JPS6087287A - 縮合トリアジン誘導体 - Google Patents
縮合トリアジン誘導体Info
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- JPS6087287A JPS6087287A JP59195854A JP19585484A JPS6087287A JP S6087287 A JPS6087287 A JP S6087287A JP 59195854 A JP59195854 A JP 59195854A JP 19585484 A JP19585484 A JP 19585484A JP S6087287 A JPS6087287 A JP S6087287A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(1)産業上の利用分野
本発明は新規な「双性イオン」型の縮合AS−トリアジ
ン誘導体、この製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
製剤に関する。
ン誘導体、この製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
製剤に関する。
(2)発明の構成及び効果
本発明によれば、一般式■:
で表わされる新規化合物及びその異性体を提供する:
前記式中、RはCアルキル、C5〜6シクロ1 1〜1
0 アルキルもしくはフェニル、ナフチルもしくはフェニル
−(C1〜4アルキル)(とこで、後者の三種の基のア
リール基は所望によシ1種又はそれ以上のハロダン、ニ
トロ、トリフルオロメチル、アは)、ヒドロキシ、C1
〜4アルキルおよび/又は(12) C4〜4アルコキシ置換基を有する)でアシ;R2は水
素、ハロダン、ヒドロキシ、オキソ、C4〜4アルキル
、01〜4アルコキシ又はフェニルもしくはナフチル(
ここで、後者の二種の基は所望によシ1種又はそれ以上
のハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒ
ドロキシ、C1〜4アルキルおよび/又は01〜4アル
コキシ置換基を有する)であ); R5は水素、ヒドロキシ、又はC1〜4アルコキシであ
シ; 2はブタ−1,3−ジェニル又は一般式(a):又は一
般式(b): で表わされる基であり、更に Xは水素又はハロゲノである。
0 アルキルもしくはフェニル、ナフチルもしくはフェニル
−(C1〜4アルキル)(とこで、後者の三種の基のア
リール基は所望によシ1種又はそれ以上のハロダン、ニ
トロ、トリフルオロメチル、アは)、ヒドロキシ、C1
〜4アルキルおよび/又は(12) C4〜4アルコキシ置換基を有する)でアシ;R2は水
素、ハロダン、ヒドロキシ、オキソ、C4〜4アルキル
、01〜4アルコキシ又はフェニルもしくはナフチル(
ここで、後者の二種の基は所望によシ1種又はそれ以上
のハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒ
ドロキシ、C1〜4アルキルおよび/又は01〜4アル
コキシ置換基を有する)であ); R5は水素、ヒドロキシ、又はC1〜4アルコキシであ
シ; 2はブタ−1,3−ジェニル又は一般式(a):又は一
般式(b): で表わされる基であり、更に Xは水素又はハロゲノである。
本明細書中で使用される語句「アルキル」は直鎖もしく
は分枝鎖のアルキル基(たとえばメチル、エチル、n−
プロピル、イングロビル、第三ブチル等)に関する。
は分枝鎖のアルキル基(たとえばメチル、エチル、n−
プロピル、イングロビル、第三ブチル等)に関する。
語句「アルコキシ」は、直鎖もしくは分枝鎖のアルコキ
シ基(たとえばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等
)に関する0語句「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭紫
及びヨウ票原子を含む。
シ基(たとえばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等
)に関する0語句「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭紫
及びヨウ票原子を含む。
本明細書中で使用されるA−は、適当な無機本しくけ有
機アニオン、たとえばクロリド、プロミド、イオダイド
、ノ母−クロレート、メタンスルホネート、エタンスル
ホネ−)4L<tip −)ルエンスルホネート等を表
わす。
機アニオン、たとえばクロリド、プロミド、イオダイド
、ノ母−クロレート、メタンスルホネート、エタンスル
ホネ−)4L<tip −)ルエンスルホネート等を表
わす。
「03〜6シクロアルキル基」は、シクロゾロビル、シ
クロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であ
る。フェニル−(C1〜4アルキル)基はベンジル、フ
ェニルエチル等である。
クロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であ
る。フェニル−(C1〜4アルキル)基はベンジル、フ
ェニルエチル等である。
本発明の好ましい態様によれば、一般式■(式中2は式
(b)の基であシ更にXは水素を表わす)の化合物が提
供される。更に本発明の好ましい態様によれば、一般式
■(式中R1は回位において所望によジハロゲンによ多
置換されたフェニル、特に4−クロロフェニルを表わす
)の化合物が提供される。R3は有利にはヒドロキシ又
はメトキシである。
(b)の基であシ更にXは水素を表わす)の化合物が提
供される。更に本発明の好ましい態様によれば、一般式
■(式中R1は回位において所望によジハロゲンによ多
置換されたフェニル、特に4−クロロフェニルを表わす
)の化合物が提供される。R3は有利にはヒドロキシ又
はメトキシである。
一般式Iの化合物の特に好ましい代表例は次の誘導体で
ある: 1−(4−10ロフエニル)−1−ヒドロキシ−■−ト
リアジノ[6,1−a]イソキノリン−5=イウム−2
−(IH)−イブ; 1−(4−クロロフェニル) −as −)リアジノ(
6,1−a)インキノリン−5−イウム−2−(3H)
−イブ−3−オン; 1−(41’ロロフエニル)−1−メトキシ−ais
−)リアジノ(6,1−a)イソキノリン−5−イウム
−2−(IH)−イブ。
ある: 1−(4−10ロフエニル)−1−ヒドロキシ−■−ト
リアジノ[6,1−a]イソキノリン−5=イウム−2
−(IH)−イブ; 1−(4−クロロフェニル) −as −)リアジノ(
6,1−a)インキノリン−5−イウム−2−(3H)
−イブ−3−オン; 1−(41’ロロフエニル)−1−メトキシ−ais
−)リアジノ(6,1−a)イソキノリン−5−イウム
−2−(IH)−イブ。
更に本発明によれば、一般式■の化合物及びその異性体
の製造方法が提供され、これはa)一般式■: (式中、R1* R2* R3+ Xおよび2は先に定
義した意味であシ、更にA−はアニオンを表わす)で表
わされる化合物を塩基と反応させるか、又はb) 一般
式I(式中、R3はC4〜4アルコキシである)で表わ
される化合物を得るため、一般式I:(式中、R1+
R2* A−* Z およびXは先に定義した意味であ
