AT390791B

AT390791B - Verfahren zur herstellung neuer kondensierter as-triazinium-derivate sowie von deren isomeren

Info

Publication number: AT390791B
Application number: AT0298784A
Authority: AT
Inventors: Andras Dr Chem Messmer; Sandor Chem Ing Dr Batori; Gyoergy Dr Chem Hajos; Pal Chem Ing Dr Benko; Eva Furdyga; Lujza Dr Petoecz; Katalin Dr Grasser; Ibolya Dr Kosoczky; Enikoe Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1984-09-20
Publication date: 1990-06-25
Also published as: GB8423797D0; ES8800177A1; NL8402891A; NO160141C; SU1414311A3; ES557302A0; IL73011A0; ES557298A0; PT79242B; FR2552085A1; NO160141B; SU1545942A3; DK446984A; DD228252A5; BG44376A3; ES8800178A1; JPH0354951B2; GB2148885A; ES557301A0; NO160997C

Description

Nr. 390 791

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter as-Triazinium-Derivate sowie von deren Isomeren.

Die neuen kondensierten as-Triazinium-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel

.00 worin

Rl Cj.jo'Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C^-Alkyl- und/oder C j Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet, R2 Wasserstoff, .4-Alkyl, Hydroxy, Halogen oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C Alkyl- und/oder Cw-Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; R3 für Wasserstoff oder C Alkyl steht; Z Buta-l,3-dienylen oder eine Gruppe der Formel (a)

bedeutet und -2-

Nr. 390 791 aO ein Anion ist.

Unter dem Ausdruck "Alkylgruppe" sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen . zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, terL Butyl usw.). Der Ausdruck “Alkoxygruppe" bezieht 5 sich auf geradkettige oder verzweigte Alkyläthergruppen (z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen jene Derivate dar, in welchen Z eine Gruppe der allgemeinen Formel (b) bedeutet.

Eine andere vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen jene Derivate dar, in 10 welchen R j für eine in der Stellung 4 gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe - insbesondere 4-Chlor- phenyl - steht R2 steht vorteilhaft für Wasserstoff und R3 bedeutet ebenfalls vorteilhaft Wasserstoff.

Besondere vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate: 15 l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-ethansulfonat; l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-chlorid.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen kondensierten as-Triazinium-Derivaten der allgemeinen Formel (I) und Isomeren davon, indem man 20 aj) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π) 25

30 35 40 (worin R j, R2, Z und die obige Bedeutung haben) mit Wasser umsetzt; oder &q) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (TV) 45

50 55 -3- 60

Nr. 390 791 (worin Rj, Z und aO die obige Bedeutung haben) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) (V) nh2-co-r4 umsetzt (worin R4 Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet) und danach das

Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ) Θ

(PO (worin Rj, R2, R3 und Z die obige Bedeutung haben) mit einer Säure der allgemeinen Formel H-A (VIII) umsetzt (worin A 0 die obige Bedeutung hat); oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet und R2 für Wasserstoff, Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einem Orthoester der allgemeinen Formel (VI)

R6C(OR5)3 (VD umsetzt (worin Rg C|_4 Alkyl ist und Rg Wasserstoff, C^_4 Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet) und danach den so erhaltenen Formiminoäther der allgemeinen Formel (VH)

m -4.

Nr. 390 791 (worin Rj, Rg, Rg, Z und aO die obige Bedeutung haben) durch Umsetzung mit Ammoniak cyclisiert; oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rg Alkyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π) mit einem 14 Kohlenstoffatome enthaltenden Metallalkoholat umsetzt und gewiinschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Isomeren auftrennt und/oder gewiinschtenfalls ein Anion A Θ gegen ein anderes Anion A Θ austauscht.

Nach der Methode aj) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rg Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und Wasser hergestellt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel können vorteilhaft Alkanoie (z. B. Methanol oder Äthanol), aliphatische oder cyclische Äther (z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran), Ester (Äthylacetat) oder Äcetonitril eingesetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Gemisch von Wasser und Acetonitril vollzogen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 5 °C und 50 °C - vorzugsweise bei Raumtemperatur - durchgeführt werden.

Nach der Methode a2) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rg Wasserstoff bedeutet, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt und danach das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) wird in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können Lewis-Säuren (z. B. Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid usw.) oder Phosphoroxychlorid eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 50 °C und 120 °C - vorteilhaft bei 80 - 90 °C - durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel dienen, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Chlorbenzol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Xylol, Toluol oder Benzol), Dialkylamide (z. B. Dimethylformamid), Dialkylsulfoxyde (z. B. Dimethylsulfoxyd), cyclische Äther (z. B, Tetrahydrofuran oder Dioxan), aliphatische Äther (z. B. Diäthyläther), oder Acetonitril. Ein Überschuß des als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (V) verwendeten flüssigen Säureamids (z. B. ein Überschuß an Formamid) kann auch die Rolle des Reaktionsmediums spielen.

