DD226884A5 - Verfahren zur herstellung von zwitterionverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von zwitterionverbindungen Download PDF

Info

Publication number
DD226884A5
DD226884A5 DD84267384A DD26738484A DD226884A5 DD 226884 A5 DD226884 A5 DD 226884A5 DD 84267384 A DD84267384 A DD 84267384A DD 26738484 A DD26738484 A DD 26738484A DD 226884 A5 DD226884 A5 DD 226884A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
general formula
compound
compounds
hydroxy
item
Prior art date
Application number
DD84267384A
Other languages
English (en)
Inventor
Andras Messmer
Sandor Batori
Gyoergy Hajos
Pal Benko
Laszlo Pallos
Lujza Petoecz
Katalin Grasser
Enikoe Kiszelly
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DD226884A5 publication Critical patent/DD226884A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwitterionverbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit starker pharmakologischer Wirksamkeit und breitem Wirkungsspektrum. Erfindungsgemaess werden neue Zwitterionverbindungen der allgemeinen Formel (I)hergestellt, worin beispielsweise bedeuten:R1 C1-10 Alkyl, C3-6 Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Phenyl-(C1-4 alkyl);R2Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;R3Wasserstoff, Hydroxy oder C1-4 Alkoxy;ZButa-1,3-dienyl u. a.;XWasserstoff oder Halogen steht. Formel I

Description

(I)
— O — W# %J
und Isomere davon hergestellt, worin
Ri C1-10 Alkyl, C3-6 Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Trifiuor-methyl-, Amino-, Hydroxy-,
C1^, Alkyl- und/oder C1^1 Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Phenyl-tC^ alkyl) bedeutet; R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-4 Alkyl, C,_, Alkoxy oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-,
Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, C1^, Alkyl- und/oder C1^ Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; R3 für Wasserstoff, Hydroxy oder C1^, Alkoxy steht; Z Buta-1,3-dienyi oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
(a)
oder(b)
Cb)
ist und
X für Wasserstoff oder Halogen sie"Kt).
Unter dem Ausdruck „Alkylgruppe" sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, h-Propyl, lsöpropyl, tert.-Bütyl usw";). DerÄusdruckVAIkoxycirüppe" betrifft geradkettige oderverzweigte: Alkyläthergruppen (z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck „Halogenatom" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. _-... ,,....
Das in der Beschreibung verwendete Symbol A" steht vorteilhaft für ein pharmazeutisch annehmbares anorganisches oder orgapisch.es„Anjon, vorzugsweise.für ein Halogenid - insbesondere Chlorid, Bromid oder; Jodjd - oder gerchlprat,. Methansulf pnat, Äthänsulfonat oder p-Toiuolsulfonat-Ariibn.
Der Ausdruck ,,C3-6 Cycloalkylgruppe" steht vorteilhaft für Cyciopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Die Phenyl-(C1-4 B'ikyiJ-örtrppekänn'z. B'. Benzyl "ö'd'er Pfrenyiätrryrseiri.' ' ' " ' "' ' 'f' '"' "''' '
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen jene Derivate dar, in welchen Z eine Gruppe der allgemeinen Formel (b) bedeutet und X für Wasserstoff steht. Eine andere vorteilhafte Untergruppe stellen jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, in weichen R1 eine, in der Stellung 4 gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe, insbesondere p-Chlor-phenyl ist. R3 steht vorteilhaft für Hydroxy oder Methoxy.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate: 1-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy-as-triazino[6,l-a]isochinolin-5-ium-2-(1H)-id; 1 -(4-Chlor-phenyl)-1 -methoxy-as-triazino[6,1 -a]isochinoiin-5-ium-2-(1 H)-id und 1 -(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-(3H)-id-3-on.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Isomeren davon, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(ID
(worin R1, R2, R3 und Z die obige Bedeutung haben und A" ein Anion ist) mit einer Base umsetzt; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin RJ C1-, Alkoxy bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
(ill)
(worin R1, R2, A und Z die obige Bedeutung haben) mit einem C1^1 Metallalkoholat umsetzt; oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Hydroxy bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der wäßrigen Lösung einer Base umsetzt; oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
1 >. ^, tf-COOR^
(worin R4 eine austretende Gruppe bedeutet und R1, Z und A" die obige Bedeutung haben) in wäßrigem Medium mit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase behandelt; oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) reduziert und die erhaltene Dihydroverbindung — ohne oder nach Isolierung — mit einer Base behandelt; oder
f) zur Hersteilung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 C1-4 Alkoxy bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R3 Hydroxy bedeutet, alkyliert; oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Halogen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines Halcgenierungsmittels mit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase umsetzt; und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Isomere auftrennt.