る) で表わされる化合物を炭素原子1〜4個を有する金属ア
ルコラードと反応させるか、又はC)一般式I(式中、
R3はヒドロキシである)の化合物を得るため、一般式
■の化合物を無機塩基の水溶液と反応させるか、又は d)一般式■: (式中、R11ZおよびA−は先に定義した意味である
) で表わされる化合物を、水性媒体中アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属塩基と反応させるか、又は e)一般式I(式中、R5は水素である)の化合物を得
るため、一般式1の化合物を還元し次いで得られたジヒ
ドロ化合物を所望によシ、単離することなく塩基と反応
させるか、又は f)一般式1(式中、R3はC5〜4アルコキシである
)の化合物を得るため、一般式I(式中、R3はヒドロ
キシである)の対応する化合物をアルキル化するか、又
は g)一般式I(式中、R2はハロダンである)の化合物
を得るため、一般式■の化合物をアルカリ金属又はアル
カリ土類金属塩基と反応させ次いで得られた生成物をノ
10ダン化剤で処理し、次いで所望によシ、仁のように
して得られた一般式Iの化合物をそれらの異性体に分離
することを含んでなる。
の製造方法が提供され、これはa)一般式■: (式中、R1* R2* R3+ Xおよび2は先に定
義した意味であシ、更にA−はアニオンを表わす)で表
わされる化合物を塩基と反応させるか、又はb) 一般
式I(式中、R3はC4〜4アルコキシである)で表わ
される化合物を得るため、一般式I:(式中、R1+
R2* A−* Z およびXは先に定義した意味であ
る) で表わされる化合物を炭素原子1〜4個を有する金属ア
ルコラードと反応させるか、又はC)一般式I(式中、
R3はヒドロキシである)の化合物を得るため、一般式
■の化合物を無機塩基の水溶液と反応させるか、又は d)一般式■: (式中、R11ZおよびA−は先に定義した意味である
) で表わされる化合物を、水性媒体中アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属塩基と反応させるか、又は e)一般式I(式中、R5は水素である)の化合物を得
るため、一般式1の化合物を還元し次いで得られたジヒ
ドロ化合物を所望によシ、単離することなく塩基と反応
させるか、又は f)一般式1(式中、R3はC5〜4アルコキシである
)の化合物を得るため、一般式I(式中、R3はヒドロ
キシである)の対応する化合物をアルキル化するか、又
は g)一般式I(式中、R2はハロダンである)の化合物
を得るため、一般式■の化合物をアルカリ金属又はアル
カリ土類金属塩基と反応させ次いで得られた生成物をノ
10ダン化剤で処理し、次いで所望によシ、仁のように
して得られた一般式Iの化合物をそれらの異性体に分離
することを含んでなる。
本発明の方法の方法a)によれば、一般式■の化合物を
塩基と反応させる。一般式■の出発物質において、A−
は適当な無機もしくは有機アニオン、たとえばハライド
(たとえばクロリド、プロミド、もしくはイオ〆イド)
、バークロレート、メタンスルホネート、エタンスルホ
ネートもしくはp−トルエンスルホネートアニオン等を
表わすO塩基として、有機塩基又はアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属塩基が適用され、好ましくはアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩
、水酸化物又はアルコラードが適用される。
塩基と反応させる。一般式■の出発物質において、A−
は適当な無機もしくは有機アニオン、たとえばハライド
(たとえばクロリド、プロミド、もしくはイオ〆イド)
、バークロレート、メタンスルホネート、エタンスルホ
ネートもしくはp−トルエンスルホネートアニオン等を
表わすO塩基として、有機塩基又はアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属塩基が適用され、好ましくはアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩
、水酸化物又はアルコラードが適用される。
反応媒体として、塩基及び出発物質が十分に溶解する様
な溶剤が使用できる。その様な溶剤として、好ましくは
、アルカノール(たとえばメタノールもしくはエタノー
ル、エステル(たとえば酢酸エチル)、エーテル(たと
えばジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチル
エーテル)又はケトン(たとえばアセトン)が使用でき
る。反応は20℃〜100℃、好ましくは室温で行なわ
れる。
な溶剤が使用できる。その様な溶剤として、好ましくは
、アルカノール(たとえばメタノールもしくはエタノー
ル、エステル(たとえば酢酸エチル)、エーテル(たと
えばジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチル
エーテル)又はケトン(たとえばアセトン)が使用でき
る。反応は20℃〜100℃、好ましくは室温で行なわ
れる。
本発明方法の方法b)によれば、一般式I(式中R3は
C1〜4アルコキシである)の化合物が、一般式lの化
合物を炭素原子1〜4個を有する金属アルコラードと反
応させることによシ得られる。反応試剤として、アルカ
リもしくはアルカリ金属アルコラード、たとえばナトリ
ウムもしくはカリウムアルコラード等が好ましく使用さ
れる。反応は所望のアルコラードとアニオンを形成する
溶剤中で行なうことができる。反応媒体としてアルコラ
ードに対応するアルカノールを用いることが好ましい。
C1〜4アルコキシである)の化合物が、一般式lの化
合物を炭素原子1〜4個を有する金属アルコラードと反
応させることによシ得られる。反応試剤として、アルカ
リもしくはアルカリ金属アルコラード、たとえばナトリ
ウムもしくはカリウムアルコラード等が好ましく使用さ
れる。反応は所望のアルコラードとアニオンを形成する
溶剤中で行なうことができる。反応媒体としてアルコラ
ードに対応するアルカノールを用いることが好ましい。
あるいはまた固体アルコラードを用い次いで反応媒体と
して、該アルコラードを溶解し得る無水溶剤(たとえば
エーテル、たとえばテトラヒ(19) ドロフラン、ジオキサンもしくはジエチルエーテル;又
は芳香族炭化水素、たとえばベンゼンもしくはトルエン
)を反応媒体として適用することにより反応を進めると
とができる。アルコラードは等モル量又は少過剰量で用
いることができる。反応は0〜100℃、好ましくは室
温で行なうことができる。
して、該アルコラードを溶解し得る無水溶剤(たとえば
エーテル、たとえばテトラヒ(19) ドロフラン、ジオキサンもしくはジエチルエーテル;又
は芳香族炭化水素、たとえばベンゼンもしくはトルエン
)を反応媒体として適用することにより反応を進めると
とができる。アルコラードは等モル量又は少過剰量で用
いることができる。反応は0〜100℃、好ましくは室
温で行なうことができる。
本発明方法の方法C)によれば、一般式■(式中R3は
ヒドロキシである)の化合物は、一般式■の化合物を、
無機塩基の水溶液と反応させることによシ得られる。こ
の目的のためアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸
塩もしくは水酸化物が使用できる。反応は水性媒体中又
は水と部分的に混和し得る有機溶剤(たとえばアルカノ
ール、芳香族炭化水素、エーテルもしくはエステル)中
で行なうことができる。反応は好ましくは室温で行なう
ことができる。
ヒドロキシである)の化合物は、一般式■の化合物を、
無機塩基の水溶液と反応させることによシ得られる。こ
の目的のためアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸
塩もしくは水酸化物が使用できる。反応は水性媒体中又
は水と部分的に混和し得る有機溶剤(たとえばアルカノ
ール、芳香族炭化水素、エーテルもしくはエステル)中
で行なうことができる。反応は好ましくは室温で行なう
ことができる。
本発明方法の方法d)によれば、一般式■の化合物をア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩基と反応させる
。かくして種々のRsを有する一般式(20) ■の化合物を、用いる塩基の性質および特徴に応じて得
る。R4は好ましくはアルコキシである。もし、強塩基
、例えば水酸化アルカリを用いる場合、一般式■(式中
、R3はヒドロキシである)の化合物を得る。もしもア
ルカリ金属アルコラード、例えばナトリウムメチラート
、カリウムアルコラード、カリウム第三ブチラードを塩
基として用いる場合、一般式I(式中、R3はアルコキ
シである)の化合物を得る。もしも弱塩基、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムもしく
はカリウムを用いる場合、一般式■(式中、R5は水素
である)の化合物を得る。
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩基と反応させる
。かくして種々のRsを有する一般式(20) ■の化合物を、用いる塩基の性質および特徴に応じて得
る。R4は好ましくはアルコキシである。もし、強塩基
、例えば水酸化アルカリを用いる場合、一般式■(式中
、R3はヒドロキシである)の化合物を得る。もしもア
ルカリ金属アルコラード、例えばナトリウムメチラート
、カリウムアルコラード、カリウム第三ブチラードを塩
基として用いる場合、一般式I(式中、R3はアルコキ
シである)の化合物を得る。もしも弱塩基、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムもしく
はカリウムを用いる場合、一般式■(式中、R5は水素
である)の化合物を得る。
本発明方法の方法e)によれば、一般式■(式中、R3
は水素である)の化合物を得る。
は水素である)の化合物を得る。
本発明方法の方法e)によれば、一般式■(式中、R3
は水素である)の化合物を、一般式■の化合物を還元し
次いで得られた生成物を、単離後もしくは単離すること
なく、塩基で処理することによシ、得る。還元は好まし
くは、接触水添によって行う。
は水素である)の化合物を、一般式■の化合物を還元し
次いで得られた生成物を、単離後もしくは単離すること
なく、塩基で処理することによシ、得る。還元は好まし
くは、接触水添によって行う。
触媒としては、例えば、ノ臂ラジウム、酸化白金、又は
酸化ルチニウムが使用でき;触媒は所望によシ担体上で
用いられる。接触水添は好ましくは、緩衝系で行うこと
ができる。この目的には、酢酸ナトリウムおよび酢酸混
合物を用いるのが好ましい。水素化は室温又は高温でか
つ大気圧又は高圧下で行うことができる。得られた生成
物は、単離後又は単離することなく塩基で処理される。
酸化ルチニウムが使用でき;触媒は所望によシ担体上で
用いられる。接触水添は好ましくは、緩衝系で行うこと
ができる。この目的には、酢酸ナトリウムおよび酢酸混
合物を用いるのが好ましい。水素化は室温又は高温でか
つ大気圧又は高圧下で行うことができる。得られた生成
物は、単離後又は単離することなく塩基で処理される。
塩基として、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩又はアルコラードが用
いられる。
の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩又はアルコラードが用
いられる。
本発明方法の方法f)によれば、一般式■(式中、R5
はヒドロキシである)の化合物は、アルキル化され、一
般式I(式中、R3はアルコキシである)の対応する化
合物を与える。アルキル化は、それ自身公知の方法で行
われる。アルキル化剤として、例えばハロゲン化アルキ
ル又は硫酸ジアルキルが使用できる。アルキル化は、好
ましくは、塩基(例えばアルカリ金属水酸化物又はアル
コラード)の存在下で行なわれる。アルキル化剤は、等
モル量又は少過剰量用いられる。反応は0℃〜室温で行
うことができる。
はヒドロキシである)の化合物は、アルキル化され、一
般式I(式中、R3はアルコキシである)の対応する化
合物を与える。アルキル化は、それ自身公知の方法で行
われる。アルキル化剤として、例えばハロゲン化アルキ
ル又は硫酸ジアルキルが使用できる。アルキル化は、好
ましくは、塩基(例えばアルカリ金属水酸化物又はアル
コラード)の存在下で行なわれる。アルキル化剤は、等
モル量又は少過剰量用いられる。反応は0℃〜室温で行
うことができる。
本発明方法の方法g)によれば、一般式I(式中、R2
は水素である)の化合物は、一般式■の化合物をアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属塩基と反応させて得ら
れる。塩基として、好ましくは、アルカリ水酸化物、ア
ルカリアルコラード、炭酸アルカリ、又はアルカリ土類
金属水酸化物が使用される。反応物を水素化剤、好まし
くはオキシ塩化燐、又は三塩化燐と反応させる。
は水素である)の化合物は、一般式■の化合物をアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属塩基と反応させて得ら
れる。塩基として、好ましくは、アルカリ水酸化物、ア
ルカリアルコラード、炭酸アルカリ、又はアルカリ土類
金属水酸化物が使用される。反応物を水素化剤、好まし
くはオキシ塩化燐、又は三塩化燐と反応させる。
得られた式Iの化合物を、所望により、それ自身公知の
方法で異性体に分離する。
方法で異性体に分離する。
一般式■の出発物質は、ハンガリー特許出願3242/
83に開示されかつクレームされている新規化合物であ
る。
83に開示されかつクレームされている新規化合物であ
る。
一般式(式中、R3はヒドロキシである)の出発物質は
、一般式■の化合物を水と反応させることによシ得られ
る。一般式(以下、単に式という)(式中、R3は01
〜4アルコキシである)出発物質は式Iの化合物を炭素
原子1〜4個を有する金属アルコラードと反応させて得
ることができる。
、一般式■の化合物を水と反応させることによシ得られ
る。一般式(以下、単に式という)(式中、R3は01
〜4アルコキシである)出発物質は式Iの化合物を炭素
原子1〜4個を有する金属アルコラードと反応させて得
ることができる。
式Iおよび■の出発物質はドイツ公開公報3.128,
386よシ公知化合物である。
386よシ公知化合物である。
本発明は、更に有効成分として、少なくとも一種の式I
