS (ESI m/z) 145.6 [M + 1]+ Prepared from 3- (hydroxymethyl) -1H-pyrazine-2-one (synthesis described
MS (ESI m / z) 145.6 [M + 1] +
Herstellung der EndprodukteProduction of final products
3-Phenyl-1-H-pyrrole3-phenyl-1-H-pyrrole
Allgemeines Herstellungsverfahren:General production process:
Die Synthese der substituierten 3-Phenyl-1H-pyrrole gelingt in Analogie nach Synthesewegen welche in 
Stufe 1: 3-(3-Benzyloxyphenyl)-pyrrolStep 1: 3- (3-Benzyloxyphenyl) -pyrrole
Entsprechend einer Standardprozedur nach
Ausbeute: 1.9 g (38% der Theorie)
Benzyloxy-pyrrol 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5,15 (s, 2H); 7,00–7,04 (m, 3H); 7,36–7,46 (m, 5H), 8,27 (brs, 1H) According to a standard procedure
Yield: 1.9 g (38% of theory)
Benzyloxy-pyrrol 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 5.15 (s, 2H); 7.00-7.04 (m, 3H); 7.36-7.46 (m, 5H), 8.27 (brs, 1H)
Stufe 2:Level 2:
Zu einer Lösung von 3-(3-Benzyloxyphenyl)-pyrrol (125 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Athmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird 3-Chlormethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin (101 mg, 0.7 mmol) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 110 mg (62% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.27
MS (ESI m/z) 357.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.13 (s, 2H); 5.34 (s, 2H); 7.06 (m, 3H); 7.44 (m, 5H), 8.06 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 12.26 (s, 1H) Beispiel 2: 3-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin 
Yield: 110 mg (62% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.27
MS (ESI m / z) 357.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 5.13 (s, 2H); 5.34 (s, 2H); 7.06 (m, 3H); 7.44 (m, 5H), 8.06 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 12.26 (s, 1H) Example 2: 3 - [[3- (3-Methoxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxopyridazine
Stufe 1: 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolStep 1: 3- (3-Methoxyphenyl) -pyrrole
Entsprechend einer Standardprozedur nach
Ausbeute: 3.6 g (69% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.12
MS (ESI m/z) 174.2 [M + 1]+ According to a standard procedure
Yield: 3.6 g (69% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.12
MS (ESI m / z) 174.2 [M + 1] +
Stufe 2:Level 2:
Zu einer Lösung von 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrol (87 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Athmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin (102 mg, 0.7 mmol) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 80 mg (57% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.21
MS (ESI m/z) 282.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.64 (s, 3H); 5.29 (s, 2H); 6.1 (s, 1H); 7.19 (d, 2H, J = 7.7); 7.41 (d, 1H; J = 7.7); 7.51 (d, 1H, J = 8.1); 7.88 (d, 1H, J = 8.1); 8.24 (d, 1H); 8.47 (d, 1H); 12.01 s, 1H) Beispiel 3: 5-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-3H-1,3-oxazol-2-on 
Yield: 80 mg (57% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.21
MS (ESI m / z) 282.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.64 (s, 3H); 5.29 (s, 2H); 6.1 (s, 1H); 7.19 (d, 2H, J = 7.7); 7.41 (d, 1H, J = 7.7); 7.51 (d, 1H, J = 8.1); 7.88 (d, 1H, J = 8.1); 8.24 (d, 1H); 8.47 (d, 1H); 12.01 s, 1H) Example 3: 5 - [[3- (3-Methoxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -3H-1,3-oxazol-2-one
Beispiel 3 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 2 beschrieben wurde. Dabei wird anstelle von 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on (94 mg, 0.7 mmol, MW 133.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 74 mg (55% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.20
MS (ESI m/z) 371.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.67 (s, 3H); 5.23 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.24 (d, 2H, J = 7.6); 7.44 (d, 1H; J = 7.6); 7.53 (d, 1H, J = 8.0); 7.81 (d, 1H, J = 8.0); 8.37 (d, 1H); 12.15 (s, 1H) Example 3 is prepared by the same method as described in Example 2. Instead of 3-chloromethyl-1,6-dihydro-6-oxopyridazine, the intermediate 5-chloromethyl-3H-1,3-oxazol-2-one (94 mg, 0.7 mmol, MW 133.53) is used. The crude product is purified twice with silica gel chromatography over silica gel (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 74 mg (55% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.20
MS (ESI m / z) 371.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.67 (s, 3H); 5.23 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.24 (d, 2H, J = 7.6); 7.44 (d, 1H, J = 7.6); 7.53 (d, 1H, J = 8.0); 7.81 (d, 1H, J = 8.0); 8.37 (d, 1H); 12.15 (s, 1H)
4-Phenyl-1H-1,2,3-triazole 4-phenyl-1H-1,2,3-triazoles
Allgemeines Herstellungsverfahren:General production process:
Die Synthese der substituierten 4-Phenyl-1H-1,2,3-triazole gelingt in Analogie nach einem Syntheseweg welcher in 
Stufe 1: 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol, Herstellung in Analogie zu WO 2012/138877, Seite 64, 67Stage 1: 4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-1,2,3-triazole, preparation in analogy to WO 2012/138877, page 64, 67
Zu einer Lösung von Eisessig (0.1 ml, 1.5 mmol), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (1 ml, 10 mmol) und THF (10 ml) wird unter Stickstoffathmosphäre nach 10 Minuten Rühren Natriumazid (98 mg, 1.5 mmol) eingetragen. Anschließend erfolgt die Zugabe von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen (171 mg, 1 mmol) (kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 046028). Nach 10 Minuten Rühren werden Natriumascorbat (40 mg, 0.2 mmol) und wäßrige Kupfersulfatlösung (200 mg/mL H2O; 6 ml; 5 mol%) zugegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockne destilliert und der Rückstand in 3:1 MeOH/2N NaOH (1 ml) gelöst. Nach weiteren 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol/Triethylamin = 85/15/1).