Nach der Methode b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ) mit einer Säure der allgemeinen Formel cm umgesetzt. Es ist vorteilhaft, eine solche Säure der allgemeinen Formel (VIII) zu verwenden, welche das gewünschte Anion A O enthält. Die Säure kann in einer äquimolaren Menge oder in einem kleinen Überschuß eingesetzt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft solche inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden, in welchen die Säure der allgemeinen Formel (Vm) ausreichend löslich ist. Zu diesem Zweck können vorteilhaft niedere Alkanole (z. B. Methanol, Äthanol) eingesetzt werden. Die Reaktion läuft bereits bei Raumtemperatur ab, das Reaktionsgemisch kann jedoch auch leicht erwärmt werden.

Nach der Methode c) des erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rg Wasserstoff und R2 Wasserstoff, C^ Alkyl oder unsubstituertes Phenyl bedeuten, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Orthoester der allgemeinen Formel (VI) umsetzt und den so erhaltenen Formiminoäther der allgemeinen Formel (VII) mit Ammoniak behandelt

Der angewendete Orthoester der allgemeinen Formel (VI) wird in Abhängigkeit der einzuführenden R2 Groppe gewählt. Bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Wasserstoff bedeutet, werden Orthoameisensäurealkylester der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt (Rg steht für Wasserstoff). Es können vorteilhaft die Methyl- oder Äthylester der allgemeinen Formel (VI) verwendet werden. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (VI) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Carbonsäurenitrile, wie Acetonitril; oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol) durchgeführt werden. Ein Überschuß der als Ausgangsstoff verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann auch die Rolle des Lösungsmittels spielen. Die Umsetzung kann unter Erwärmen, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches vollzogen werden.

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VII) wird mit Ammoniak - vorteilhaft mit Ammoniakgas - behandelt. Diese Reaktion kann vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft aliphatische Alkanole (z. B. Äthanol) dienen. Die Reaktion findet bereits bei Raumtemperatur statt; es wird zweckmäßig bei 15-35 °C gearbeitet. Das Ammoniak kann in einer äquimolaren Menge oder in einem Überschuß von einigen Prozenten eingesetzt werden. -5-

Nr. 390 791

Nach der Methode d) des erfmdungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rg C j.4 Alkyl bedeutet, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Metallalkoholat umsetzt. Es können vorzugsweise Alkalimetallalkoholate (z. B. Kalium- oder Natriumalkoholate) eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem solchen geeigneten 5 organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, in welchem das Alkalimetallalkoholat löslich ist. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird als Reaktionsmedium das Alkanol, welches dem Alkalimetallalkoholat entspricht, verwendet Das Alkalimetallalkoholat kann in einer äquimolaren Menge oder in einem Überschuß von 10-100 % eingesetzt werden. Man kann vorteilhaft bei einer Temperatur von 10-100 °C arbeiten. 10 Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in die Isomeren aufgetrennt werden.

In einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann ein A © Anion erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise gegen ein anderes A © Anion ausgetauscht werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A © Chlorid ist, kann z. B. durch Behandlung mit Perchlorsäure in die entsprechende 15 Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A © für Perchlorat steht, übergeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A© Bromid bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A© ein anderes Anion - z. B. Perchlorat - ist, durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumbromid hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A©ein Äthansulfonat-Anion bedeutet, können aus den 20 entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel CD, in welchen A© ein anderes Anion - z. B. Bromid -darstellt, durch Umsetzung mit Äthansulfonsäure hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (Π), in welchen R2 von Halogen verschieden ist, sind bekannt (DE-OS Nr. 3 128 386). Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (Π), in welchen R2 für Halogen steht, sind neu und können auf eine analoge Weise zu den in DE-OS Nr. 3 128 386 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 25 Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in welchen R2 Halogen bedeutet, sind in der HU-PS 190 504 beschrieben.

Verbindungen der allgemeinen Formel (Π), worin R2 Halogen bedeutet, können so hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und einem halogenhaltigen Dehydratisierungsmittel mit Harnstoff umsetzt. Als halogenhaltiges Dehydratisierungsmittel 30 kann vorzugsweise Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Es können vorteilhaft hochsiedende Lösungsmittel - über 100 °C - verwendet werden.

Die anderen Ausgangsstoffe der Formel (Π) und die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) werden in der DE-OS Nr. 3 128 386 beschrieben. 35 Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel CUT) sind ebenfalls neue Verbindungen.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind bekannte Handelsprodukte.

Die Herstellung pharmazeutischer Präparate kann nach bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie erfolgen.

Die Präparate können in fester (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees), halbfester (z. B. Salben) oder flüssiger 40 (z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Form fertiggestellt werden. Die Präparate sind insbesondere zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet.