の化合物又はその異性体並びに適当な不活性固体もしく
は液体の医薬担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
の化合物又はその異性体並びに適当な不活性固体もしく
は液体の医薬担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
この医薬組成物は、医薬産業においてそれ自身公知の方
法で得られる。組成物は、固体(例えば錠剤、丸剤、被
覆丸剤、糖剤、カシセル剤)、半固体(例えば軟膏)又
は液体(例えば液剤、懸濁剤もしくは乳剤)の形態に仕
上げることができる。
法で得られる。組成物は、固体(例えば錠剤、丸剤、被
覆丸剤、糖剤、カシセル剤)、半固体(例えば軟膏)又
は液体(例えば液剤、懸濁剤もしくは乳剤)の形態に仕
上げることができる。
本発明の組成物は、担体、例えば固体担体、充填剤、殺
菌水溶液もしくは非毒性有機溶剤を含有できる。経口投
与に対し適当な錠剤は甘味剤および/又は他の補助剤(
例えば、澱粉、特にじゃがいも澱粉を含有できる。固体
組成物は又結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、滑
剤(例えばステアリン酸マグネシウム、う・り“す/ル
硫酸ナトリウム又はメルク)、又は他の添加剤(例えば
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウ
ム等)をも含有できる。経口投与に適する水性懸濁剤又
はエリキシル剤は、香味剤、色素、乳化剤又は希釈剤(
例えば、水、エタノール、プロピリングリコール又はグ
リセロール等)をも含む。
菌水溶液もしくは非毒性有機溶剤を含有できる。経口投
与に対し適当な錠剤は甘味剤および/又は他の補助剤(
例えば、澱粉、特にじゃがいも澱粉を含有できる。固体
組成物は又結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、滑
剤(例えばステアリン酸マグネシウム、う・り“す/ル
硫酸ナトリウム又はメルク)、又は他の添加剤(例えば
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウ
ム等)をも含有できる。経口投与に適する水性懸濁剤又
はエリキシル剤は、香味剤、色素、乳化剤又は希釈剤(
例えば、水、エタノール、プロピリングリコール又はグ
リセロール等)をも含む。
非経口投与用の医薬組成物は、医薬として許容し得る溶
剤(例えばごま油、ビーナツト油、水性プロピレングリ
コール、ジメチルホルムアミド等)又は水可溶性有効成
分を用いる場合は水を含有できる。水溶液は、緩衝剤に
より所望の…値に、又は適当な液体希釈剤(例えば塩化
ナトリウム又はグルコース)を用いることによ漫等張点
に調節できる。水溶液はとシわけ静脈内、筋肉内もしく
は腹腔内投与に適当である。殺菌水溶液は公知の方法で
得られる。
剤(例えばごま油、ビーナツト油、水性プロピレングリ
コール、ジメチルホルムアミド等)又は水可溶性有効成
分を用いる場合は水を含有できる。水溶液は、緩衝剤に
より所望の…値に、又は適当な液体希釈剤(例えば塩化
ナトリウム又はグルコース)を用いることによ漫等張点
に調節できる。水溶液はとシわけ静脈内、筋肉内もしく
は腹腔内投与に適当である。殺菌水溶液は公知の方法で
得られる。
式Iの化合物の日用量は、広範囲に変化し、種種の因子
(例えば有効成分の効力、投与方法患者の状態および条
件等)に依存する。
(例えば有効成分の効力、投与方法患者の状態および条
件等)に依存する。
以下余白
第1の化合物の薬理活性を次の試験によって示すQ
1)マウスに対する急性毒性
CFLP種に属しかつ体重18〜22fIを有する雌雄
の白色マウスについて試験を行なう。試験化合物を経口
投与し次いで動物を7日間観察する。
の白色マウスについて試験を行なう。試験化合物を経口
投与し次いで動物を7日間観察する。
各投与群において、動物の半数は雄であシ、残シの半数
は雌である。動物を、スクラッピング台上のプラスチッ
ク箱(39X 12 X 12 cm )内で室温で保
った。マウスに標準のエサ及び水道水を任意に与える。
は雌である。動物を、スクラッピング台上のプラスチッ
ク箱(39X 12 X 12 cm )内で室温で保
った。マウスに標準のエサ及び水道水を任意に与える。
毒性データーはり、チフィールドゥイルコクソン法によ
シ測定する。
シ測定する。
試験化合物は、0.5%のカル?キシメチルセルローズ
を用いて得られた懸濁液中で使用する。
を用いて得られた懸濁液中で使用する。
結果を第1表に示す。
以下余白
第1表
化合物A 550
化合物B 420
化合物C2000
アミドリツチリン 225
対照化合物D 666
2)マウス及びラットに関するテトラベナジン下垂の拮
抗、p、o。
抗、p、o。
一群が10匹のマウスの数群を、試験化合物で経口的に
処理し次いで30分後、テトラベナジン50Tv/kg
を腹腔内投与し次いで下垂(眼瞼−閉鎖)を示す動物を
、各群において30分、60分及び90分後の各々に数
えた。
処理し次いで30分後、テトラベナジン50Tv/kg
を腹腔内投与し次いで下垂(眼瞼−閉鎖)を示す動物を
、各群において30分、60分及び90分後の各々に数
えた。
結果を次のごとく評価する:すべての測定結果を基礎に
して、各群に対し平均下垂を計算し次いで対照群の平均
値からの偏差をチ(抑制)で表わす。ED5o値を得ら
れたデーターから計算する。
して、各群に対し平均下垂を計算し次いで対照群の平均
値からの偏差をチ(抑制)で表わす。ED5o値を得ら
れたデーターから計算する。
(27)
得られ友結果を第■表に示す。
第■表
マウス及びラットに関するテトラベナジン下垂の拮抗試
験化合物 マ ウ ス ラット 105゜(!#)治療指数ED、o(##)化合物A
O,1536677 化合物B O,2516800,6 化合物C23,0087 対照化合物D 3.2 188 5.6アミトリプチリ
ン 12.00 19 11.503)マウスに関する
レセルピン下垂の拮抗、p、o。
験化合物 マ ウ ス ラット 105゜(!#)治療指数ED、o(##)化合物A
O,1536677 化合物B O,2516800,6 化合物C23,0087 対照化合物D 3.2 188 5.6アミトリプチリ
ン 12.00 19 11.503)マウスに関する
レセルピン下垂の拮抗、p、o。
1群10匹から成るマウスの動物の数群を、レセルピン
6ttv/kgを用いて皮下的に処理する。試験化合物
を60分後に経口投与する。下垂を示す動物を、60分
及び120分後に数える。評価は先の下垂試験ム21C
関して説明したごとく行なう。
6ttv/kgを用いて皮下的に処理する。試験化合物
を60分後に経口投与する。下垂を示す動物を、60分
及び120分後に数える。評価は先の下垂試験ム21C
関して説明したごとく行なう。
結果は次の第■表に示す。 以下余白
(28)
第■表
化合物A 2B、8 19.6
対照化合物D 120以上 5.0以下アミトリグチリ
ン 65.0 3.454)ラットに関するレセルピン
下垂の拮抗、p、o。
ン 65.0 3.454)ラットに関するレセルピン
下垂の拮抗、p、o。
一群10匹のラットから成る動物数群を、レセルピン2
,5〜/kl?を用い皮下的に処理し、60分後に、試