Ausbeute: 162 mg (76% d. Th.)To a solution of glacial acetic acid (0.1 ml, 1.5 mmol), 37% aqueous formaldehyde solution (1 ml, 10 mmol) and THF (10 ml) under nitrogen atmosphere after stirring for 10 minutes sodium azide (98 mg, 1.5 mmol) was added. Subsequently, the addition of (3,4-dichloro) phenyl-acetylene (171 mg, 1 mmol) (commercially available from Fluorochem, ID 046028). After stirring for 10 minutes, sodium ascorbate (40 mg, 0.2 mmol) and aqueous copper sulphate solution (200 mg / mL H 2 O, 6 mL, 5 mol%) are added. After stirring at room temperature for 24 hours, it is distilled to dryness in vacuo and the residue is dissolved in 3: 1 MeOH / 2N NaOH (1 ml). After stirring at room temperature for a further 24 hours, it is distilled to dryness in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol / triethylamine = 85/15/1).
Yield: 162 mg (76% of theory)
Stufe 2:Level 2:
Zu einer Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol (107 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Athmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin (95 mg, 0.7 mmol, MW 135.55) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 72 mg (46% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.22
MS (ESI m/z) 314.1 [M + 1]+
NMR 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.33 (m, 2H); 4.52 (t, 1H; J = 8.5); 5.02 (s, 2H); 7.57 (m, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 12.43 (s, 1H) Beispiel 5: 5-[[4-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-3-hydroxy-isoxazol 
Yield: 72 mg (46% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.22
MS (ESI m / z) 314.1 [M + 1] +
NMR 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.33 (m, 2H); 4.52 (t, 1H, J = 8.5); 5.02 (s, 2H); 7.57 (m, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 12.43 (s, 1H) Example 5: 5 - [[4- (3-Chlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -3-hydroxyisoxazole
Beispiel 5 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt (3-Chlor)phenyl-acetylen (136 mg, 1 mmol, MW 136.58) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3-hydroxy-isoxazol (93 mg, 0.7 mmol, MW 133.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 50 mg (36% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.14
MS (ESI m/z) 277.7 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.22 (s, 2H); 6.08 (s, 1H); 7.49 (d, 1H; J = 8.3); 7.83 (d, 1H, J = 8.3); 8.13 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 11.92 (s, 1H. br) Beispiel 6: 3-[[4-(Naphthalen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin 
Yield: 50 mg (36% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.14
MS (ESI m / z) 277.7 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.22 (s, 2H); 6.08 (s, 1H); 7.49 (d, 1H, J = 8.3); 7.83 (d, 1H, J = 8.3); 8.13 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 11.92 (s, 1H, br) Example 6: 3 - [[4- (Naphthalen-2-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2- oxo-pyridine
Beispiel 6 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt Naphthalin-2-yl-acetylen (152 mg, 1 mmol, MW 152.20) (kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 046091) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin (101 mg, 0.7 mmol, MW 143.57) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 78 mg (52% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.21
MS (ESI m/z) 303.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.36–7.97 (m, 7H); 8.02 (s, 1H); 8.26 (m, 1H); 8.36 (d, 1H); 11.76 (s, 1H) Beispiel 7: 4-[[4-(3-Methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin 
Yield: 78 mg (52% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.21
MS (ESI m / z) 303.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.16 (s, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.36-7.97 (m, 7H); 8.02 (s, 1H); 8.26 (m, 1H); 8.36 (d, 1H); 11.76 (s, 1H) Example 7: 4 - [[4- (3-Methoxyphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
Beispiel 7 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt 3-Methoxyphenyl-acetylen (132 mg, 1 mmol, MW 132.16) (kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID046073) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin (101 mg, 0.7 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 88 mg (62% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.19
MS (ESI m/z) 284.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.78 (s, 3H); 5.24 (s, 2H); 6.13 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.52 (d, 1H, J = 8.3); 7.92 (d, 1H, J = 8.3); 8.04 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.27 (d, 1H); 12.28 (s, 1H) Beispiel 8: (4S)-4-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-pyrrolidin-2-on 
Yield: 88 mg (62% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.19
MS (ESI m / z) 284.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.78 (s, 3H); 5.24 (s, 2H); 6.13 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.52 (d, 1H, J = 8.3); 7.92 (d, 1H, J = 8.3); 8.04 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.27 (d, 1H); 12.28 (s, 1H) Example 8: (4S) -4 - [[4- (3-trifluoromethylphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -pyrrolidin-2-one
Beispiel 8 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt 3-Trifluormethylphenyl-acetylen (170 mg, 1 mmol, MW 170.14) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt (4S)-4-Chlormethyl-pyrrolidin-2-on (94 mg, 0.7 mmol, MW 133.58) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 74 mg (48% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.18
MS (ESI m/z) 311.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.3 (m, 2H); 3.1 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.5 (m, 1H); 5.84 (s, 2H); 7.52 (d, 1H, J = 8.2); 7,62 (s, 1H); 7.94 (d, 1H, J = 8.2); 8.28 (s, 1H); 12,47 (s, 1H) Beispiel 9: 4-[[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin 
Yield: 74 mg (48% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.18
MS (ESI m / z) 311.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.3 (m, 2H); 3.1 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.5 (m, 1H); 5.84 (s, 2H); 7.52 (d, 1H, J = 8.2); 7.62 (s, 1H); 7.94 (d, 1H, J = 8.2); 8.28 (s, 1H); 12.47 (s, 1H) Example 9: 4 - [[4- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] - 1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
Beispiel 9 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt 4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-acetylen (144 mg, 1 mmol, MW 144.17) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin (101 mg, 0.7 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 79 mg (54% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
MS (ESI m/z) 296.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 4.65 (m, 2H); 5.24 (s, 2H); 6.11 (s, 1H); 6.86 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 8.16 (s, 1H); 13.02 (s, 1H)Example 9 is prepared by the same method as described in Example 4. In this case, instead of (3,4-dichloro) phenyl-acetylene, the starting product 4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-acetylene (144 mg, 1 mmol, MW 144.17) is used in step 1. In step 2, instead of 4 (S) -4-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine, the intermediate 4-chloromethyl-1,6-dihydro-6-oxopyridazine (101 mg, 0.7 mmol, MW 144.56) is used. The crude product is purified twice by column chromatography on silica gel and the isomers are separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 79 mg (54% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.17
MS (ESI m / z) 296.3 [M + 1] +
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ = 4.65 (m, 2H); 5.24 (s, 2H); 6.11 (s, 1H); 6.86 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 8.16 (s, 1H); 13.02 (s, 1H)
4-Phenyl-1H-imidazole4-phenyl-1H-imidazole
Allgemeines Herstellungsverfahren:General production process:
Die Synthese der substituierten 4-Phenyl-1H-imidazole gelingt in Analogie nach einem Syntheseweg welcher in 
1.Stufe: 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-1H-imidazol (MW 230.17), Herstellung in Analogie zu WO2009/027746, Seiten 52–53.1st stage: 4- (3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -1H-imidazole (MW 230.17), preparation in analogy to WO2009 / 027746, pages 52-53.