Die pharmazeutischen Präparate können neben dem Wirkstoff geeignete Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten. Als Träger können z. B. feste Trägerstoffe, Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen oder nichttoxische organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Die oral verabreichbaren Tabletten können z. B. Süßstoffe und/oder andere 45 Hilfsstoffe (z. B. Stärke, wie Kartoffelstärke) enthalten. Diese Präparate können außerdem Bindemittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat oder Talk) und weitere Zusatzstoffe (wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat usw.) enthalten. Die oral verabreichbaren wäßrigen Suspensionen oder Elixiere können geschmackverbessemde Zusatzstoffe, Farbstoffe, Emulgierungsmittel, Verdünnungsmittel (z. B. Wasser, Äthanol, Propylenglykol oder Glycerin usw.) enthalten. 50 Die zu einer parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch geeignete Lösungsmittel (z. B. Sesamöl, Erdnußöl, wäßriges Propylenglykol, Dimethylformamid usw. oder im Falle von wasserlösbaren Wirkstoffen Wasser) enthalten. Die wässerigen Lösungen können mit einer Pufferlösung behandelt oder mit einem flüssigen Verdünnungsmittel isotonisiert werden (z. B. mit Natriumchlorid oder Glucose). Die wässerigen Lösungen sind insbesondere zu intravenöser, intramuskulärer oder 55 intraparitonealer Verabreichung geeignet. Die sterilen wäßrigen Lösungen können nach an sich bekannten Methoden fertiggestellt werden.

Die tägliche Dosis der neuen Wirkstoffe der allgmeinen Formel (I) hängt von mehreren Faktoren ab (z. B. Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes, Art der Verabreichung, Zustand der Patienten usw.) und kann -6-

Nr. 390 791 innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. 1. Akute Toxizität an Mäusen 5 Der Versuch wird an männlichen und weiblichen weißen Mäusen (18-22 g; CFLP Stamm) durchgefuhrt Nach der oralen Verabreichung des Wirkstoffes werden die Tiere 7 Tage lang beobachtet Jede Gruppe besteht zu 50:50 % aus männlichen und weiblichen Mäusen. Die Tiere werden in Kunststoffschachteln (39 x 12 x 12 cm), an Holzspließgestreu bei Raumtemperatur gehalten. Die Tiere erhalten ein standardes Mäusefutter und Leitungswasser ad libitum. Die Toxizitätsangaben werden mit Hilfe der Methode von Litchfield-Wilcoxin 10 gerechnet

Die Testverbindungen werden in wäßriger Lösung verabreicht Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle I zusammengefaßt

15 Tabelle I

Toxizität an Mäusen

Testverbindung LD50 mg/kg p.o. Verbindung A 410 Verbindung B 560 Verbindung C 590 Referenzverbindung D 600 Amitriptylin 225 2. Akute Toxizität an Ratten

Man verfährt wie im Absatz 1, mit dem Unterschied, daß die Beobachtungsperiode 14 Tage beträgt und die 30 Ratten in Kunststoffschachteln von 30 x 39 x 12 cm gehalten werden; in jeder Schachtel werden 5 Ratten gehalten.

Die Ergebnisse sind der Tabelle Π zu entnehmen. 35 Tabellen

Toxizität an Ratten

Testverbindung LD50 mg/kg p.o. Verbindung A 1300 Verbindung B etwa 1100 Verbindung C etwa 1030 Referenzverbindung D etwa 1000 Amitriptylin 530 3. Tetrabenazinptosisantagonismus an Mäusen und Ratten, p.o. 50 Die Tiere der aus je 10 Mäusen bestehenden Gruppen werden mit der Testverbindung oral behandelt, worauf nach 30 Minuten 50 mg/kg Tetrabenazin i.p. verabreicht werden und die eine Ptosis aufweisenden Tiere (mit geschlossener Augenlidspalte) werden in jeder Gruppe gezählt

Die Auswertung der Ergebnisse wird wie folgt durchgeführt: ein durchschnittlicher Ptosiswert wird auf Grund sämtlicher Messungen berechnet und die Abweichung von dem durchschnittlichen Wert der Kontrolle (Hemmung) 55 wird in % ausgedrückt. Die ED^q Werte werden aus den obigen Ergebnissen gerechnet und in der Tabelle III angegeben. -7- 60

Nr. 390 791

Tabelle ΠΤ

Tetrabenazinptosisantagonismus an Mäusen und Ratten

Testverbindung Mäuse ED5q mg/kg Ther. Index Ratte ED5q mg/kg Ther. Index Verbindung A 0,3 1367 0,3 4333 Verbindung B 0,3 1867 1,0 1100 Verbindung C 2,9 203 5,4 191 Referenzverbindung D 3,2 188 5,6 179 Amitriptylin 12,0 19 11,5 46 4. Reseroinntosisantagonismus an Ratten, p.o. 15 Die Tiere der aus je 10 Ratten bestehenden Gruppen werden mit 2,5 mg/kg Reserpin subkutan behandelt. Die Testverbindung wird nach 60 Minuten verabreicht und die eine Ptosis aufweisenden Tiere werden jede Stunde bis Herabsetzung der Wirkung gezählt. Die Auswertung wird wie bei dem vorherigen Ptosistest durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle IV zu entnehmen.