験化合物を経口投与する。加水を示す動物を、作用が減
少するまで数える。先の下垂試験(試験2)に関して説
明し喪ごとく評価を行なう。
,5〜/kl?を用い皮下的に処理し、60分後に、試
験化合物を経口投与する。加水を示す動物を、作用が減
少するまで数える。先の下垂試験(試験2)に関して説
明し喪ごとく評価を行なう。
結果を次の第■表に示す。
CI、下余白
第■表
化合物A 28
化合物B 34
対照化合物D 60
アミドリツチリン 約140
5)マウスに対するヨヒンビン毒性の相乗作用試験をフ
ィントン(Quinton)の方法に従って行なう。一
群10匹のマウスから成る動物数群を、試験化合物を用
いて処理する。1時間後、ヨヒンビンの致死量以下の用
量を、201Lt/kl?の速度で腹腔内投与する。死
亡した動物を、1時間及び24時間後にそれぞれ数える
。結果を第1表に示す。
ィントン(Quinton)の方法に従って行なう。一
群10匹のマウスから成る動物数群を、試験化合物を用
いて処理する。1時間後、ヨヒンビンの致死量以下の用
量を、201Lt/kl?の速度で腹腔内投与する。死
亡した動物を、1時間及び24時間後にそれぞれ数える
。結果を第1表に示す。
以下余白
第1表
化合物A 3.0 110
化合物B 1.2 350
アミトリゾチリン 12.5 18
6)う、トに対する抗不整脈作用
試験をマルモ(Marmo)等の変法に従って行う。
試験動物をエチルウレタン(1,29/’に9.1.p
、)で麻酔する。アコニチンを、75μfiAgの用量
で注射剤の形態で腹腔内投与する@アコニチン投与5分
後に、ECGの変化を標準■アウトレットで追跡する。
、)で麻酔する。アコニチンを、75μfiAgの用量
で注射剤の形態で腹腔内投与する@アコニチン投与5分
後に、ECGの変化を標準■アウトレットで追跡する。
観察した賢化をOないし5点のスチールで好例した。ア
コニチン投与2分前に腹腔内又はアコニチン投与1時間
前のいずれかで、試験化合物を投与する。
コニチン投与2分前に腹腔内又はアコニチン投与1時間
前のいずれかで、試験化合物を投与する。
結果を第■表に示す。
(31)
第■表
試験化合物 用 量 抑制率(イ)
化合物A 1〜/ゆ 39.6
化合物B 19/ゆ 44.3
7)マウスに関する抗トレモリン作用
トレモリン201P/に#を、マウスに投与しくi、p
、)45分後減少した特徴的振せんを記録する。試験化
合物は、トレモリン投与前1時間前に経口投与する。結
果を第1表に示す。
、)45分後減少した特徴的振せんを記録する。試験化
合物は、トレモリン投与前1時間前に経口投与する。結
果を第1表に示す。
第1表
化合物B 40 10.5
次の試験化合物を用いる:
化合物A=1−(4−クロロフェニル)−1−ヒドロキ
シ−al−トリアジノ−[6,1−a]イソキノリン−
5−(32) イウム−2−(IH)−イブ(例2) 化合物B=1−(4−クロロフェニル)−1−メトキシ
−as−トリアジノ−[6,1−a)イソキノリン−5
−イウム−2−(IH)−イブ(例10) 化合物C’=1−(4−クロロフェニル)−as−)リ
アジノ(6,1−a)−イソキノリン−5−イウム−2
−(IH)−イブ−3−オン(例9)対照化合物n=1
−(4−クロロフェニル)−ml−)IJアジノー(6
,1−a)イソキノリウム−プロミド(ドイツ公開公報
3,128,386の例5) アミトリゾチリン=N、N−ジメチル−3−〔ジペンゾ
〔a。
シ−al−トリアジノ−[6,1−a]イソキノリン−
5−(32) イウム−2−(IH)−イブ(例2) 化合物B=1−(4−クロロフェニル)−1−メトキシ
−as−トリアジノ−[6,1−a)イソキノリン−5
−イウム−2−(IH)−イブ(例10) 化合物C’=1−(4−クロロフェニル)−as−)リ
アジノ(6,1−a)−イソキノリン−5−イウム−2
−(IH)−イブ−3−オン(例9)対照化合物n=1
−(4−クロロフェニル)−ml−)IJアジノー(6
,1−a)イソキノリウム−プロミド(ドイツ公開公報
3,128,386の例5) アミトリゾチリン=N、N−ジメチル−3−〔ジペンゾ
〔a。
d)−シクロヘキサジエン−5−413デン〕プロピル
アミン リドカイン;α−ジエチルアミノ−2,6−シメチルー
アセトアニリド。
アミン リドカイン;α−ジエチルアミノ−2,6−シメチルー
アセトアニリド。
要約すれば、本発明の新規化合物は顕著な抗抑制及び抗
不整脈作用を示すと言及できる。式■の化合物の活性は
、マウス及びラットについてテトラペナジン拮抗試験に
関し、絶対用量及び治療指数の双方において、ドイツ公
開公報3,128,386に開示されている最も強力な
活性の化合物よシも最大10の10乗までの大きさであ
る。
不整脈作用を示すと言及できる。式■の化合物の活性は
、マウス及びラットについてテトラペナジン拮抗試験に
関し、絶対用量及び治療指数の双方において、ドイツ公
開公報3,128,386に開示されている最も強力な
活性の化合物よシも最大10の10乗までの大きさであ
る。
レセルピン下垂試験に関し、本発明化合物の活性は、対
照化合物りの活性よシもはるかに高い。
照化合物りの活性よシもはるかに高い。
この驚くべきでかつ予見し得え々い作用の増加に加えて
、一般式Iの化合物の活性スペクトルは又、それ自身治
療的に非常に好ましい精神安定、鎮痛、局所麻酔及びト
1/モリン作用を示す、ドイツ公開公報3,128,3
86に開示された化合物の活性スペクトルとは質的に異
なっている。
、一般式Iの化合物の活性スペクトルは又、それ自身治
療的に非常に好ましい精神安定、鎮痛、局所麻酔及びト
1/モリン作用を示す、ドイツ公開公報3,128,3
86に開示された化合物の活性スペクトルとは質的に異
なっている。
式Iの化合物の日用量は、すでに述べたごとく、広範囲
に変化することができ更に種々の因子に依存する。得ら
れた情報から、以下の自答が言及できる。すなわち式■
の化合物の平均経口日用量は、約5〜150■であシ、
これは重大な病状においては300■まで増加できる。
に変化することができ更に種々の因子に依存する。得ら
れた情報から、以下の自答が言及できる。すなわち式■
の化合物の平均経口日用量は、約5〜150■であシ、
これは重大な病状においては300■まで増加できる。
非経口の日用量は約5〜50m9に*す6° 、T余白
以下に本発明の実施例を非制限的に説明する。
(3)実施例
例1
l−(4−クロロフェニル)−1−エトキシ−3−クロ
ロ−88−トリアジノ(:6.1−a)イソキノリン−
5−イウム−2−(IH)−イブの製造 519(0,012モル)の1−(4−クロロフェニル
)−3−クロロ−as−)リアジノ[:6.1−8〕イ
ソキノリウムーノ臂−クロレー)及び50dのエタノー
ル溶液に、0.012モルのナトリウムを含有するナト
リウムエチラート溶液を、冷却しながら添加する。3.
2Iiの目的化合物が黄色結晶形で沈殿する。収率72
%、融点283〜284℃。
ロ−88−トリアジノ(:6.1−a)イソキノリン−
5−イウム−2−(IH)−イブの製造 519(0,012モル)の1−(4−クロロフェニル
)−3−クロロ−as−)リアジノ[:6.1−8〕イ
ソキノリウムーノ臂−クロレー)及び50dのエタノー
ル溶液に、0.012モルのナトリウムを含有するナト
リウムエチラート溶液を、冷却しながら添加する。3.