Nach der Methode a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Base behandelt. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) bedeutet A" ein geeignetes anorganisches oder organisches Anion (ζ. B. Chlorid, Bromid, Jodid, Perchlorat, Methansulfonat, Äthansulfonat, p-Toluol-sulfonat usw.). Als Base können organische oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen eingesetzt werden, vorteilhaft Carbonate, Bicarbonate, Hydroxyde oder Alkoholate. Als Reaktionsmedium können solche Lösungsmittel dienen, in welchen sowohl der Ausgangsstoff als auch die Base ausreichend lösbar sind, z. B. Alkohole (wie Methanol, Äthanol), Ester (z. B. Äthylacetat), Äther (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyiäther) oder Ketone (z. B. Aceton). Die Reaktion kann bei 0-1000C durchgeführt werden; man kann vorteilhaft bei Raumtemperatur arbeiten. Nach der Methode b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 C1-4 Alkoxy ist, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem C1^ Metallalkoholat umsetzt. Als Metallalkoholate können vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholate (z. B. Natrium- oder Kaliumalkohoiate) eingesetzt werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem Lösungsmittel, welches mit dem verwendeten Alkohoiat ein Anion bildet, durchgeführt werden. Es ist zweckmäßig, als Reaktionsmedium das Alkanol, welches dem verwendeten Alkohoiat entspricht, einzusetzen. Nach einer anderen Ausführungsform dieser Methode wird ein festes Alkohoiat verwendet und es wird in einem wasserfreien Lösungsmittel, in welchem das Alkohoiat lösbar ist, gearbeitet. Zu diesem Zweck können vorteilhaft Äther (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyiäther) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol) verwendet werden. Die Reaktion kann bei 0-100 °C -vorteilhaft bei Raumtemperatur- durchgeführt werden.
Nach der Methode c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Hydroxy bedeutet, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (111) mit der wäßrigen Lösung einer anorganischen Base umsetzt. Zu diesem Zweck können vorteilhaft Alkalimetall- oder Erdalkaiimetallhydroxyde oder Alkalimetallcarbonate verwendet werden. Die Reaktion kann in wäßrigem Medium oder in einem mit Wasser teilweise vermischbaren organischen Lösungsmittel (z. B. Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther oder Ester) durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft bei Raumtemperatur arbeiten.
Nach der Methode d) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Alkalimetalloder Erdalkalimetallbase umgesetzt. Die Bedeutung des Symbols R3 in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (!) hängt von der angewendeten Base ab.
Bei der Anwendung von starken Basen (z. B. Alkalihydroxyde) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in weichen R3 Hydroxy bedeutet. Verwendet man Alkalimetallalkoholate (z. B. Natriummethylat, Kaliummethyiat, Kalium-tert.-butylat) als Base, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R3 Alkoxy ist. Bei der Anwendung von schwachen Basen (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in welchen R3 für Wasserstoff steht.
R4 als austretende Gruppe ist vorteilhaft eine Alkoxygruppe.
Nach der Methode e) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) reduziert und das erhaltene Produkt - ohne oder nach Isolierung — mit einer Base behandelt. Die Reduktion kann vorteilhaft durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Als Katalysator kann vorzugsweise Palladium, Platinoxyd oder Rutheniumoxy.«! eingesetzt werden. Der Katalysator kann
erwünschtenfalls auf einem Träger aufgebracht verwendet werden. Die katalytische Hydrierung kann vorteilhaft in einem gepufferten Medium - insbesondere in Gegenwart von Natriumacetat und Essigsäure - vollzogen werden. Man kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bzw. bei atmosphärischem Druck oder unter einem Überdruck arbeiten. Das gebildete Produkt wird ohne oder nach Isolierung mit einer Base (z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde, -carbonate, -bicarbonate oder -alkoholate) behandelt.
Nach der Methode f) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Hydroxy bedeutet, durch Alkylierung in die entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 C1 _$ Alkoxy bedeutet, überführt. Die Alkylierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Als Alkylierungsmittel können die entsprechenden Alkylhalogenide oder Diaikylsulfate eingesetzt werden. Die Alkylierung kann in Gegenwart einer Base (z. B. Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallalkoholate) vollzogen werden. Das Alkylierungsmittel kann in einer äquimolaren Menge oder in einem kleinen Überschuß verwendet werden. Man kann vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 00C und Raumtemperatur arbeiten.