20 Tabelle IV

Reserpinptosisantagonismus an Ratten

Testverbindung ED50 mg/kg Ther. Index Verbindung A 14 92,8 Verbindung B 28 39,3 Verbindung C 21 49,0 Referenzverbindung D etwa 60 16,7 Amitriptylin etwa 140 3,6 30 5. Antiarrhvthmische Wirkung an Ratten

Die Versuche werden nach der modifizierten Methode von Marmo und seinen Mitarbeitern durchgeführt. Die Tiere werden mit Äthylurethan (1,2 g/kg, i.p.) narkotisiert. Das Aconitin wird in einer Dosis von 75 μg/kg in Form einer Bolusinjektion intravenös verabreicht. Die EKG-Änderungen werden in einer standarden II Ableitung 35 nach der Aconitin Verabreichung 5 Minuten lang beobachtet Die erhaltenen Änderungen werden mit Hilfe einer Skala von 0 bis 5 ausgedrückt. Die Testverbindung wird entweder intravenös 2 Minuten oder oral eine Stunde vor der Aconitinverabreichung zugegeben. Die Ergebnisse sind der Tabelle V zu entnehmen.

40 Tabelle V

Antiarrhvthmische Wirkung an Ratten

Testveibindung ED50 i.v. mg/kg p.o. Ther. Index Verbindung A 0,9 40 32,5 Verbindung B 1,6 30 27,5 Lidocain 4,0 (23,4 %) 120 (3,5 %) kann nicht berechnet werden; inaktiv 50 6. Auf den Blutdruck ausgeflbte Wirkung

Die Testverbindungen üben an narkotisierten Katzen intravenös verabreicht eine einheitliche, langdauernde blutdruckeihöhende Wirkung von 20-30 Hgmm aus. 55 7. Weitere Wirkungen

Außer den obenangeführten Aktivitäten besitzen die Verbindungen der allgemeine Formel (I) spasmolytische, lokalanästhetische, analgetische, entzündungshemmende und tranquillant-sedative Eigenschaften. Einige Verbindungen der allgemeine Formel (I) üben auch eine antitremorine Wirkung aus. -8-

Nr. 390 791

Entzündungshemmende Wirkung an Ratten

In die plantare Oberfläche der hinteren Sohlen von Ratten (150-180 g) wird 0,1 ml 1 %-iges Carrageenin injiziert. Das Volumen der Sohlen wird vor und nach drei Stunden der Verabreichung des irritierenden Mittels in einem Plethysmometer bestimmt. Die Tiere werden mit der Testsubstanz bzw. dem Träger (Kontrolle) eine Stunde lang vorbehandelt. Wegen der verschiedenen Löslichkeitsverhältnisse wird Tween 80 als Hilfsstoff verwendet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle VI zu entnehmen.

Tabelle VI

Entzündungshemmende Wirkung an Ratten

Testverbindung Ödemhemmende Wirkung ED5f) mg/kg Ther. Index Verbindung A 24,5 53,1 Referenzverbindung D keine Wirkung - Phenylbutazon etwa 90,0 5,3

Antitremorine Wirkung an Mäusen

An Mäusen wird 45 Minuten nach der Verabreichung von 20 mg/kg i.p. Tremorin der gebildete charakteristische Tremor registriert. Die Testverbindung wird eine Stunde vor der Tremorinverabreichung oral hinzugegeben. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle VII zu entnehmen.

Tabelle VH

Antitremorine Wirkung an Mäusen

Testverbindung ED5q mg/kg Ther. Index Verbindung B 6 93,3 Referenzverbindung unwirksam -

Die folgenden Testverbindungen werden verwendet:

Verbindung A = l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,l-a]isochinolinium-ethansulfonat (Beispiel 2)

Verbindung B = l-(4-Chlor-phenyl)- 1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [6,l-a]isochinolinium-chlorid (Beispiel 4)

Verbindung C = l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-di-hydro-as-triazino [6,l-a]isochinolinium-bromid (Beispiel 1)

Referenzverbindung D = l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-bromid (Beispiel 5 der DE-OS 3 128 386)

Amitriptylin = N ,N-Dimethyl-3-[dibenzo [a,d]-cycloheptadien-5-yIiden]-propylamin

Lidocain = Alpha-Diäthylamino-2,6-dimethyl-acetanilid

Phenylbutazon = 4-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-phyrazolidin-dion

Es kann zusammenfassend festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen erhältlichen Verbindungen bei den antidepressiven und antiarrhythmischen Testversuchen eine hervorragende Wirkung zeigen. Die Aktivität der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist der Wirkung der in der DE-OS Nr. 3 128 386 beschriebenen wirksamsten Verbindung sowohl in der absoluten Dosis als auch hinsichtlich des therapeutischen Index an Tetrabenazinantagonismus-Test an Mäusen und Ratten um Größenordnungen überlegen.