2Iiの目的化合物が黄色結晶形で沈殿する。収率72
%、融点283〜284℃。
例2
l−(4−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−■−ト
リアジノ〔βr 1− a )イソキノリン−5−イウ
ム−2−(IH)−イブの製(35) エタノールに溶解した4、1 N (0,01モル)の
1−(4−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2
−ジヒドロ−as −)リアジノ(6,1−a〕イソキ
ノリウム−バークロレートの溶液に、11w1の水酸化
ナトリウム溶液(1モル/l)を添加し次いで水を添加
させ生成物を沈殿させる。かくして目的化合物2.59
を得る。収率81チ、融点143〜145℃。
リアジノ〔βr 1− a )イソキノリン−5−イウ
ム−2−(IH)−イブの製(35) エタノールに溶解した4、1 N (0,01モル)の
1−(4−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2
−ジヒドロ−as −)リアジノ(6,1−a〕イソキ
ノリウム−バークロレートの溶液に、11w1の水酸化
ナトリウム溶液(1モル/l)を添加し次いで水を添加
させ生成物を沈殿させる。かくして目的化合物2.59
を得る。収率81チ、融点143〜145℃。
例3
1−フェニル−1−ヒドロキシ−as−)リアジノ(6
,1−a)イソキノリン−5−イウム−2−(IH)−
イブの製造 出発物質として1−フェニル−1−ヒドロキシ−1,2
−ジヒドロ−as −)リアジノ(6、1−a〕−イソ
キノリニウム−バークロレートを用いる以外は例2に従
って操作する。目的化合物を収率78チで得る。融点1
46〜147℃。
,1−a)イソキノリン−5−イウム−2−(IH)−
イブの製造 出発物質として1−フェニル−1−ヒドロキシ−1,2
−ジヒドロ−as −)リアジノ(6、1−a〕−イソ
キノリニウム−バークロレートを用いる以外は例2に従
って操作する。目的化合物を収率78チで得る。融点1
46〜147℃。
例4
l−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−as
−)リアジノ[6,1−a:lイソキ(36) ノリノー5−イウム−2−(IH)−イブの製造 出発物質として1−(4−フルオロフェニル)=1−ヒ
ドロキシ−1,2−ジヒドロ−as −)リアジノ[6
,1−a]イソキノリウム−エタンスルホネートを用い
る以外は、例2に従って操作する。目的化合物を収率7
2チで得る。融点113〜114℃。
−)リアジノ[6,1−a:lイソキ(36) ノリノー5−イウム−2−(IH)−イブの製造 出発物質として1−(4−フルオロフェニル)=1−ヒ
ドロキシ−1,2−ジヒドロ−as −)リアジノ[6
,1−a]イソキノリウム−エタンスルホネートを用い
る以外は、例2に従って操作する。目的化合物を収率7
2チで得る。融点113〜114℃。
例5
1− (3−) IJフルオロメチル−フェニル)−1
−ヒドロキシ−a@−)リアジノ〔6,1−1〕イソキ
ノリン−5−イウム−2−(IH)−イブの製造 出発物質として1−(3−)リフルオロメチル−フェニ
ル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−as −)
リアジノ[6,1−a:lイソキノリニウム−プロミド
を用いる以外は例2に従って操作する。目的化合物を収
率68チで得る。融点158〜159℃0 ゛ 以下余
白 例6 l−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−10
−クロロ−am −)リアジノ〔6,1−a)イソキノ
リン−5−イウム−2−(IH)−イブの製造 出発物質として1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒ
ドロキシ−1,2−ジヒドロ−10−クロロ−aS−ト
リアジノ(6,1−a:lイソキノリウム−クロリドを
用いる以外は例2に従って操作する。目的化合物を収率
65チで得る。融点150〜151 ℃。
−ヒドロキシ−a@−)リアジノ〔6,1−1〕イソキ
ノリン−5−イウム−2−(IH)−イブの製造 出発物質として1−(3−)リフルオロメチル−フェニ
ル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−as −)
リアジノ[6,1−a:lイソキノリニウム−プロミド
を用いる以外は例2に従って操作する。目的化合物を収
率68チで得る。融点158〜159℃0 ゛ 以下余
白 例6 l−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−10
−クロロ−am −)リアジノ〔6,1−a)イソキノ
リン−5−イウム−2−(IH)−イブの製造 出発物質として1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒ
ドロキシ−1,2−ジヒドロ−10−クロロ−aS−ト
リアジノ(6,1−a:lイソキノリウム−クロリドを
用いる以外は例2に従って操作する。目的化合物を収率
65チで得る。融点150〜151 ℃。
例7
4−フェニル−4−ヒドロキシ−as −) !Jアジ
ノ[1,6−a]キノリン−11−イウム−3−(4H
)−イブの製造 エタノールに溶解した3、6 # (0,01モル)の
4−フェニル−as−)リアジノ(1,6−a:lキノ
リウムーノや一クロレートの溶液を、11ゴの4チ水酸
化す) IJウム溶液を添加する。目的化合物2.5y
が沈殿し、収率91チを得る。融点137〜138℃。
ノ[1,6−a]キノリン−11−イウム−3−(4H
)−イブの製造 エタノールに溶解した3、6 # (0,01モル)の
4−フェニル−as−)リアジノ(1,6−a:lキノ
リウムーノや一クロレートの溶液を、11ゴの4チ水酸
化す) IJウム溶液を添加する。目的化合物2.5y
が沈殿し、収率91チを得る。融点137〜138℃。
例8
1.3−ジフェニル−1−ヒドロキシーヒリド[2,l
−11−as−)リアノン−5−イウム−2−(IH)
−イブの製造 出発物質として1,3−ジフェニル−ピリド[2,1−
f]−as−)リアジニウム−バークロレートを用い、
更に反応媒体としてエタノールの代シにアセトニトリル
を用いる以外は、例7に従って操作する。目的化合物を
収率93係で得る。
−11−as−)リアノン−5−イウム−2−(IH)
−イブの製造 出発物質として1,3−ジフェニル−ピリド[2,1−
f]−as−)リアジニウム−バークロレートを用い、
更に反応媒体としてエタノールの代シにアセトニトリル
を用いる以外は、例7に従って操作する。目的化合物を
収率93係で得る。
融点168〜169℃。
例9
l−(4−クロロフェニル)−as−)リアジノ(:6
.1−a:)イソキノリン−5−イウム−2−(3H)
−イブ−3−オンの製造アセトニトリルに溶解した1g
(0,0022モル)のN−アミノ−1−イソキノリル
−(4−クロロフェニル)、−N/−エトキシカルがニ
ル−ケチミン−バークロレートの溶液に、2mlの10
係炭酸す) IJウム水溶液を添加する。短時間抜生成
物(39) が沈殿する。かくして目的化合物0.5gを収率74チ
で得る。融点310℃(分解)。
.1−a:)イソキノリン−5−イウム−2−(3H)
−イブ−3−オンの製造アセトニトリルに溶解した1g
(0,0022モル)のN−アミノ−1−イソキノリル
−(4−クロロフェニル)、−N/−エトキシカルがニ
ル−ケチミン−バークロレートの溶液に、2mlの10
係炭酸す) IJウム水溶液を添加する。短時間抜生成
物(39) が沈殿する。かくして目的化合物0.5gを収率74チ
で得る。融点310℃(分解)。
例10
1−(4−クロロ7エール)−1−メトキシ−am −
)リアジノ(6,1−a)イソキノリン−5−イウム−
2−(IH)−イブの製造1− (4−りoロフェニル
) −aS−トリアジノ(6,1−a)イソキノリウム
−バークロレートを、例1で記載したと同様の方法でメ
タノールと反応させる。目的化合物を収率83チで得る
。融点158〜159℃。
)リアジノ(6,1−a)イソキノリン−5−イウム−
2−(IH)−イブの製造1− (4−りoロフェニル
) −aS−トリアジノ(6,1−a)イソキノリウム