Eine Mischung von 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl-boronsäure (146 mg, 0.70 mmol), Cs2CO3 (675 mg, 2.05 mmol), Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.1 mmol) und 4-Brom-1H-imidazol (130 mg, 0.9 mmol) wird unter Stickstoff mit 4 mL Dioxan und 1 mL Wasser versetzt und im geschlossenen Gefäß 1 Stunde bei 150°C gerrührt. Nach dem Erkalten wird im Vakuum zur Trockne destilliert, der Rückstand mit 50 mL Ethylacetat und 30 mL Wasser extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Säulenchromathographie über Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5) gereinigt.
Ausbeute: 55 mg (34% d. Th.)
MS (ESI m/z) 231.2 [M + 1]+ A mixture of 3-trifluoromethyl-4-fluorophenylboronic acid (146 mg, 0.70 mmol), Cs 2 CO 3 (675 mg, 2.05 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (120 mg, 0.1 mmol) and 4-bromo- 1H-imidazole (130 mg, 0.9 mmol) is combined under nitrogen with 4 mL dioxane and 1 mL water and stirred in a closed vessel at 150 ° C for 1 hour. After cooling, the mixture is distilled to dryness in vacuo, the residue is extracted with 50 ml of ethyl acetate and 30 ml of water, the organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography over silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 55 mg (34% of theory)
MS (ESI m / z) 231.2 [M + 1] +
Stufe 2:Level 2:
Zu einer Lösung von 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-1H-imidazol (115 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Athmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin (95 mg, 0.7 mmol, MW 135.55) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 62 mg (38% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
MS (ESI m/z) 330.2 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.27 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.36 (s, 2H); 7.04 (t, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.71 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 12.05 (s, 1H) Beispiel 11: 4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,3-dihydro-imidazol-2-on 
Yield: 62 mg (38% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.17
MS (ESI m / z) 330.2 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.27 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.36 (s, 2H); 7.04 (t, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.71 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 12.05 (s, 1H) Example 11: 4 - [[4- (3,4-Dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -1,3-dihydro-imidazol-2-one
Beispiel 11 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 10 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl-boronsäure das Ausgangsprodukt 3,4-Dichlorphenyl-boronsäure (134 mg, 0.70 mmol, MW 190.82) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,3-dihydro-imidazol-2-on (93 mg, 0.7 mmol, MW 132.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 51 mg (33% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.10
MS (ESI m/z) 310.2 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.51 (m, 2H); 7.62, s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 12.6 (m, 2H, br) Beispiel 12: 4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin 
Yield: 51 mg (33% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.10
MS (ESI m / z) 310.2 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.16 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.51 (m, 2H); 7.62, s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 12.6 (m, 2H, br) Example 12: 4 - [[4- (3,4-Dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-5-methyl-6-oxopyridazine
Beispiel 12 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 10 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl-boronsäure das Ausgangsprodukt 3,4-Dichlorphenyl-boronsäure (134 mg, 0.70 mmol, MW 190.82) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin (111 mg, 0.7 mmol, MW 158.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 65 mg (39% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
MS (ESI m/z) 336.2 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.63 (s, 3H); 5.22 (s, 2H); 6.21 (s, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.68, s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 12.22 (s, 1H)Example 12 is prepared by the same method as described in Example 10. In this case, the starting product 3,4-dichlorophenylboronic acid (134 mg, 0.70 mmol, MW 190.82) is used in step 1 instead of 3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl-boronic acid. In step 2, instead of 5-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine, the intermediate 4-chloromethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxopyridazine (111 mg, 0.7 mmol, MW 158.59) is used. The crude product is purified twice by column chromatography on silica gel and the isomers are separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 65 mg (39% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.17
MS (ESI m / z) 336.2 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.63 (s, 3H); 5.22 (s, 2H); 6.21 (s, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.68, s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 12.22 (s, 1H)
4-Phenyl-1H-pyrazole4-phenyl-1H-pyrazole
Allgemeines Herstellungsverfahren:General production process:
Die Synthese der substituierten 4-Phenyl-1H-pyrazole gelingt in Analogie nach einem Syntheseweg welcher in 
Die Synthese der Besipiele 13 bis 34 gelingt nach folgendem Schema: 
Schritt 1:Step 1:
Zu einer Lösung von 410 mg (1.7 mmol) 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen (MW 241.01, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 2117299), 0,65 g (2.2 mmol) tert.-Butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-carboxylat in 30 ml DMF und 3 mL Wasser werden 1,67 g (5.1 mmol) Cs2CO3 portionsweise eingetragen. Nach 1 Stunde Spülem mit Argon werden 0,2 g (0.17 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium zugegeben. Das Reaktionsgemsich wird 4 Stunden bei 80°C gerrührt (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5). Nach dem Erkalten wird im Vakuum zur Trockne destilliert, der Rückstand zwischen 150 mL Ethylacetat und 100 mL Wasser extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt kann bis zu 50% de-Boc Produkt enthalten.To a solution of 410 mg (1.7 mmol) of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene (MW 241.01, commercially available from Fluorochem, ID 2117299), 0.65 g (2.2 mmol tert-Butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate in 30 ml of DMF and 3 ml of water become 1.67 g (5.1 mmol) of Cs 2 CO 3 were added in portions, and after 1 hour of purging with argon, 0.2 g (0.17 mmol) of tetrakis-triphenylphosphinepalladium were added and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours (conversion control with TLC silica gel (cf. After cooling, it is distilled to dryness in vacuo, the residue is extracted between 150 ml of ethyl acetate and 100 ml of water, the organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated by evaporation in a vacuum 50% de-Boc product included.
Schritt 2:Step 2:
Das unter Schritt 1 erhaltene Produktgemisch wird in 30 mL Dioxan gelöst und mit 2M HCl in Dioxan versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockene destlliiert. Der Rückstand zwischen 150 mL Ethylacetat und 100 mL 10prozentiger NaHCO3-Lösung extrahiert, die organische Phase mit 50 mL Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Säulenchromathographie über Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5) gereinigt.