Bei dem Reserpinptosistest sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen 2 bis 6-mal wirksamer als die Referenzverbindung D. Neben dieser unerwarteten und überraschenden Wirkungssteigerung sind die neuen Verbindungen in ihrem Wirkungsspektrum von den in der DE-OS Nr. 3 128 386 beschriebenen Verbindungen auch qualitativ verschieden. Dies zeigt sich in der Auftretung von therapeutisch sehr günstigen tranquillanten, analgetischen, spasmolytischen, antiinflammatorischen und antitremorinen Wirkungen.

Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeine Formel (I) hängt von verschiedenen Faktoren ab und kann innerhalb von weiten Grenzen variiert werden. Die durchschnittliche orale Dose kann im allgemeinen zwischen 5 und 150 mg liegen; in schweren Fällen kann die Dose bis zu 300 mg erhöht werden. Die parenterale Tagesdose -9-

Nr. 390 791 liegt im allgemeinen zwischen 5 und 50 mg.

Im folgenden werden noch weitere Angaben zur Wirkung des gemäß Beispiels 7 hergestellten l-(4-Chlorphenyl)-l-methoxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-chlorids gemacht.

Die Testverbindung (Verbindung D) wurde nach den in der Beschreibung dargelegten Testverfahren untersucht. In der folgenden Tabellen VQI sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt:

Tabelle VIII

Akute Toxizität an Mäusen LD<jq etwa 500 mg/kg p.o. Teträbenazin-Ptosis-Antagonismus bei Mäusen ED50 [mg/kg p.o.] 1,0 Teträbenazin-Ptosis-Antagonismus bei Ratten 1.4 Reserpin-Ptosis-Antagonismus bei Mäusen 9,0 Reserpin-Ptosis-Antagonismus bei Ratten 12,0 Lokalanästhetische Wirkung EC<5o — 0,18 Aconitin-Arrhythmie bei Ratten unter 0,5 mg/kg i.v.

Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß das obige Methoxy-Derivat Zentralnervensystem-wirksam (antidepressiv), antiarrhythmisch und lokalanästehtisch eine ausgezeichnete Wirkung aufweist.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazmo [6,1-a] isochinolinium-bromids

Ein Gemisch von 2,0 g (0,0054 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-bromid, 10 ml Acetonitril und 5 ml Wasser wird bei Raumtemperatur gerührt. Der Ausgangsstoff geht vorübergehend in Lösung, wonach farblose Kristalle ausscheiden. Es werden 1,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 71 %, F.: 270-271 °C.

Beispiel 2

Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-ethansulfonats 3,55 g (0,0091 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-bromid werden in 50 ml Acetonitril mit 2,22 g (0,0022 Mol) Äthansulfonsäure umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch eingedampft wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung wird abgekühlt. Es werden in Form von Prismen 3,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 86 %, F.: 187-188 °C.

Beispiel 3

Herstellung des 1 -(4-Chlor-phenyl)-1 -hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-perchlorats 3.5 g (0,008 Mol) l-(4-Chlor-benzoyl)-2-[N-(äthoxyiminoformyl)]-isochinolinium-perchlorat werden in 30 ml Äthanol mit gasförmigem Ammonia behandelt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der kristalline Rückstand in 5 % Wasser enthaltendem Äthanol gelöst und mit 5 ml 70 %-iger Perchlorsäure vermischt. Das Produkt wird mit Nitromethan extrahiert und das Lösungsmittel entfernt. Es werden 1,64 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 50 %, F.: 239-240 °C.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 4,55 g (0,010 Mol) 2-Amino-l-(4-chlor-benzoyl)-isochinolinium-tosylat, 4,45 g (0,030 Mol) Orthoameisensäureäthylester und Acetonitril wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Produkt mit Äther ausgeschieden. Es werden 4,4 g des l-(4-Chlor-benzoyl)-2-[N-(äthoxyiminoformyl)]-isochinolinium-tosylats erhallen, Ausbeute 86 %, F.: 183-184 °C. 2.6 g (0,05 Mol) des nach dem vorherigen Absatz hergestellten Produktes werden in 30 ml Thionylchlorid eine kurze Zeit lang zum Sieden erhitzt, worauf das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Äther verrieben. Es werden 1,7 g (90 %) des gelben l-(4-Chlor-benzoyl)-2-[N-(äthoxyiminoformyl)]-isochinolinium-chlorids erhalten. F.: 158-160 °C. Nach Umkristallisierung aus Acetonitril werden 1,4 g von bei 167-169 °C schmelzenden Nadelkristallen erhalten. Ausbeute 74 %. 3 g (0,006 Mol) des obigen Produktes werden in Äthanol gelöst, worauf 5 ml 70 %-iger Perchlorsäure zugegeben werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 2,3 g des kristallinen l-(4-Chlor-benzoyl)-2-[N-(äthoxyiminoformyl)]-isochinolinium-perchlorats erhalten, Ausbeute: 90 %, F.: 224-225 °C (aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther). -10-

Nr. 390 791

Beispiel 4

Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-chlorids 3,1 g (0,01 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-as-triazino [6,l-a]-isochinolin-5-ium-2-(lH)-id werden in 15 ml Äthanol gelöst bei Raumtemperatur mit 11 ml Salzsäure (1 Mol/1) behandelt, worauf das gewünschte 5 Produkt nach einer halben Stunde durch Zugäben von Wasser ausgeschieden wird. Es werden 3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87 %, F.: 227-228 °C.