−バークロレートを、例1で記載したと同様の方法でメ
タノールと反応させる。目的化合物を収率83チで得る
。融点158〜159℃。
例11
3−クロロ−1−(p−クロロフェニル)−1,2−ジ
ノドローas −)リアジノ〔6,1−a〕イソキノリ
ン−5−イウム−2−(IH)−イブの製造 1.5#(0,004モル)の3−クロロ−1−(p−
クロロフェニル) −as −)リアジノ〔6゜1−a
〕イソキノリウムーノや一りロレートヲ白金−木炭触媒
0.05fIの存在下、0.34.9 (0,0041
(40) モル)の酢酸ナトリウム及び30m1の酢酸混合物中で
等量の水素を用い水素添加する。触媒を濾別し次いで濾
液を蒸発させる。残留物を5mlのアセトニトリルに溶
解し、次いで1mlの70係過塩素酸を添加する。沈殿
した生成物を濾別し次いでエタノールに溶解する。溶液
の声を、10%水酸化ナトリウム溶液を添加し9に調節
ししかる抜水lQdを添加する。結晶性の目的化合物0
.13.9を収率30嗟で得る。融点110〜113℃
(二塩化メタン及び石油エーテル混合物から)。
ノドローas −)リアジノ〔6,1−a〕イソキノリ
ン−5−イウム−2−(IH)−イブの製造 1.5#(0,004モル)の3−クロロ−1−(p−
クロロフェニル) −as −)リアジノ〔6゜1−a
〕イソキノリウムーノや一りロレートヲ白金−木炭触媒
0.05fIの存在下、0.34.9 (0,0041
(40) モル)の酢酸ナトリウム及び30m1の酢酸混合物中で
等量の水素を用い水素添加する。触媒を濾別し次いで濾
液を蒸発させる。残留物を5mlのアセトニトリルに溶
解し、次いで1mlの70係過塩素酸を添加する。沈殿
した生成物を濾別し次いでエタノールに溶解する。溶液
の声を、10%水酸化ナトリウム溶液を添加し9に調節
ししかる抜水lQdを添加する。結晶性の目的化合物0
.13.9を収率30嗟で得る。融点110〜113℃
(二塩化メタン及び石油エーテル混合物から)。
例12
1−(4−10ロフエニル)−1−メトキシ−■−トリ
アジノ(6,1−a〕イソキノリン−5−イウム−2−
(IH)−イブの製造4、I II(0,01モル)の
1−(4−クロロフェール)−1−ヒドロキシ−1,2
−ジヒドロ−I−トリアジノ[:6.1−a]イソキノ
リウム−パー りoレート及び10rnlのエタノール
溶液に、16mA!の水酸化ナトリウム溶液(1モル/
l)を添加し、しかる後1.26.9(0,01モル)
の硫酸ジメチルを15℃以下の温度で添加する。かくし
て目的化合物2.91を得る。収率90チ、融点158
〜159℃。
アジノ(6,1−a〕イソキノリン−5−イウム−2−
(IH)−イブの製造4、I II(0,01モル)の
1−(4−クロロフェール)−1−ヒドロキシ−1,2
−ジヒドロ−I−トリアジノ[:6.1−a]イソキノ
リウム−パー りoレート及び10rnlのエタノール
溶液に、16mA!の水酸化ナトリウム溶液(1モル/
l)を添加し、しかる後1.26.9(0,01モル)
の硫酸ジメチルを15℃以下の温度で添加する。かくし
て目的化合物2.91を得る。収率90チ、融点158
〜159℃。
特許出願人
工ジット ジェジセルベジェセティ ジャール特許出願
代理人 弁理士 青 木 朗 弁理士 西舘和之 弁理士 内田幸男 弁理士 山 口 昭 之 弁理士 西 山 雅 也 (43) 第1頁の続き 0発 明 者 ジェルジー ハヨース ハンガリー国3
6 @発明者 バール ベンコー ハンガリー国@発明者
ラースロー パツロシ ハンガリー国ユ /ア @発明者 ルユザペテーツ ハンガジー[0発 明 者
力タリノ グラッセル ハンガジー[o発 明 者
エニケー ツイルト ハンガリー国ア、24 726− 、ブタペスト1.リスニヤイ ウッツア、34、ブタペ
スト12.タルチヤイベ、ウツツア。
代理人 弁理士 青 木 朗 弁理士 西舘和之 弁理士 内田幸男 弁理士 山 口 昭 之 弁理士 西 山 雅 也 (43) 第1頁の続き 0発 明 者 ジェルジー ハヨース ハンガリー国3
6 @発明者 バール ベンコー ハンガリー国@発明者
ラースロー パツロシ ハンガリー国ユ /ア @発明者 ルユザペテーツ ハンガジー[0発 明 者
力タリノ グラッセル ハンガジー[o発 明 者
エニケー ツイルト ハンガリー国ア、24 726− 、ブタペスト1.リスニヤイ ウッツア、34、ブタペ
スト12.タルチヤイベ、ウツツア。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式■: 3 (式中、R1はC1〜、。アルキル、03〜6シクロア
ルキルモシくはフェニル、ナフチルモジくハフェニルー
(C1〜4アルキル)(ここで、後者の三種の基のアリ
ール基は所望により1種又はそれ以上のハロゲン、ニト
ロ、トリフルオロメチル、アミン、ヒドロキシ、01〜
4アルキルおよび/又はC1〜4アルコキシ置換基を有
する)であり;R2ハ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オ
キソ、01〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又はフェ
ニルもしくはナフチル(ここで、後者の二種の基は所望
によシ1種又はそれ以上のハロダン、ニトロ、トリフル
オロメチル、アミノ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルお
よび/又はC4〜4アルコキシ置換基を有する)であシ
; R3は水素、ヒドロキシ、又は01〜4アルコキシであ
シ; 2はブタ−1,3−ジェニル又は一般式(a):又は一
般式(b): で表わされる基であり、更に Xは水素又はハロゲンである) で表わされる「双性イオン」型化合物および該化合物の
異性体。 2.前記2が一般式(b)の基であり、更にXが水素で
ある、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3、前記R1が4位においてハロダンによシ所望により
置換されたフェニル、好ましくけ4−クロロ−フェニル
である、特許請求の範囲第1項又は第2項記載の化合物
。 4、1−(4−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−a
m−)リアシノー(6,1−a)インキノリン−5−イ
ウム−2−(IH)−イブである、特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 5.1−(4−クロロフェニル)−as−)リアシノ(
6,1−a)インキノリン−5−イウム−2−(3H)
−イブ−3−オンである、特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 6.1−(4−クロロフェニル)−1−メトキシ−I−
トリアジノ−(6,1−a)インキノリン−5−イウム
−2−(IH)−イブである、特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 7、一般式: (式中、R1はC1〜1oアルキル、03〜6シクロア
ルキルもしくはフェニル、ナフチルもしくはフェニル−
(C4〜4アルキル)(ここで、後者の三種の基のアリ
ール基は所望により1種又はそれ以上のハロダン、ニト
ロ、トリフルオロメチル、アミン、ヒドロキシ、C4〜
4アルキルおよび/又はC4〜4アルコキシ置換基を有
する)であシ; R2ハ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、01〜4
アルキル、01〜4アルコキシ又はフェニルもしくはナ
フチル(ここで、後者の二種の基は所望によ91種又は
それ以上のハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、ア
ミノ、ヒドロキシ、01〜4アルキルおよび/又は01
〜4アルコキシ置換基を有する)であシ; (Ω) R3は水素、ヒドロキシ、又はC1〜4アルコ中シであ
シ; 2はブタ−1,3−ジェニル又は一般式(1):又は一
般式(b): で表わされる基であシ、更K Xは水素又はハロゲンである) で表わされる「双性イオン」型化合物の製造方法であっ
て、 a)一般式■: 以下余白 (4) 5 ・ (式中、R1# R2+ R5* Xおよび2は先
に定義した意味であシ、更にA−はアニオンを表わす)
で表わされる化合物を塩基と反応させるか、又はb)
一般式1(式中、Rsは01〜4アルコキシである)で
表わされる化合物を得るため、一般式■:(式中、R,
、R2,A”″、 zオヨヒxII′i先1tc定義し
た意味である) で表わされる化合物を炭素原子1〜4個を有する金属ア
ルコラードと反応させるか、又はC)一般式I(式中、
R5はヒドロキシである)の化合物を得るため、一般式
■の化合物を無機塩基の水溶液と反応させるか、又は d)一般式■: (式中、R1*ZおよびA−は先に定義した意味である
) で表わされる化合物を、水性媒体中アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属塩基と反応させるか、又は ・)一般式!(式中% R5は水素である)の化合物を
得るため、一般式■の化合物を還元し次いで得られたジ
ヒドロ化合物を所望により、単離することなく塩基と反
応させるか、又は 1)一般式1(式中、R5はC4〜4アルコキシである
)の化合物を得るため、一般式■(式中、R5はヒドロ
キシである)の対応する化合物をアルキル化するか、又
は g)一般式■(式中、R2はハロダンである)の化合物
を得るため、一般式■の化合物をアルカリ金属又はアル
カリ土類金属塩基と反応させ次いで得られた生成物をハ
ロダン化剤で処理し、次いで所望によシ、このようにし
て得られた一般式Iの化合物をそれらの異性体に分離す
ることを含んでなる、前記方法。 8、 前記方法a)において、塩基としてアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩・炭酸水
素塩又はアルコラ−トラ用いる、特許請求の範囲第7項
記載の方法。 9、フルコール、エステル、エーテル又ハケトン中で反
応を行なう、特許請求の範囲第8項記載の方法。 10、前記方法b)において、反応を、使用するアルコ
ラードに対応したアルカノール中で行なう、特許請求の
範囲第7項記載の方法。 11、前記方法b)において、無水媒体中好ましくはエ
ーテルもしくは芳香族炭化水素中で、固体アルカリアル
コラードとの反応を行なう、特許請求の範囲第7項記載
の方法。 12、前記方法C)において、塩基としてアルカリ水酸
化物を用いる、特許請求の範囲第7項記載の方法。 13、前記方法d)において、アルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムアルコラード、カリウムアルコラ
ード、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウムもしくは炭酸水素カリウムを用いる、特許請求の範
囲第7項記載の方法。 14、前記方法・)において、接触水素添加によシ還元
を行なう、特許請求の範囲第7項記載の方法。 15、緩衝媒体中、好ましくは酢酸す) IJウム及び
酢酸の存在中で触媒パラジウムを用いる、特許請求の範
囲第14項記載の方法。 16、方法f)において、アルΦル化剤としてハロダン
化アルキルもしくは硫酸シアルキルを用いる、特許請求
の範囲第7項記載の方法。 17、有効成分として、一般式I: (式中、RはCアルキル、C3〜6シクロア1 1〜1
0 ルキシもしくはフェニル、ナフチルもしくはフェニル−
(C1〜4アルキル)(ここで、後者の三種の基のアリ
ール基は所望により1種又はそれ以上のハロダン、ニト
ロ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、C4〜
4アルキルおよび/又はC1〜4アルコ中シ置換基金有
する)であシ; R2Fi水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C4〜
4アルキル、C1〜4アルコキシ又ハフエニルもしくは
ナフチル(ここで、後者の二種の基は所望によ91種又
はそれ以上のハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、
アミノ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルおよび/又は0
1〜4アルコキシ置換基を有する)であり: R5は水素、ヒドロキシ、又はC4〜4アルコキシであ
り; 2はブタ−1,3−ジェニル又は一般式(a):又は一
般式(b): で表わされる基であり、更に Xは水素又はハロダンである) で表わされる「双性イオン」型化合物又は該化合物の異
性体の少なくとも一種の化合物を適当な不活性医薬固体
もしくは液体担体と共に含んでなる医薬組成物。 18、有効成分として、1−(4−クロロフェニル)−
1−ヒドロキシ−as−トリアジノ[6,1−a〕イン
キノリン−5−イウム−2−(IH)−イブ、 1−(4−クロロフェニル) −as−)リアジノ(6
,1−a)インキノリン−5−イウム−2−(IH)−
イブ−3−オン、 1−(4−クロロフェニル)−1−メトキシ−as−ト
リアジノ[6,1−a〕イソキノリン−5−イウム−2
−(IH)−イブを含んで成る、特許請求の範囲第17
項記載の医薬組成物。 以下衆目 (11)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU833243A HU190505B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
HU2251/3243/83 | 1983-09-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6087287A true JPS6087287A (ja) | 1985-05-16 |
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ID=10963280
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59195854A Pending JPS6087287A (ja) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | 縮合トリアジン誘導体 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
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JP (1) | JPS6087287A (ja) |
AT (1) | AT388733B (ja) |
BE (1) | BE900599A (ja) |
BG (7) | BG44375A3 (ja) |
CA (1) | CA1267142A (ja) |
CH (1) | CH666894A5 (ja) |
CS (1) | CS264262B2 (ja) |
DD (1) | DD226884A5 (ja) |
DE (1) | DE3434593A1 (ja) |
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GB (1) | GB2146988B (ja) |
GR (1) | GR80431B (ja) |
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IL (1) | IL73012A (ja) |
IT (1) | IT1176743B (ja) |
NL (1) | NL8402890A (ja) |
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SE (1) | SE456583B (ja) |
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---|---|---|---|---|
HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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HU187305B (en) * | 1980-07-18 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
HU190504B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
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