Ausbeute: 213 mg (55% d. Th.) 4-[3-(1,1-Difluor-methoxy)-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol
MS (ESI m/z) 229.2 [M + 1]+ The product mixture obtained in step 1 is dissolved in 30 ml of dioxane and treated with 2M HCl in dioxane. After stirring for 2 hours at room temperature, it is distilled to dryness in vacuo. The residue is extracted between 150 mL of ethyl acetate and 100 mL of 10 percent NaHCO 3 solution, the organic phase is washed with 50 mL of water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography over silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 213 mg (55% of theory) of 4- [3- (1,1-difluoro-methoxy) -4-fluorobenzene] -1H-pyrazole
MS (ESI m / z) 229.2 [M + 1] +
Schritt 3:Step 3:
Zu einer Lösung von 4-[3-(1,1-Difluor-methoxy)-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol (MW 228.18) in 5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden unter Sicksoff-Athmosphäre 25 mg Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (0.6 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 72 mg (0.6 mmol) (R)-4-Chlormethyl-2-oxo-azetidin (MW 119.55) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt. Anschließend wird unter vakuum das DMF abdestillierrt und 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 84 mg (54% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.21
MS (ESI m/z) 312.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.94 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H); 4.51 (dd, 1H); 5.38 (s, 2H); 7.25 (dd, 1H, J = 7.3); 7.48 (ddd, 1H); 7.56 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 11.7 (s, 1H) Beispiel 14: 3-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,5-dioxopyrrol 
Yield: 84 mg (54% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.21
MS (ESI m / z) 312.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.94 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H); 4.51 (dd, 1H); 5.38 (s, 2H); 7.25 (dd, 1H, J = 7.3); 7.48 (ddd, 1H); 7.56 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 11.7 (s, 1H) Example 14: 3 - [[4- [3- (Difluoromethoxy) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,5-dioxopyrrole
Beispiel 14 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen (410 mg, 1.7 mmol, MW 214.01, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 2117299) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-[3-(1,1-Difluor-methoxy)-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol (MW 228.18) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 213 mg (55% d. Th.)
MS (ESI m/z) 229.2 [M + 1]+ Example 14 is prepared according to the same procedure as described under Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene ( 410 mg, 1.7 mmol, MW 214.01, commercially available from Fluorochem, ID 2117299) After step 2, 4- [3- (1,1-difluoro-methoxy) -4-fluorobenzene] -1H-pyrazole (MW 228.18) (Control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 213 mg (55% of theory)
MS (ESI m / z) 229.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-2,5-dioxo-pyrrol (87 mg, 0.6 mmol, MW 145.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 103 mg (61% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
MS (ESI m/z) 338.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.29 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H, J = 7.1); 7.45 (ddd, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 11.9 (s, 1H) Beispiel 15: 5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin 
Yield: 103 mg (61% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.17
MS (ESI m / z) 338.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.29 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H, J = 7.1); 7.45 (ddd, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 11.9 (s, 1H) Example 15: 5 - [[4- [4-Chloro-3- (difluoromethoxy) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2-oxo-1,2-dihydropyrimidine
Beispiel 15 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-chlor-1-(difluormethoxy)benzen (438 mg, 1.7 mmol, MW 257.46, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 035800) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-[4-Chlor-3-(1,1-difluoro-methoxybenzen)]-1H-pyrazol (MW 244.63) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 241 mg (58% d. Th.)
MS (ESI m/z) 245.7 [M + 1]+ Example 15 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 5-bromo-2-chloro-1- (difluoromethoxy) benzene (438 mg, 1.7 mmol, MW 257.46, commercially available from Fluorochem, ID 035800) After step 2, 4- [4-chloro-3- (1,1-difluoro-methoxybenzene)] - 1H-pyrazole (MW 244.63) was obtained (control by TLC silica gel (Dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 241 mg (58% of theory)
MS (ESI m / z) 245.7 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 92 mg (52% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.16
MS (ESI m/z) 353.7 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.29 (s, 2H); 7.17 (dd, 1H, J = 7.4); 7.48 (ddd, 1H); 7.54 (m, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.73 (s, 2H); 12.0 (s, 1H) Beispiel 16: 5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin 
Yield: 92 mg (52% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.16
MS (ESI m / z) 353.7 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.29 (s, 2H); 7.17 (dd, 1H, J = 7.4); 7.48 (ddd, 1H); 7.54 (m, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.73 (s, 2H); 12.0 (s, 1H) Example 16: 5 - [[4- [4-Chloro-3- (difluoromethoxy) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro- pyrimidine
Beispiel 16 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-chlor-1-(difluormethoxy)benzen (438 mg, 1.7 mmol, MW 257.46, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 035800) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-[4-Chlor-3-(1,1-difluoro-methoxybenzen)]-1H-pyrazol (MW 244.63) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 241 mg (58% d. Th.)
MS (ESI m/z) 245.7 [M + 1]+ Example 16 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 5-bromo-2-chloro-1- (difluoromethoxy) benzene (438 mg, 1.7 mmol, MW 257.46, commercially available from Fluorochem, ID 035800) After step 2, 4- [4-chloro-3- (1,1-difluoro-methoxybenzene)] - 1H-pyrazole (MW 244.63) was obtained (control by TLC silica gel (Dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 241 mg (58% of theory)
MS (ESI m / z) 245.7 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin (105 mg, 0.6 mmol, MW 174.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie Ober Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 88 mg (46% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.22
MS (ESI m/z) 383.8 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.67 (s, 3H); 5.21 (s, 2H); 6.67 (dd, 1H, J = 7.3); 7.38 (ddd, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 12.1 (s, 1H) Beispiel 17: 3-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin 
Yield: 88 mg (46% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.22
MS (ESI m / z) 383.8 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.67 (s, 3H); 5.21 (s, 2H); 6.67 (dd, 1H, J = 7.3); 7.38 (ddd, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 12.1 (s, 1H) Example 17: 3 - [[4- (Indan-5-yl)] pyrazol-1-yl] ethyl] -4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine
Beispiel 17 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt Brom-5-indan (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.08, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 067624 oder Enamine BB EN300-55657) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Indan-5-yl)-1H-pyrazol (MW 184.24) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 182 mg (58% d. Th.)