Nach der Methode g) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Halogen bedeutet, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines Halogenierungsmittels mit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase umsetzt. Als Base können vorteilhaft Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallalkoholate oder Erdalkalimetallhydroxide eingesetzt werden. Als Halogenierungsmittel kann z. B. Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid dienen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen, welche in der schwebenden ungarischen Patentanmeldung Nr. 3242/83 beschrieben und beansprucht werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung mit Wasser oder Metallalkoholaten hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind bekannte Verbindungen (DE-OS 3 128 386).
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I) und geeignete inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Die Präparate können in fester (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees), halbfester (z. B. Salben) oder flüssiger (z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Form fertiggestellt werden. Die Präparate sind insbesondere zu oraler oder parenteraler Verabreichung geeignet.
Die pharmazeutischen Präparate können neben dem Wirkstoff geeignete Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten. Als Träger können
z. B. Feste Trägerstoffe, Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen oder nicht-toxische organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Die oral verabreichbaren Tabletten können z. B. Süßstoffe und/oder andere Hiifsstoffe (z. B. Stärke, wie Kartoffelstärke) enthalten.
Diese Präparate können'aüßerdem Bindemittel (z. BY Polyvinylpyrrolidon; Gelatine), Gleitmittel (z.'B". Magnesiürnstearat; Natriumlaurylsulfat oder Talk) und weitere Zusatzstoffe (wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat usw.) enthalten.
Die oral verabreichbaren wäßrigen Suspensionen oder Eiixiren können geschmackverbessernde Zusatzstoffe, Farbstoffe, Emulgierungsmittel, Verdünnungsmittel (z. B. Wasser, Äthanol, Propylenglykol oder Glycerin usw.) enthalten.
Die zu einer parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch geeignete Lösungsmittel
(z. B. Sesamöl, Erdnussöl, wäßriges Propylengiykol, Dimethylformamid usw. oder im Falle von wasserlösbaren Wirkstoffen Wasser) enthalten. Die wäßrigen Lösungen können mit einer Pufferlösung behandelt oder mit einem flüssigen Verdünnungsmittel isotonisiert werden (z. B. mit Natriumchlorid ocier Glukose). Die wäßrigen Lösungen sind insbesondere zu intravenöser, intramuskulärer oder intraperitonealer Verabreichung geeignet. Die sterilen wäßrigen Lösungen können nach an sich bekannten Methoden fertiggestellt werden.
Die tägliche Dosis der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) hängt von mehreren Faktoren ab (z. B. Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes, Art der Verabreichung, Zustand der Patienten usw.) und kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden.
1. Akute Toxizität an Mäusen
Der Versuch wird an männlichen und weiblichen weißen Mäusen (18-22 g; CFLP Stamm) durchgeführt. Nach der oralen Verabreichung des Wirkstoffes werden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Jede Gruppe besteht zu 50:50% aus männlichen und weiblichen Mäusen. Die Tiere werden in Kunststoffschachteln (39 χ 12 χ 12 cm) anHoizspliessgestren bei Raumtemperatur gehalten. Die Tiere erhalten ein standardes Mäusefutter und Leitungswasser ad libitum. Die Toxizitätsangaben werden mit Hilfe der Methode von Litchfield-Wilcoxon gerechnet.
Die Testverbindungen werden in Form von mit 0,5%iger Carboxymethylcellulose gebildeten Suspensionen verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle I zu entnehmen.
Tabelle I Toxicität an Mäusen ; ; ; ; '.
Testverbindung ED50 mg/kg
Verbindung A Verbindung B Verbindung C 550 420 2 000
Amitriptylin Referenzverbindung C 225 600
2. Tetrabenazinptosisantagonismus an Mäusen und Ratten, p. o.
Die Tiere der aus je 10 Mäusen bestehenden Gruppen werden mit der Testverbindung oral behandelt, worauf nach 30 Minuten 50 mg/kg Tetrabenazin i. p. verabreicht werden und die eine Ptosis aufweisenden Tiere (mit geschlossener Augenlidspalte) werden in jeder Gruppe gezählt.
Die Auswertung der Ergebnisse wird wie folgt durchgeführt: ein durchschnittlicher Ptosiswert wird auf Grund sämtlicher Messungen gerechnet und die Abweichung von dem durchschnittlichen Wert der Kontrolle (Hemmung) wird in % ausgedrückt.
- 6 - O/J öt
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle Il zusammengefaßt.