Beispiel 5

Herstellung des l-Phenyl-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-perchlorats 10 Ein Gemisch von 10 g (0,024 Mol) 2-Amino-l-benzoyl-isochinolinium-tosylat, 30 ml Formamid und 15 ml Phosphoroxychlorid wird bei 80-90 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und 10 ml 70 %-iger Perchlorsäure werden zugegeben. Es werden 4,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 55 %. F.: 245-246 °C (nach Kristallisierung aus einem Gemisch von Acetonitril und Wasser). 15 Beispiel 6

Herstellung des 1 -(4-Chlor-phenyl)- 1-hydroxy-l ,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-perchlorats

Ein Gemisch von 5 g (0,013 Mol) 2-Amino-l-(p-chlor-benzoyl)-isochinolinium-perchlorat, 8 ml Titantetrachlorid und 40 ml Formamid wird bei 90-100 °C stehengelassen, worauf 10 ml Wasser zugegeben werden. Nach Anfang der Ausscheidung von Kristallen wird eine Lösung von 5 g Natriumperchlorat und 10 ml 20 Wasser zugegeben. Es werden 30 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 56 %. F.: 238539 °C (aus einem Gemisch von Acetonitril und Wasser).

Beispiel 7

Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-methoxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-chlorids. 25 Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,23 g (0,01 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-l-methoxy-as-triazino [6,l-a]isochinolin-5-ium-2-(lH)-id verwendet. Ausbeute 85 %, F.: 158-160 °C.

Beispiel 8 30 Herstellung des 4-(4-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-3,4-dihydro-as-triazino [1,6-a] chinolinium-perchlorats.

Ein Gemisch von 5 g (0,011 Mol) l-Amino-2-(4-chlor-benzoyl)-chinolinium-tosylat, 30 ml Formamid und 20 ml Phosphoroxychlorid wird bei 90 °C eine Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ins Wasser gegossen und dem Gemisch wird nach einer Stunde 70 %-ige Perchlorsäure zugegeben. Es werden 3,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73 %, F.: 293-294 °C (aus einem Gemisch von Nitromethan und 35 Äther).

Beispiel 9

Herstellung des 1 -(4-Chlor-phenyl)-l -hydroxy-1,2-dihydro-pyrido [2,1-f] as-triazinium-perchlorats.

Man verfährt wie im Beispiel 6, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 11g (0,027 Mol) 1-amino- 40 2-(4-chlor-benzoyl)-pyridinium-tosylat verwendet, Ausbeute 79,5 %. F.: 254-255 °C (Acetonitril).

Beispiel 10

Herstellung des l-Phenyl-13-dihydroxy-l,2-dihydro-pyrido [2,1-f] as-triazinium-bromids.

Ein Gemisch von 2,6 g (0,0087 Mol) l-Amino-2-benzoyl-pyridinium-perchlorat, 5,2 g (0,0087 Mol) 45 Harnstoff in Polyphosphorsäure wird bei 160 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ins Wasser gegossen und das Gemisch wird mit Natriumbromid gesättigt Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 64 %. F.: 263-264 °C.

Beispiel 11 50 Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-3,4-dihydro-pyrido [2,1-f] as-triazinium-bromids.

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff l-(4-Chlor-phenyl)-pyrido [2,1-fj-as-triazinium-bromid verwendet. Ausbeute 87 %. F.: 280-281 °C.

Beispiel 12 55 Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-methoxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-perchlorats.

Zu 3,91 g (0,01 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-perchlorat wird Methanol, welches 0,02 Mol Natriummetiiylat enthält, gegeben, worauf das Produkt durch Zugabe von 8 ml einer 7 %-igen wäßrigen Perchlorsäurelösung ausgeschieden wird. Ausbeute 83 %, F.: 158-159 °C. 60 Beispiel 13: l-(4-Fluoiphenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-äthansulfonat 3,85 g (0,01 Mol) l-(4-Fluorphenyl)-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-äthansulfonat werden bei -11-

Nr. 390 791

Raumtemperatur in einem Gemisch aus 20 ml Acetonitril und 10 ml Wasser gemischt. Nach übergangsweisem Auflösen erhält man 2,6 g der Titelverbindung. Ausbeute: 64 %. Fp. 196-198 °C.