MS (ESI m/z) 185.2 [M + 1]+ Example 17 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzenes, the starting product bromine-5-indan (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.08, commercially available from Fluorochem, ID 067624 or Enamine BB EN300-55657) After step 2, 4- (indan-5-yl) -1H-pyrazole (MW 184.24) is obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 182 mg (58% of theory)
MS (ESI m / z) 185.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlorethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin (103 mg, 0.6 mmol, MW 171.63) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 78 mg (49% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.23
MS (ESI m/z) 320.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,1 (m, 2H); 2.52 (s, 3H); 2.84 (t, 2H, J = 7.4); 2,93 (m, 4H); 4.21 (t, 2H, J = 7.4); 7.07 (d, 1H, J = 7.9); 7.31 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 12.3 (s, 1H) Beispiel 18: 4-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol 
Yield: 78 mg (49% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.23
MS (ESI m / z) 320.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.1 (m, 2H); 2.52 (s, 3H); 2.84 (t, 2H, J = 7.4); 2.93 (m, 4H); 4.21 (t, 2H, J = 7.4); 7.07 (d, 1H, J = 7.9); 7.31 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 12.3 (s, 1H) Example 18: 4 - [[4- (Indan-5-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrooxazole
Beispiel 18 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt Brom-5-indan (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.08, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 067624 oder Enamine BB EN300-55657) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Indan-5-yl)-1H-pyrazol (MW 184.24) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 182 mg (58% d. Th.)
MS (ESI m/z) 185.2 [M + 1]+ Example 18 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzenes, the starting product bromine-5-indan (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.08, commercially available from Fluorochem, ID 067624 or Enamine BB EN300-55657) After step 2, 4- (indan-5-yl) -1H-pyrazole (MW 184.24) is obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 182 mg (58% of theory)
MS (ESI m / z) 185.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol (90 mg, 0.6 mmol, MW 149.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 62 mg (42% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.13
MS (ESI m/z) 298.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,0 (m, 2H); 2,87 (m, 4H); 4.21 (t, 2H, J = 7.4); 5.47 (s, 2H); 7.09 (d, 1H, J = 8.0); 7.28 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 11.7 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) Beispiel 19: 4-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-on 
Yield: 62 mg (42% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.13
MS (ESI m / z) 298.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.0 (m, 2H); 2.87 (m, 4H); 4.21 (t, 2H, J = 7.4); 5.47 (s, 2H); 7.09 (d, 1H, J = 8.0); 7.28 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 11.7 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) Example 19: 4 - [[4- (Benzofuran-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,3-oxazolidin-2-one
Beispiel 19 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzofuran (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.03, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 240592 oder Enamine BB EN300-84228) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzofuran-6-yl)-1H-pyrazol (MW 184.20) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 194 mg (62% d. Th.)
MS (ESI m/z) 185.2 [M + 1]+ Example 19 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 6-bromo-benzofuran (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.03, commercially available from Fluorochem, ID 240592 or Enamine BB EN300-84228) After step 2, 4- (benzofuran-6-yl) -1H-pyrazole (MW 184.20) is obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 194 mg (62% of theory)
MS (ESI m / z) 185.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,3-oxazolidin-2-on (81 mg, 0.6 mmol, MW 135.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 82 mg (58% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.20
MS (ESI m/z) 284.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (m, 2H); 4.46 (t, 1H, J = 8.5); 5.41 (s, 2H); 6.79 (d, 1H, J = 2.8); 7.38 (d, 1H, J = 8.3); 7.45 (s, 1H, J = 8.3); 7.69 (m, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.7 (s, 1H); 12.2 (s, 1H) Beispiel 20: 6-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin 
Yield: 82 mg (58% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.20
MS (ESI m / z) 284.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.31 (m, 2H); 4.46 (t, 1H, J = 8.5); 5.41 (s, 2H); 6.79 (d, 1H, J = 2.8); 7.38 (d, 1H, J = 8.3); 7.45 (s, 1H, J = 8.3); 7.69 (m, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.7 (s, 1H); 12.2 (s, 1H) Example 20: 6 - [[4- (Benzofuran-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-methyl-3-oxopyridazine
Beispiel 20 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzofuran (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.03, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 240592 oder Enamine BB EN300-84228) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzofuran-6-yl)-1H-pyrazol (MW 184.20) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 194 mg (62% d. Th.)
MS (ESI m/z) 185.2 [M + 1]+ Example 20 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 6-bromo-benzofuran (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.03, commercially available from Fluorochem, ID 240592 or Enamine BB EN300-84228) After step 2, 4- (benzofuran-6-yl) -1H-pyrazole (MW 184.20) is obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 194 mg (62% of theory)
MS (ESI m / z) 185.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 6-Chlormethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin (95 mg, 0.6 mmol, MW 158.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 72 mg (47% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.16
MS (ESI m/z) 307.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.67 (s, 3H); 5.43 (s, 2H); 6.77 (d, 1H, J = 2.7); 7.34 (d, 1H, J = 8.1); 7.47 (s, 1H, J = 8.1); 7.66 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 11.9 (s, 1H) Beispiel 21: 4-[[4-(Indan-1-on-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-2-oxo-oxazol 
Yield: 72 mg (47% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.16
MS (ESI m / z) 307.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.67 (s, 3H); 5.43 (s, 2H); 6.77 (d, 1H, J = 2.7); 7.34 (d, 1H, J = 8.1); 7.47 (s, 1H, J = 8.1); 7.66 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 11.9 (s, 1H) Example 21: 4 - [[4- (Indan-1-one-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-2-oxo-oxazole
Beispiel 21 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-indan-1-on (359 mg, 1.7 mmol, MW 211.06, kommerziell erhältlich bei Alfa Aesar, ID H54003) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Indan-1-on-6-yl)-1H-pyrazol (MW 198.23) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 182 mg (54% d. Th.)
MS (ESI m/z) 199.2 [M + 1]+ Example 21 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 6-bromo-indan-1-one (359 mg, 1.7 mmol, MW 211.06, commercially available Alfa Aesar, ID H54003) After step 2, 4- (indan-1-on-6-yl) -1H-pyrazole (MW 198.23) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 182 mg (54% of theory)
MS (ESI m / z) 199.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on (80 mg, 0.6 mmol, MW 133.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 77 mg (52% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.18 MS (ESI m/z) 296.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.71 (d, 2H); 3.13 (d, 2H); 5.28 (s, 2H); 7,34 (d, 1H, J = 7.8,); 7.61 (m, 2H); 7,71 (dd, 1H, J = 8.3); 7.91 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 11,8 (s, 1H, br) Beispiel 22: 4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin 
Yield: 77 mg (52% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.18 MS (ESI m / z) 296.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 2.71 (d, 2H); 3.13 (d, 2H); 5.28 (s, 2H); 7.34 (d, 1H, J = 7.8,); 7.61 (m, 2H); 7.71 (dd, 1H, J = 8.3); 7.91 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 11.8 (s, 1H, br) Example 22: 4 - [[4- (Benzo [b] thiophen-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo pyridine
Beispiel 22 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzo[b]thiophen (362 mg, 1.7 mmol, MW 213.10, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037026) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)-1H-pyrazol (MW 200.26) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 167 mg (49% d. Th.)