Tabelle Il Tetrabenazinptosisantagonismus an Mäusen und Ratten
Testverbindung Mäuse Ratten
ED5Q mg/kg Ther. Index ED^n mg/kg
Verbindung A 0,15 3 667
Verbindung B 0,25 1 680 0,6
Verbindung C 23.00
Amitriptylin 12,0 19 11,50
Referenzverbindung D 3,2 188 5,6
3. Reserpinptosisantagonismus an Mäusen p. o.
Die Tiere aus je 10 Mäusen bestehenden Gruppen werden mit 6 mg/kg s. c. Reserpin behandelt. Die Testverbindung wird nach Minuten oral verabreicht. Die eine Ptosis aufweisenden Tiere werden nach 60 und 120 Minuten gezählt. Die Auswertung wird wie bei dem früheren Ptosisversuch (Test Nr. 2) beschrieben durchgeführt. Die Ergebnisse sind der Tabelle Ml zu entnehmen.
Tabelle III Reserpinptosisantagonismus an Mäusen Testverbindung ED50 mg/kg Ther. Index
Verbindung A 28,0 19,6
Verbindung B 1,5 280,0
Referenzverbindung D über 120 unter 5,0
Amitriptylin 65,0 3,45
4, Reserpinptosisantagonismus an Ratten o. p.
Die Tiere der aus je 10 Ratten bestehenden Gruppen werden mit 2,5 mg/kg Reserpin subkutan behandelt. Die Testverbindung wird nach 60 Minuten verabreicht und die eine Ptosis aufweisenden Tiere werden jede Stunde bis Herabsetzung der Wirkung gezählt. Die Auswertung wird wie bei dem vorherigen Ptosistest durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle !V zusammengefaßt.
Tabelle IV Reserpinptos Testverbindung isantagonismus an EDsfling/ka Ratten
Verbindung A Verbindung B 28 34
Referenzverbindung D Amitriptylin etwa 140 60
5. Potenzierung der Yohimbintoxizität an Mäusen Der Versuch wird nach der Methode von Quinton durchgeführt. Die Tiere der aus je 10 Mäusen bestehenden Gruppen werden mit der Testverbindung behandelt. Nach einer Stunde wird jeder Gruppe eine sublethale Dosis von Yohimbin in einem Volumen von 20 ml/kg i. p. verabreicht. Die verendeten Tiere werden nach 1 und 24 Stunden gezählt. Die Ergebnisse sind der Tabelle V zu entnehmen.
Tabelle V Potenzierung der Yohimbintoxizität an Mausen
Testverbindung ED50 mg/kg Ther. Index
Verbindung A Verbindung 8 5,0 1,2 110 350
Amitriptylin 12,5 18
6. Antiarrhythmische Wirkung an Ratten Die Versuche werden nach der modifizierten Methode von Marmo und seinen Mitarbeitern durchgeführt. Die Tiere werden mit Äthylurethan (1,2 g/kg, i. p.) narkotisiert. Das Aconitin wird in einer Dosis von 75 Mg/kg in Form einer Bolusinjektion intravenös verabreicht. Die EKG-Änderungen werden in einer standarden Il Ableitung nach der Aconitin-Verabreichung 5 Minuten lang beobachtet. Die erhaltenen Änderungen werden mit Hilfe einer Skala von 0 bis 5 ausgedrückt. Die Testverbindung wird entweder intravenös 2 Minuten oder oral eine Stunde vor der Aconitinverabreichung zugegeben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle Vl zusammengefaßt.
Tabelle Vl
Testverbindung Dosis Hemmung, %
Verbindung A Verbindung B 1 mg/kg 1 mg/kg 39,6 44,3
Lidocain 4 mg/kg 23,4
- / - O/O Ot
7. Antitremorine Wirkung an Mäusen
An Mäusen wird 45 Minuten nach der Verabreichung von 20 mg/kg i. p. Tremorin der gebildete charakteristische Tremor registriert. Die Testverbindung wird eine Stunde vorderTremorinverabreichung oral hinzugegeben. Die Ergebnisse sind der Tabelle Vl! zu entnehmen.
Tabelle VII Antitremorine Wirkung an Mäusen Testverbindung ED5 mg/kg Ther. Index
Verbindung B 40 10,5
Referenzverbindung D unwirksam -
Es werden die folgenden Testverbindungen verwendet:
Verbindung A = 1-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy-as-triazino-[6,1-a]isochinolin-5-ium-2-(1H)-id
(Beispiel 2) Verbindung B = 1-(4-Chlor-phenyl}-1-methoxy-as-triazino-[6,1-a]isochinolin-5-ium-2-(1H)-id
(Beispiel 10) Verbindung C = 1-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]-isochinolin-5-ium-2-(1H)-id-3-on (Beispiel 3)
Amitriptylin = N.N-Dirnethyl-S^dibenzofa.dl-cycloheptadien-S-yliden^propyiamin Phenylbutazon = 4-Butyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidin-dion Referenz- = 1 -(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1 -a]-isochinolinium-bromid
verbindung D (Beispiel 5 der DE-OS 3 128 386).