Beispiel 14:4-Phenvl-4-hvdroxv-2-methvl-3.4-dihvdropvrido [2,1-f] as-triaziniumbromid 2,8 g (0,01 Mol) 4-Phenyl-2-methylpyrido [2,1-f] as-triazinium-bromid werden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 15 ml Acetonitril und 10 ml Wasser gemischt. Nach übergangsweisem Auflösen erhält man 2,0 g der Titelverbindung. Ausbeute: 66 %. Fp.: 246-248 °C.

Beispiel 15: l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-3-methyl-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-äthansulfonat 4.1 g (0,01 Mol) l-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-äthansulfonat werden in einem Gemisch aus 20 ml Acetonitril und 10 ml Wasser gemischt. Nach übergangsweisem Auflösen des Ausgangsstoffes erhält man 3,1 g der Titelverbindung. Ausbeute: 72 %. Fp.: 188-190 °C.

Beispiel 16: l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-9,10-dimethoxy-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a]-isochinoliniumchlorid

Zur Lösung von 3,86 g (0,0072 Mol) 2-Amino-l-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-6,7-dimethoxy-isochinoliniumtosylat in 18 ml Formamid werden bei einer Temperatur um 90 °C 6 ml Titantetrachlorid getropft Nach einstündigem Mischen werden zu dem heißen Reaktionsgemisch 40 ml Wasser und 4 ml cc. HCl gegeben. Nach dem Abkühlen erhält man 1,72 g der Titelverbindung. Ausbeute: 55 %. Fp.: 205-207 °C.

Beispiel 17: 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-9,10-dimethoxy-1 -hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [6,1-a]-isochinolinium-äthansulfat 4.1 g (0,0095 Mol) des im vorigen Beispiel beschriebenen Chloridsalzes werden in 30 ml Äthanol suspendiert, dann werden 5 ml wässerige Lösung von 0,75 g (0,0019 Mol) Natriumhydroxid zugegeben. Nach kurzem Mischen wird auf 50 ml Wasser gegossen und mit 3 x 25 ml Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft, der Rest in 25 ml Acetonitril gelöst. Dazu wird die wässerige Lösung von 1,1g (0,0095 Mol) Äthansulfonsäure gegeben. Man erhält 4,2 g der Titelverbindung. Ausbeute: 86 %, Fp.: 190-192 °C.

Beispiel 18:4-Phenvl-4-hvdroxv-2-methvl-3.4-dihvdropvrido [2,1-f] as-triaziniumperchlorat 3 g (0,01 Mol) l-Ämino-2-benzoylpyridiniumperchlorat läßt man 3 Stunden lang bei 170 °C mit 6 ml (0,1 Mol) Acetamid in 50 g Polyphosphorsäure vermischen, dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, die entstandene Lösung mit Natriumperchlorat gesättigt, der ausgeschiedene Stoff filtriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Acetonitril-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 1,0 g (31 %) Produkt. Fp.: 269 bis 271 °C.

Beispiel 19:4-Phenvl-4-hvdroxv-2-methvl-3.4-dihvdropvrido [2,1-f] as-triaziniumbromid 8 g (0,025 Mol) 4-Phenyl-4-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-pyrido [2,1-f] as-triaziniumperchlorat läßt man 3 Stunden lang mit 12 g (0,037 Mol) Tetrabutylammonium-bromid in 80 ml Acetonitril vermischen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Acetonitril gewaschen und man erhält 5,8 g (77 %) Produkt. Fp.: 246-248 °C.

Beispiel 20: l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydropyrido [2,1-f] as-triaziniumperchlorat 2,6 g (0,01 Mol) l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxypyrido [2,1-f] as-triazin-(5)-ium-2-[lH]-id werden bei Raumtemperatur mit 11 ml (1 Mol/Liter) Salzsäure in 15 ml Äthanol behandelt Nach kurzem Mischen wird mit Wasser verdünnt, dann werden 6 ml 70 %ige Perchlorsäure zugegeben. Man erhält 2,1 g der Titelverbindung. Ausbeute: 59 %, Fp.: 254-255 °C.

Beispiel 21:1-Phenyl-l-hydroxy-l^-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochmoliniumperchlorat 2,74 g (0,01 Mol) 1-Phenyl-1-hydroxy-as-triazino [6,1-a] isochinolin-5-ium-2-[lH]-id werden bei Raumtemperatur in 15 ml Äthanol mit 11 ml (1 Mol/Liter) Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird nach halbstündigem Mischen mit Wasser verdünnt, dann werden 6 ml 70 %ige Perchlorsäure zugegeben. Man erhält 2,6 g der Titelverbindung. Ausbeute: 70 %. Fp.: 245-246 °C.