MS (ESI m/z) 200.2 [M + 1]+ Example 22 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 6-bromo-benzo [b] thiophene (362 mg, 1.7 mmol, MW 213.10, commercially available Fluorochem, ID 037026. After step 2, 4- (benzo [b] thiophen-6-yl) -1H-pyrazole (MW 200.26) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 167 mg (49% of theory)
MS (ESI m / z) 200.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin (86 mg, 0.6 mmol, MW 143.57) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 94 mg (61% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.22
MS (ESI m/z) 308.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.33 (s, 2H); 6.53 (dd, 1H, J = 6.4, J = 1.5); 6.76 (s, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.43 (d, 1H, J = 6.2); 7.67 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.17 (d, 1H), 8.30 (s, 1H); 12.6 (br, 1H) Beispiel 23: 4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin 
Yield: 94 mg (61% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.22
MS (ESI m / z) 308.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.33 (s, 2H); 6.53 (dd, 1H, J = 6.4, J = 1.5); 6.76 (s, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.43 (d, 1H, J = 6.2); 7.67 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.17 (d, 1H), 8.30 (s, 1H); 12.6 (br, 1H) Example 23: 4 - [[4- (Benzo [b] thiophen-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
Beispiel 23 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzo[b]thiophen (362 mg, 1.7 mmol, MW 213.10, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037026) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)-1H-pyrazol (MW 200.26) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 167 mg (49% d. Th.)
MS (ESI m/z) 200.2 [M + 1]+ Example 23 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 6-bromo-benzo [b] thiophene (362 mg, 1.7 mmol, MW 213.10, commercially available Fluorochem, ID 037026. After step 2, 4- (benzo [b] thiophen-6-yl) -1H-pyrazole (MW 200.26) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 167 mg (49% of theory)
MS (ESI m / z) 200.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 75 mg (49% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.18
MS (ESI m/z) 309.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.31 (s, 2H); 6.86 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.48 (d, 1H, J = 6.1); 7.61 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.13 (s, 1H), 8.24 (d, 1H); 11.8 (s, 1H) Beispiel 24: 5-[[4-(1-Indenon-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyridazin 
Yield: 75 mg (49% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.18
MS (ESI m / z) 309.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.31 (s, 2H); 6.86 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.48 (d, 1H, J = 6.1); 7.61 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.13 (s, 1H), 8.24 (d, 1H); 11.8 (s, 1H) Example 24: 5 - [[4- (1-indenon-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-3-oxopyridazine
Beispiel 24 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-1-indenon (355 mg, 1.7 mmol, MW 209.04, hergestellt nach
Ausbeute: 180 mg (54% d. Th.)
MS (ESI m/z) 197.2 [M + 1]+ Example 24 is prepared by the same procedure as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 6-bromo-1-indenone (355 mg, 1.7 mmol, MW 209.04, prepared according to
Yield: 180 mg (54% of theory)
MS (ESI m / z) 197.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 64 mg (42% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
MS (ESI m/z) 305.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.28 (s, 2H); 6.76 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.41 (d, 1H, J = 6.1); 7.60 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.11 (s, 1H), 8.28 (d, 1H); 11.9 (s, 1H) Beispiel 25: 5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo-pyridazin 
Yield: 64 mg (42% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.17
MS (ESI m / z) 305.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.28 (s, 2H); 6.76 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.41 (d, 1H, J = 6.1); 7.60 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.11 (s, 1H), 8.28 (d, 1H); 11.9 (s, 1H) Example 25: 5 - [[4- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo pyridazine
Beispiel 25 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-fluor-trifluormethylbenzen (413 mg, 1.7 mmol, MW 243.00, kommerziell erhältlich bei bei Apollo Scientific, ID PC1423D) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 230.17) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 246 mg (63% d. Th.)
MS (ESI m/z) 231.2 [M + 1]+ Example 25 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 5-bromo-2-fluoro-trifluoromethylbenzene (413 mg, 1.7 mmol, MW 243.00, commercially available from Apollo Scientific, ID PC1423D) After step 2, 4- (3-trifluoromethyl-4-fluorobenzene) -1H-pyrazole (MW 230.17) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 246 mg (63% of theory)
MS (ESI m / z) 231.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin (104 mg, 0.6 mmol, MW 172.62) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 82 mg (45% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.24
MS (ESI m/z) 367.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.55 (t, 3H); 3.32 (q, 2H); 5.23 (s, 2H); 7.19 (t, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) Beispiel 26: 5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo-pyridazin 
Yield: 82 mg (45% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.24
MS (ESI m / z) 367.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 2.55 (t, 3H); 3.32 (q, 2H); 5.23 (s, 2H); 7.19 (t, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) Example 26: 5 - [[4- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo pyridazine
Beispiel 26 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-fuor-trifluormethylbenzen (413 mg, 1.7 mmol, MW 243.00, kommerziell erhältlich bei bei Apollo Scientific, ID PC1423D) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 230.17) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 246 mg (63% d. Th.)
MS (ESI m/z) 231.2 [M + 1]+ Example 26 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 5-bromo-2-fluoro-trifluoromethylbenzene (413 mg, 1.7 mmol, MW 243.00, commercially available from Apollo Scientific, ID PC1423D) After step 2, 4- (3-trifluoromethyl-4-fluorobenzene) -1H-pyrazole (MW 230.17) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 246 mg (63% of theory)
MS (ESI m / z) 231.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-4-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin (105 mg, 0.6 mmol, MW 174.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 90 mg (49% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.23
MS (ESI m/z) 369.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.54 (s, 3H); 5.27 (s, 2H); 7.14 (t, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.24 (s, 1H), 8.33 (s, 1H); 12.1 (s, 1H) Beispiel 27: 5-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyrazol 
Yield: 90 mg (49% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.23
MS (ESI m / z) 369.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 4:54 (s, 3H); 5.27 (s, 2H); 7.14 (t, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.24 (s, 1H), 8.33 (s, 1H); 12.1 (s, 1H) Example 27: 5 - [[4- (3-Ethyl-4-fluorophenyl) pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-3-oxopyrazole
Beispiel 27 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-2-ethyl-1-fluorbenzen (345 mg, 1.7 mmol, MW 203.06, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037701) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Ethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 190.22) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 210 mg (65% d. Th.)