Es kann zusammenfassend festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei den antidepressiven und antiarrhythmischen Testversuchen eine hervorragende Wirkung zeigen. Die Aktivität der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist der Wirkung der in der DE-OS 3 128 386 beschriebenen wirksamsten Verbindung sowohl in der absoluten Dosis als auch bei dem therapeutischen Index an Tetrabenazinantagonismus-Test an Mäusen und Ratten um Größenordnungen überlegen. An dem Reserpinptoxixversuch sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Referenzverbindung D klar überlegen. Neben dieser unerwarteten und überraschenden Wirkungssteigerung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrem Wirkungsspektrum von den in der DE-OS 3 128 386 beschriebenen Derivaten auch qualitativ verschieden. Dies zeigt sich im Auftreten der therapeutisch sehr günstigen tranqliillanten, analgetischen, lokalanästhetischen und antitremorinen Wirkungen. Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt von verschiedenen Faktoren ab und kann innerhalb von weiten Grenzen variiert werden. Die durchschnittliche orale Dose kann im allgemeinen zwischen 5. undJ50 mg liegen;.m schweren Fällen kann die Dosis bis zu 300 mg erhöht werden. Die parenterale Tagesdosis liegt in allgemeinen zwischen 5 und 50 mg.
Ausführungsbeispiei
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung des 1-(4-Chlor-phenyl)-1-äthoxy-3-chlor-as-triazino[6,1-a]isochinolin-5-ium-2-(1H)-ids Einer Lösung von 5 g (0,012 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)-3-chlor-as-tnazino[6,1-a]isochinolinium-perchlorat in 50 ml Äthanol wird eine Natriumäthylatlösung, welche 0,012 Mol Natrium enthält, zugegeben. Es werden in Form von gelben Kristallen 3,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 72%, F.: 283-2840C.
Beispiel 2
Herstellung des 1 -(4-Chlor-phenyl)-1 -hydroxy-as-triazino[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-(1 H)-ids Einer Lösung von 4,1 g (0,01 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]isochinolinium-perchlorat in Äthanol werden 11 ml einer Natriumhydroxydlösung (1 Mol/l) zugegeben und das Produkt wird durch Zugabe von Wasser ausgeschieden. Es werden 2,5 g der Titel genannten Verbindung enthalten. Ausbeute 81 %. F.: 143-1450C.
Beispiel 3
Herstellung des 1 -Phenyi-1 -hydroxy-as-triazino-[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2(1 H)-ids Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 1 -Phenyi-1 -hydroxy-1,2-dihydro-as-triaztno[6,1 -a]isochinoliniunvperchlorat verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer-Ausbeute von 78% erhalten, F.: 146-147>°C.
Beispiel 4
Herstellung des 1-(4-Fluor-phenyl)-1-hydroxy-as-triazino[6,1-a]isochinolin-5-ium-2-(1H)-ids Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 1 -(4-Fluor-phenyl)-1 -hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]isochinolinium-äthansulfonat verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 72% erhalten, F.: 113-114°C.
Beispiel 5
Herstellung des 1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-hydroxy-as-triazino[6I1-a]isochinolin-5-ium-2-(1H)-ids Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 1-(3-Trifluorrnethyl-phenyl)-1 -hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]isochinolinium-bromid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 68% erhalten, F.: 158-1590C.
Beispiel 6
Herstellung des 1-(4-Fluor-phenyl)-1-hydroxy-10-chlor-as-triazino[6,1-a]isochinolin-5-ium-2-(1H)-ids Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 1-(4-Fluor-phenyi)-1 -hydroxy-1,2-dihydro-10-chlor-as-triazino[6,1-a]-isochinolinium-chlorid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 65% erhalten, F.: 150-1510C.