Beispiel 22: l-Phenyl-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochmoliniumperchlorat 4,04 g (0,01 Mol) l-Benzoyl-2-]N-(äthoxyimmoformyl)]-isochinoliniumperchlorat werden in 35 ml Äthanol mit Ammoniakgas behandelt, dann wird das Lösungsmittel entfernt, der kristalline Rest in 5 % Wasser enthaltendem Äthanol gelöst und mit 7 ml 70 %iger Perchlorsäure vermischt. Das Produkt wird mit Nitromethan extrahiert, dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 1,9 g der Titelverbindung. Ausbeute: 50 %. Fp.: 245-246 °C. -12-

Claims

Nr. 390 791 Beispiel 23: l-(4-Chlorphenyl)-1 -hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-äthansulfonat 3,84 g (0,008 Mol) l-(4-Chlorbenzoyl)-2-[N-(methoxyiminoformyl)]-isochinolIniuintosylat werden in 30 ml Äthanol mit Ammoniakgas behandelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das kristalline Gemisch in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 2,22 g (0,022 Mol) Äthansulfonsäure umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 eingedampft. Der Rest wird in Äthylacetat gelöst, dann gekühlt. Man erhält 2,4 g der Titelverbindung. Ausbeute: 57 %. Fp.: 187-188 °C. Beispiel 24:4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,4-dihydropyrido [2,1-f] as-triaziniumperchlorat 4,05 g (0,01 Mol) l-[N-(Äthoxyiminoformyl)]-2-(4-chlorbenzoyl)-pyridiniumtosylat werden in 40 ml 10 Äthanol mit Ammoniakgas behandelt, dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der kristalline Rest wird in 5 % Wasser enthaltendem Äthanol gelöst und mit 5 ml 70 %iger Perchlorsäure vermischt. Das Produkt wird mit Nitromethan extrahiert, dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 2,1 g der Titelverbindung. Ausbeute: 65 %. Fp.: 254-255 °C (aus Acetonitril). 15 Beispiel 25: l-(4-Fluorphenyl)-l-methoxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-äthansulfonat Zu 3,85 g (0,01 Mol) l-(4-Fluoiphenyl)-as-triazino [6,1-a] isochinolinium-äthansulfonat wird 0,02 Mol Natriummethylat enthaltendes Methanol gegeben, dann wird das Produkt durch Zugabe von 2,2 g (0,022 Mol) Äthansulfonsäure ausgefällt. Ausbeute: 78 %. Fp.: 144-146 °C. 20 Beispiel 26:4-('4-ChlorphenvD-4-methoxv-3.4-dihvdropvrido [2,1-f] as-triaziniumperchlorat Zu 5,5 g (0,013 Mol) 4-(4-Chlorphenyl)-pyrido [2,1-f] as-triaziniumperchlorat wird 0,03 Mol Natriummethylat enthaltendes Methanol gegeben, dann wird das Produkt durch Zugabe von 12 ml 7 %iger wässeriger Perchlorsäurelösung ausgefällt. Ausbeute: 81 %. Fp.: 162-164 °C. 25 PATENTANSPRÜCHE 30 1. Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter as-Triazinium-Derivate der allgemeinen Formel

worin 55 Rj Cj.jo Älkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Alkyl-und/oder C j Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet; R2 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Halogen oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Alkyl- und/oderC^ Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl darstellt; R3 für Wasserstoff oder Alkyl steht; 60 ZButa-l,3-dienylen oder eine Gruppe der Formel -13- Nr. 390 791 oder

(b) aO ein Anion repräsentiert, sowie von deren Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a^) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rj Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

,(Π) worin Rj, Rj, Z und aO die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt; oder a2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

.(IV) worin Rj, Z und A® die obige Bedeutung haben in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel -14- Nr. 390 791 NH2-CO-R4 , (V) worin R4 Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, umsetzt und danach das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin Rp R2, R3 und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel H®rw»A® , (VHI) worin A® die obige Bedeutung hat, umsetzt; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet und R2 für Wasserstoff, Cj_4 Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Orthoester der allgemeinen Formel R6C(OR5)3 , (VI) worin R5 (ϋμ4 Alkyl ist und Rg Wasserstoff, Cj_4 Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet, umsetzt und danach den so erhaltenen Formiminoäther der allgemeinen Formel Rn O R/-C-OR,

Θ . (VH) worin Rj, R5, Rg, Z und A® die obige Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Ammoniak cyclisiert; oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Alkyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π) mit einem 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Metallalkoholat umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Isomeren auftrennt und/oder gewünschtenfalls ein Anion A® gegen ein anderes Anion A® austauscht. -15- Nr. 390 791
2. Verfahren nach Anspruch laj), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder Wasser oder einem Gemisch davon durchführt
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Gemisch von 5 Acetonitril und Wasser, bei einer Temperatur zwischen 5 °C und 50 °C durchfuhrt.
4. Verfahren nach Anspruch la^, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel eine Lewis-Säure - vorzugsweise Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid - oder Phosphoroxychlorid einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch lc), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Formiminoäthers der allgemeinen Formel (VE) mit Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt
6. Verfahren nach Anspruch ld), dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel das Alkanol verwendet welches dem Alkälimetallalkoholat entspricht. -16-