MS (ESI m/z) 191.2 [M + 1]+ Example 27 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting product 4-bromo-2-ethyl-1-fluorobenzene (345 mg, 1.7 mmol, MW 203.06, commercially available from Fluorochem, ID 037701. After step 2, 4- (3-ethyl-4-fluorobenzene) -1H-pyrazole (MW 190.22) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 210 mg (65% of theory)
MS (ESI m / z) 191.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazol (80 mg, 0.6 mmol, MW 132.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 58 mg (41% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.11
MS (ESI m/z) 287.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,25 (t, 3H, J = 6.7); 2,7 (d, 2H, J = 7.1); 5.16 (s, 2H); 6.79 (t, 1H, J = 8.4); 7.29 (s, 1H); 7.28 (d, 1H, J = 4.4); 7.82 (s, 1H); 8.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); 12.2 (m, 2H) Beispiel 28: 3-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridin 
Yield: 58 mg (41% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.11
MS (ESI m / z) 287.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.25 (t, 3H, J = 6.7); 2.7 (d, 2H, J = 7.1); 5.16 (s, 2H); 6.79 (t, 1H, J = 8.4); 7.29 (s, 1H); 7.28 (d, 1H, J = 4.4); 7.82 (s, 1H); 8.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); 12.2 (m, 2H) Example 28: 3 - [[4- (3-Ethyl-4-fluorophenyl) pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridine
Beispiel 28 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-2-ethyl-1-fluorbenzen (345 mg, 1.7 mmol, MW 203.06, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037701) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Ethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 190.22) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 210 mg (65% d. Th.)
MS (ESI m/z) 191.2 [M + 1]+ Example 28 is prepared by the same procedure as described in Example 13. In this case, instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting product 4-bromo-2-ethyl-1-fluorobenzene (345 mg, 1.7 mmol, MW 203.06, commercially available from Fluorochem, ID 037701. After step 2, 4- (3-ethyl-4-fluorobenzene) -1H-pyrazole (MW 190.22) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 210 mg (65% of theory)
MS (ESI m / z) 191.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin (95 mg, 0.6 mmol, MW 157.60) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 90 mg (58% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.19
MS (ESI m/z) 312.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,24 (t, 3H, J = 6.7); 2.51 (s, 3H); 2,79 (d, 2H, J = 7.2); 5.13 (s, 2H); 6. 21 (d, 1H); 6.89 (t, 1H, J = 8.5); 7.24 (s, 1H); 7.32 (d, 1H, J = 4.3); 7.88 (s, 1H); 8.21 (s, 1H), 8.34 (d, 1H); 12.2 (s, 2H) Beispiel 29: 3-[[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-on 
Yield: 90 mg (58% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.19
MS (ESI m / z) 312.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H, J = 6.7); 2.51 (s, 3H); 2.79 (d, 2H, J = 7.2); 5.13 (s, 2H); 6. 21 (d, 1H); 6.89 (t, 1H, J = 8.5); 7.24 (s, 1H); 7.32 (d, 1H, J = 4.3); 7.88 (s, 1H); 8.21 (s, 1H), 8.34 (d, 1H); 12.2 (s, 2H) Example 29: 3 - [[4- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) pyrazol-1-yl] methyl] -1H-1,2,4-triazole -5-one
Beispiel 29 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (365 mg, 1.7 mmol, MW 215.05, hergestellt nach
Ausbeute: 209 mg (61% d. Th.)
MS (ESI m/z) 203.2 [M + 1]+ Example 29 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 6-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (365 mg, 1.7 mmol , MW 215.05, produced according to
Yield: 209 mg (61% of theory)
MS (ESI m / z) 203.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-5-on (80 mg, 0.6 mmol, MW 133.54) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 63 mg (42% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.13
MS (ESI m/z) 300.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,28 (s, 4H); 5.01 (s, 2H); 6. 72 (d, 1H); 6.90 (dd, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.26 (s, 1H), 11.44 (s, 1H, br); 12.81 (s, 1H, br) Beispiel 30: 6-Amino-5-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin 
Yield: 63 mg (42% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.13
MS (ESI m / z) 300.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.28 (s, 4H); 5.01 (s, 2H); 6. 72 (d, 1H); 6.90 (dd, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.26 (s, 1H), 11.44 (s, 1H, br); 12.81 (s, 1H, br) Example 30: 6-Amino-5 - [[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) pyrazol-1-yl] methyl] -1,2 dihydro-2-oxo-pyrimidine
Beispiel 30 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (365 mg, 1.7 mmol, MW 215.05, hergestellt nach
Ausbeute: 209 mg (61% d. Th.)
MS (ESI m/z) 203.2 [M + 1]+ Example 30 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 6-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (365 mg, 1.7 mmol , MW 215.05, produced according to
Yield: 209 mg (61% of theory)
MS (ESI m / z) 203.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 6-Amino-5-chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin (96 mg, 0.6 mmol, MW 159.58) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 66 mg (41% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.08
MS (ESI m/z) 326.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,22 (s, 4H); 5.22 (s, 2H); 6. 73 (d, 1H); 6.93 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); 10.23 (s, 2H, br); 12.59 (s, 1H, br) Beispiel 31: 4-[[4-(1,3-BθnZoxaZol-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-pyrrolidin-2-on 
Yield: 66 mg (41% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.08
MS (ESI m / z) 326.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.22 (s, 4H); 5.22 (s, 2H); 6. 73 (d, 1H); 6.93 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); 10.23 (s, 2H, br); 12.59 (s, 1H, br) Example 31: 4 - [[4- (1,3-BθnZoxaZol-5-yl)] pyrazol-1-yl] ethyl] -pyrrolidin-2-one
Beispiel 31 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-1,3-benzoxazol (336 mg, 1.7 mmol, MW 198.02, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 076872) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(1,3-Benzoxazol-6-yl)-1H-pyrazol (MW 185.19) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 179 mg (57% d. Th.)
MS (ESI m/z) 186.2 [M + 1]+ Example 31 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting product 5-bromo-1,3-benzoxazole (336 mg, 1.7 mmol, MW 198.02, commercially available Fluorochem, ID 076872) After step 2, 4- (1,3-benzoxazol-6-yl) -1H-pyrazole (MW 185.19) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 179 mg (57% of theory)
MS (ESI m / z) 186.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlorethyl-pyrrolidin-2-on (88 mg, 0.6 mmol, MW 147.61) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 69 mg (47% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.20
MS (ESI m/z) 297.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (m, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 5.31 (s, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 12.64 (s, 1H) Beispiel 32: 5-[[4-(3-Methyl-1,3-benzthiazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-3H-1,3-thiazol-2-on 
Yield: 69 mg (47% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.20
MS (ESI m / z) 297.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.36 (m, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 5.31 (s, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 12.64 (s, 1H) Example 32: 5 - [[4- (3-Methyl-1,3-benzthiazol-5-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -3H-1,3-thiazole-2-one on
Beispiel 32 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-methyl-1,3-benzothiazol (388 mg, 1.7 mmol, MW 228.11, hergestellt nach
Ausbeute: 216 mg (59% d. Th.)
MS (ESI m/z) 216.2 [M + 1]+ Example 32 is prepared by the same procedure as described in Example 13. In this case, the starting compound 5-bromo-2-methyl-1,3-benzothiazole (388 mg, 1.7 mmol, MW 228.11, made after
Yield: 216 mg (59% of theory)
MS (ESI m / z) 216.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3H-1,3-thiazol-2-on (90 mg, 0.6 mmol, MW 149.60) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 85 mg (52% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.24
MS (ESI m/z) 329.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.88 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.61 (dd, 1H, J = 8.6, J = 2.3); 7.80 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.13 (d, 1H, J = 2.1); 8.23 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.47 (d, 1H, J = 1.9); 12.85 (s, 1H) Beispiel 33: 3-[[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-on-7-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1H-pyrazin-2-on 
Yield: 85 mg (52% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.24
MS (ESI m / z) 329.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.88 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.61 (dd, 1H, J = 8.6, J = 2.3); 7.80 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.13 (d, 1H, J = 2.1); 8.23 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.47 (d, 1H, J = 1.9); 12.85 (s, 1H) Example 33: 3 - [[4- (1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-one-7-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1H-pyrazine-2-one
Beispiel 33 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-on (383 mg, 1.7 mmol, MW 225.09, hergestellt nach
Ausbeute: 184 mg (51% d. Th.)
MS (ESI m/z) 213.2 [M + 1]+ Example 33 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-one (383 mg, 1.7 mmol, MW 225.09, prepared according to
Yield: 184 mg (51% of theory)
MS (ESI m / z) 213.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-1H-pyrazin-2-on (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 75 mg (47% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.19
MS (ESI m/z) 321.4 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.18 (t, 2H, J = 12.5, J = 6.3); 2.69 (dd, 2H, J = 5.8, J = 5.6); 2.94 (t, 2H, J = 6.4); 5.29 (s, 2H); 7.18 (d, 1H, J = 8.5); 7.61 (dd, 1H, J = 8.4, J = 2.3); 7.88 (s, 1H); 8.12 (d, 1H, J = 2.0); 8.23 (s, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.41 (d, 1H); 12.74 (s, 1H) Beispiel 34: 6-[[4-[3-(Difluormethyl)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin 
Yield: 75 mg (47% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.19
MS (ESI m / z) 321.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.18 (t, 2H, J = 12.5, J = 6.3); 2.69 (dd, 2H, J = 5.8, J = 5.6); 2.94 (t, 2H, J = 6.4); 5.29 (s, 2H); 7.18 (d, 1H, J = 8.5); 7.61 (dd, 1H, J = 8.4, J = 2.3); 7.88 (s, 1H); 8.12 (d, 1H, J = 2.0); 8.23 (s, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.41 (d, 1H); 12.74 (s, 1H) Example 34: 6 - [[4- [3- (Difluoromethyl) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] ethyl] -2,3-dihydro-4-methyl-3-oxopyridazine
Beispiel 34 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-2-difluormethyl-1-fluorbenzen (382 mg, 1.7 mmol, MW 225.01, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 023847) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Difluormethyl-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol (MW 212.18) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 238 mg (66% d. Th.)
MS (ESI m/z) 213.2 [M + 1]+ Example 34 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting compound 4-bromo-2-difluoromethyl-1-fluorobenzene (382 mg, 1.7 mmol, MW 225.01, commercially available from Fluorochem, ID 023847. After step 2, 4- (3-difluoromethyl-4-fluorobenzenea) -1H-pyrazole (MW 212.18) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 238 mg (66% of theory)
MS (ESI m / z) 213.2 [M + 1] +
Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 6-Chlorethyl-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin (104 mg, 0.6 mmol, MW 172.62) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromathographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 78 mg (45% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.16
MS (ES) m/z) 349.3 [M + 1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H); 2.89 (t, 2H, J = 7.4); 4.23 (t, 2H, J = 7.4); 6.28 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H, J = 9.8); 7.78 (m, 1H); 8.03 (s, 1H);.8.26 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 12.68 (s, 1H)In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 6-chloroethyl-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine (104 mg, 0.6 mmol, MW 172.62) is used. The crude product is purified twice by column chromatography on silica gel and the isomers are separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 78 mg (45% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.16
MS (ES) m / z) 349.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.17 (s, 3H); 2.89 (t, 2H, J = 7.4); 4.23 (t, 2H, J = 7.4); 6.28 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H, J = 9.8); 7.78 (m, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 12.68 (s, 1H)
Beispiel A: Hemmung der spezifischen Bindung am humanen NR2B RezeptorExample A: Inhibition of specific binding to the human NR2B receptor
Die Testung der spezifischen Hemmung am humanen NR2B Rezeptor erfolgt nach der Methode welche von
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Hemmer des NR2B Rezeptors mit IC50-Werten < 10 μM. Die IC50 Werte der Beispiele 1 bis 34 sind in Tabelle 1 dargestellt wobei „+++” IC50-Werte < 50 nM bedeuted, „++” IC50-Werte im Bereich zwischen 50 und 500 nM bedeuted und „+” IC50-Werte im Bereich zwischen 500 und 5000 nM bedeuted. Tabelle 1: NR2B Hemmung, IC50 Werte der Beispiele 1 bis 34
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