- 8 - Ο/Ο ο·* Beispiel 7
Herstellung des4-Phenyl-4-hydroxy-as-triazino[1,6-a]chinolin-11-ium-3-(4H)-ids Einer Lösung von 3,6 g (0,01 Mol) 4-Phenyi-as-triazino[1 ,ö-ajchinolinium-perchlorat in Äthanol werden 11 ml einer 4%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugegeben. 2,5 g der im Titel genannten Verbindung scheiden mit einer Ausbeute von 91 % aus. F.:
Beispiel 8
Herstellung des 1,3-Diphenyi-1-hydroxy-pyrido[2,1-f]-as-triazin-5-ium-2(1H)-ids Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 1,3-Diphenyl-pyrido[2,1 -f]-as-triazinium-perchlorat verwendet und anstatt Äthanol als Reaktionsmedium Acetonitril verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 93% erhalten, F.: 168-169°C.
Beispiel 9
Herstellung des 1 -(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-(3H)-id-3-ons Einer Lösung von 1 g (0,0022 Mol) N-Amino-1-isochinolyl-(4-chlor-phenyl)-N'-äthoxycarbonyl-ketimin-perchlorat in Acetonitril werden 2 ml einer 1Ö%igen Natriumcarbonatlösung zugefügt. Das Produkt scheidet binnen einer kurzen Zeit aus. Es werden 0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 74%, F.: 310°C (Zersetzung).
Beispiel 10
Herstellung des 1 -(4-Chlor-phenyl)-1 -methoxy-as-triazino[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-(1 H)-ids Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man 1 -(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1 -ajisochinolinium-perchlorat mit Methanol umsetzt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 83% erhalten, F.: 158-159°C.
Beispiel 11
Herstellung des 3-Chlor-i-(p-chlor-phenyl)-i ,2-dihydro-as-triazino[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-(1 H)-ids 1,5 g (0,004 Mol) 3-ChIoM -(p-chlor-phenyl)-as-triazino[6,1 -a]isochinolinium-perchlorat werden in einer Mischung von 0,34 g (0,0041 Mol) Natriumacetat und 30 ml Essigsäure, in Gegenwart von 0,05 g eines Palladium/Knochenkohle Katalysators mit einer äquivalenten Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Acetonitril gelöst, 1 ml 70%ige Perchlorsäure werden zugegeben, das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und in Äthanol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird auf 9 eingestellt, 10 ml Wasser werden zugegeben. 0,13 g der im Titel genannten kristallinen Verbindung scheidet aus. Ausbeute 30%, F.: 110-1130C (aus einem Gemisch von Dichlormethan und Petroläther).
Beispiel 12
Herstellung des 1-(4-Chlor-phenyl)-1-methoxy-as-tnazino[6,1-a]isochinoiin-5-ium-2-(1H)-ids 4,1 g (0,01 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]isochinolinium-perchlorat werden in 10 ml Äthanol mit 16 ml einer Natriumhydroxydlösung (1 Mol/l) behandelt, wonach bei einer Temperatur unter 15°C 1,26 g (0,01 Mol) Dimethylsulfat zugegeben werden. Es werden 2,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90%, F.: 158— 159°C.

Claims (10)

  1. Erfindungsansprüche:
    (D
    Ri C,_,o Alkyl, C3-6 Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Trifluorrnethyl-, Amino-, Hydroxy-,
    C1^4 Alkyl- und/oder C1^ Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Phenyl-fC,^ alkyl) bedeutet; R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-1 Alkyl, C1^1 Alkoxy oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-,
    Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, C1-4 Alkyl- und/oder C1^ Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; R3 für Wasserstoff, Hydroxy oder C,_4 Alkoxy steht;
    Z Buta-1,3-dienyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
    (a)
    oder(b)
    ist und
    X für Wasserstoff oder Halogen steht, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    (ID,
    (worin R1, R2, R3 und Z die obige Bedeutung haben und A" ein Anion ist) mit einer Base umsetzt; oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 C,_a Alkoxy bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (111)
    (III)
    (worin R1, R2, A und Z die obige Bedeutung haben) mit einem C1-1 Metallaikoholat umsetzt; oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Hydroxy bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der wäßrigen Lösung einer anorganischen Base umsetzt; oder
    — £. — W· w *»
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    N-COOR,
    .Θ
    CIV)
    (worin R4 eine austretende Gruppe bedeutet und R1, Z und A" die obige Bedeutung haben) in wäßrigem Medium mit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase behandelt; oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) reduziert und die erhaltene Dihydroverbindung - ohne oder nach Isolierung - mit einer Base behandelt; oder
    f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 C1-4 Alkoxy bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R3 Hydroxy bedeutet, alkyliert, oder
    g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Halogen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines Halogenierungsmittels mit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase umsetzt;
    und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Isomere auftrennt.
  2. 2. Verfahren nach der Methode a) von Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat, bicarbonat oder -alkoholat verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem Alkohol, Ester, Äther oder Keton durchführt.
  4. 4. Verfahren nach der Methode b) von Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in dem Alkanol, welches dem verwendeten Alkoholat entspricht, durchführt.
  5. 5. Verfahren nach der Methode b) von Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung mit einem festen Alkalimetallalkoholat in wasserfreiem Medium, vorteilhaft in einem Äther oder aromatischen Kohlenwasserstoff, durchführt.
  6. 6. Verfahren nach der Methode c) von Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Base ein Alkalimetallhydroxid verwendet.
  7. 7. Verfahren nach der Methode d) von Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumalkoholat, Kaliumalkoholat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumbicarbonat verwendet.
  8. 8. Verfahren nach der Methode e) von Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, in einem gepufferten Medium - vorteilhaft in Gegenwart eines Gemisches von Natriumacetat und Essigsäure - arbeitet.
  10. 10. Verfahren nach der Methode f) von Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder Diaikylsulfat durchführt.
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zwitterionverbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
    Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, beispielsweise antidepressive, antiarrhythmische, analgetische, lokalanästhetische Wirkung. Sie werden angewandt als Arzneimittel.
    Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
    Es sind bereits Verbindungen mit analgetischen, lokalanästhetischen, antidepressiven oder antiarrhythmischen Eigenschaften bekannt, beispielsweise Phenylbutazon = 4-Butyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidiri-dion oder aus der DE-OS 3 128 386 das !-{A-Chlor-phenylJ-as-triazino^i-aj-isochinolinium-bromid.
    Ziel der Erfindung
    Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Zwitterionverbindungen mit starker pharmakologischer Wirksamkeit und breitem Wirkungsspektrum.
    Darlegung des Wesens der Erfindung
    Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Zwitterionverbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihre Herstellung aufzufinden.
    Erfindungsgemäß werden neue Zwitterionverbindungen der allgemeinen Formel (I)
DD84267384A 1983-09-20 1984-09-18 Verfahren zur herstellung von zwitterionverbindungen DD226884A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833243A HU190505B (en) 1983-09-20 1983-09-20 Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD226884A5 true DD226884A5 (de) 1985-09-04

Family

ID=10963280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD84267384A DD226884A5 (de) 1983-09-20 1984-09-18 Verfahren zur herstellung von zwitterionverbindungen

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4753938A (de)
JP (1) JPS6087287A (de)
AT (1) AT388733B (de)
BE (1) BE900599A (de)
BG (7) BG44375A3 (de)
CA (1) CA1267142A (de)
CH (1) CH666894A5 (de)
CS (1) CS264262B2 (de)
DD (1) DD226884A5 (de)
DE (1) DE3434593A1 (de)
DK (1) DK160096C (de)
ES (6) ES8604532A1 (de)
FI (1) FI80452C (de)
FR (1) FR2552084B1 (de)
GB (1) GB2146988B (de)
GR (1) GR80431B (de)
HU (1) HU190505B (de)
IL (1) IL73012A (de)
IT (1) IT1176743B (de)
NL (1) NL8402890A (de)
PL (6) PL144023B1 (de)
PT (1) PT79243B (de)
SE (1) SE456583B (de)
SU (4) SU1486063A3 (de)
YU (7) YU162184A (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU199464B (en) * 1986-05-06 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed cis-triazine derivatives
HU203099B (en) * 1987-10-02 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080192A (en) * 1977-04-14 1978-03-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted bicyclic triazines
HU187305B (en) * 1980-07-18 1985-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed as-triazine derivatives
HU190504B (en) * 1983-09-20 1986-09-29 Egis Gyogyszergyar,Hu Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IT1176743B (it) 1987-08-18
SU1537137A3 (ru) 1990-01-15
PL144023B1 (en) 1988-04-30
BG44875A3 (de) 1989-02-15
FI80452B (fi) 1990-02-28
ES8706133A1 (es) 1987-06-01
ES8604532A1 (es) 1986-02-01
HUT35262A (en) 1985-06-28
IT8422748A0 (it) 1984-09-20
YU119386A (en) 1986-12-31
ES8706134A1 (es) 1987-06-01
PL144203B1 (en) 1988-04-30
IT8422748A1 (it) 1986-03-20
ES548082A0 (es) 1987-06-01
JPS6087287A (ja) 1985-05-16
PL143806B1 (en) 1988-03-31
AT388733B (de) 1989-08-25
YU162184A (en) 1986-10-31
FI80452C (fi) 1990-06-11
CH666894A5 (de) 1988-08-31
CS709284A2 (en) 1987-11-12
ES548081A0 (es) 1987-06-01
DE3434593A1 (de) 1985-04-11
DE3434593C2 (de) 1988-11-24
ES548080A0 (es) 1987-06-01
FI843688L (fi) 1985-03-21
PL255844A1 (en) 1986-12-30
CA1267142A (en) 1990-03-27
BG43004A3 (en) 1988-03-15
ES536105A0 (es) 1986-02-01
ES548083A0 (es) 1987-06-01
BE900599A (fr) 1985-03-18
BG44375A3 (en) 1988-11-15
US4753938A (en) 1988-06-28
BG45044A3 (de) 1989-03-15
PL143805B1 (en) 1988-03-31
PL255846A1 (en) 1986-12-30
GB2146988B (en) 1987-02-25
DK447084A (da) 1985-03-21
NL8402890A (nl) 1985-04-16
IL73012A0 (en) 1984-12-31
SU1409131A3 (ru) 1988-07-07
PL143044B1 (en) 1988-01-30
ES8706135A1 (es) 1987-06-01
YU119686A (en) 1986-12-31
BG45045A3 (de) 1989-03-15
PL249672A1 (en) 1986-02-25
DK160096B (da) 1991-01-28
HU190505B (en) 1986-09-29
ES548084A0 (es) 1987-08-01
PL255842A1 (en) 1986-12-30
YU119886A (en) 1986-12-31
PL143807B1 (en) 1988-03-31
YU119786A (en) 1986-12-31
ATA298884A (de) 1989-01-15
FR2552084A1 (fr) 1985-03-22
SE8404721L (sv) 1985-03-21
PL255843A1 (en) 1986-12-30
GR80431B (en) 1985-01-22
GB8423798D0 (en) 1984-10-24
BG44874A3 (de) 1989-02-15
YU119586A (en) 1986-12-31
CS264262B2 (en) 1989-06-13
ES8707509A1 (es) 1987-08-01
SE8404721D0 (sv) 1984-09-20
SU1486063A3 (ru) 1989-06-07
BG44876A3 (de) 1989-02-15
DK447084D0 (da) 1984-09-19
PL255845A1 (en) 1986-12-30
FI843688A0 (fi) 1984-09-20
YU119486A (en) 1986-12-31
SE456583B (sv) 1988-10-17
PT79243B (en) 1986-08-08
ES8706136A1 (es) 1987-06-01
PT79243A (en) 1984-10-01
FR2552084B1 (fr) 1987-04-24
IL73012A (en) 1990-03-19
DK160096C (da) 1991-06-24
SU1521283A3 (ru) 1989-11-07
GB2146988A (en) 1985-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2105490C3 (de) 1 -Imidazolylketonderivate
DE3114239C2 (de) N↑4↑-Carbamoylpiperazinpropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Mittel
DE2604748A1 (de) Aminoderivate von imidazo(4,5-b) pyridinen
EP0000074B1 (de) Neue Bispidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE1518452C3 (de) 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0005821B1 (de) Indanaminderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE3151201A1 (de) Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte
DE3025238A1 (de) Basische cycloalkanonoximaether, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DD226884A5 (de) Verfahren zur herstellung von zwitterionverbindungen
DE2424572A1 (de) Triazolo-isochinolin-derivate enthaltende pharmazeutika
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE2439284C2 (de) 2-Phenyl-3-amino-4-acetyl-5-methylpyrrol, dessen Salze und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE2022206C3 (de) Basisch substituierte Diphenylazolyl-essigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0003298B1 (de) 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT390791B (de) Verfahren zur herstellung neuer kondensierter as-triazinium-derivate sowie von deren isomeren
DE2044621C3 (de) 33-Diphenyl-3-i]nidazol-l-yl-propine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1695790C3 (de) S-Phenoxythionocarbonylderivate des Vitamins B tief 1
DE2923817B1 (de) (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
DE3101093A1 (de) 1-phenyl-4-morpholino-but-1-en-3-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3019019A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2500692C3 (de) Derivate des 4-Amidoalkylen-4'oxy diphenyle
DE2423725A1 (de) 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester
DE2114563A1 (de) Substituierte 6 Phenyl imidazo eckige Klammer auf 2,1 b eckige Klammer zu thiazole
DE1545786A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeure-N-methylpiperaziden
AT372959B (de) Verfahren zur herstellung von neuen trans-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-octahydro-1h(und 2h)-pyrazolo- (3,4-g)chinolinen, deren isomeren und ihren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee