EP0000074B1 - Neue Bispidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

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EP0000074B1
EP0000074B1 EP78100147A EP78100147A EP0000074B1 EP 0000074 B1 EP0000074 B1 EP 0000074B1 EP 78100147 A EP78100147 A EP 78100147A EP 78100147 A EP78100147 A EP 78100147A EP 0000074 B1 EP0000074 B1 EP 0000074B1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the invention also relates to medicaments which contain compounds of the general formula I and their salts with physiologically tolerable acids.
  • physiologically acceptable acids are e.g. in question: hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid and diamidosulfonic acid.
  • the reaction of the N-monobenzyl bispidine with the compounds II can be carried out, for example, with sodium hydride in dimethylformamide; Sodium hydroxide in water or ethanol; Sodium carbonate in butanol or amyl alcohol; Potassium carbonate in water, methanol, isopropanol, butanol, amyl alcohol, acetone, acetonitrile, toluene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran; Sodium methylate in methanol; Sodium isopropylate in isopropanol; Potassium tert-butoxide in tert-butanol, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide; Sodium amide in toluene or xylene etc. be performed.
  • the reaction with sodium hydride in dimethylformamide works best. It is usually carried out at room temperature.
  • the Mannich reaction can be carried out in the usual way.
  • Suitable solvents are e.g. Tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride and particularly good methanol, ethanol and isopropanol. Glacial acetic acid and hydrochloric acid are preferred as acid acids for the reaction.
  • the formaldehyde can also be used as paraformaldehyde in the reaction. It is convenient to carry out the reaction at elevated temperatures, e.g. at the boiling points of the solvents used. The reduction of the keto compounds obtained in this way works best according to Kishner Wolff.
  • the new compounds and their salts have good antiarrhythmic activity and low toxicity.
  • the substances were administered orally to rats (strain: Sprague Dawley, weight: 200 to 250 g) 45 minutes before the start of thiobutabarbital anesthesia (100 mg / kg ip).
  • Akonitin which was infused 60 minutes after substance administration, was used as the arrhythmia-producing substance (dosage rate 0.005 mg / kg per minute).
  • arrhythmias occur after an average of 3.32 minutes, the onset of which can be delayed by antiarrhythmia depending on the dose.
  • the ED 50% is the dose that increases the infusion time by 50% until arrhythmias occur.
  • RW is the relative effect based on quinidine ⁇ 1.00.
  • the maximum effect is that which is achieved when the maximum tolerated dose is applied.
  • A% indicates the percentage by which the duration of the aconitine infusion can be extended.
  • the dose at Toxic effect indicates the amount (mg / kg) at which the first toxic symptoms such as cyanosis or ECG changes occur.
  • Q is the quotient of the toxic dose and the ED 50% .
  • the new compounds and their salts have calcium antagonistic, antiphologistic and antiplatelet properties. They are well absorbed and should be administered orally and parenterally.
  • the daily dose is about 1 to 20 mg / kg for oral administration and about 0.05 to 1.0 mg / kg for intravenous or intramuscular administration.
  • For application e.g. Tablets, coated tablets and solutions.
  • 165 ml of glacial acetic acid are mixed with 165 ml of methanol and, while stirring and cooling with ice, 65 g (0.33 mol) of 2,2-diphenylethylamine, 62.4 g (0.33 mol) of N-benzylpiperidone-4 and 24.6 in succession g (0.82 mol) of paraformaldehyde were added and the mixture was then refluxed for 3 hours with stirring.
  • the glacial acetic acid and the methanol are largely removed in vacuo at 50 ° C., the residue is taken up in 1,000 ml of methylene chloride and, with stirring and ice cooling, 20% sodium hydroxide solution is added until the reaction is strongly alkaline.

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Description

  • Aus der DT-OS 24 28 792 ist es bereits bekannt, daß bestimmte Bispidinderivate gute Antiarrhythmika sind. Es wurden nun neue Derivate des Bispidins gefunden, die im Vergleich mit bekannten Substanzen eine noch bessere Wirkung besitzen.
  • Gegenstand der Erfindung sind neue Bispidinderivate der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
    worin
    • R1 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe,
    • R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe,
    • R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und
    • x die Zahl 0 oder 1
    bedeuten, wobei jedoch R1, R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zu Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzenmit physiologisch verträglichen Säuren, welches darin besteht, daß man.
    • a) N-Monobenzylbispidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
      Figure imgb0002
      worin R1, R2, R3 und x die obengenannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom ist, umsetzt oder.
    • b) N-Benzylpiperidon-4 mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III
      Figure imgb0003
      worin R1, R2, R3 und x dasselbe wie oben bedeuten, nach Mannich umsetzt und in dem erhaltenen Bispidon-Derivat die Ketogruppe reduziert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
  • Schließlich betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren enthalten.
  • Als physiologisch verträgliche Säuren kommen z.B. in Frage: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Diamidosulfonsäure.
  • Die Umsetzung des N-Monobenzylbispidins mit den Verbindungen II kann beispielsweise mit Natriumhydrid in Dimethylformamid; Natriumhydroxid in Wasser oder Äthanol; Natriumcarbonat in Butanol oder Amylalkohol; Kaliumcarbonat in Wasser, Methanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol, Aceton, Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran; Natriummethylat in Methanol; Natriumisopropylat in Isopropanol; Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid; Natriumamid in Toluol oder Xylol u.a. durchgeführt werden. Am besten gelingt die Reaktion mit Natriumhydrid in Dimethylformamid. Sie wird in der Regel bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Mannich-Reaktion kann in üblicher Weise vorgenommen werden. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid und besonders gut Methanol, Äthanol und Isopropanol. Als Säurert kommen für die Reaktion vorzugsweise Eisessig und Salzsäure in Frage. Der Formaldehyd kann auch als Paraformaldehyd in die Reaktion eingesetzt werden. Es ist zweckmäßig, die Reaktion bei erhöhten Temperaturen vorzunehmen, wie z.B. bei den Siedepunkten der verwendeten Lösungsmittel. Die Reduktion der so erhaltenen Ketoverbindungen gelingt am besten nach Kishner Wolff.
  • Die neuen Verbindungen und deren Salze besitzen eine gute antiarrhythmische Wirkung und eine geringe Toxizität.
  • Zur Bestimmung ihrer antiarrhythmischen Wirksamkeit wurden die Substanzen Ratten (Stamm: Sprague Dawley, Gewicht: 200 bis 250 g) 45 Minuten vor Beginn einer Thiobutabarbital-Narkose (100 mg/kg i.p.) oral appliziert. Als Arrhythmien erzeugende Substanz diente Akonitin, das 60 Minuten nach Substanzapplikation i.v. infundiert wurde (Dosierungsgeschwindigkeit 0,005 mg/kg pro Minute). Bei nicht behandelten Tieren treten nach durchschnittlich 3,32 Minuten Arrhythmien auf, deren Eintritt durch Antiarrhytmica dosisabhängig verzögert werden kann. Die ED50% ist die Dosis, welche die Infusionsdauer bis zum Auftreten von Arrhythmien um 50% verlängert. R.W. ist die relative Wirkung bezogen auf Chinidin ≡ 1,00. Die maximale Wirkung ist diejenige, die erzielt wird, wenn man die maximal tolerierte Dosis appliziert. A% gibt an, um wieviel % die Akonitininfusionsdauer verlängert werden kann. R.M.W. ist die relative maximale Wirksamkeit, bezogen auf Chinidin = 1,00. Die Dosis bei der toxischen Wirkung gibt die Menge (mg/kg) an, bei der die ersten toxischen Symptome wie Zyanose oder EKG-Veränderungen auftreten. Q ist der Quotient aus toxischer Dosis und ED50%.
  • Daneben besitzen die neuen Verbindungen und deren Salze calciumantagonistische, antiphologistische und thrombyctenaggregationshemmende Eigenschaften. Sie werden gut resorbiert und sollen oral und parenteral verabfolgt werden. Die täglich Dosis liegt bei etwa 1 bis 20 mg/kg bei oraler Gabe und bei etwa 0,05 bis 1,0 mg/kg bei intravenöser oder intramuskulärer Gabe. Zur Applikation eignen sich z.B. Tabletten, Dragees und Lösungen.
  • Figure imgb0004
    • Beispiel 1
    • a) Herstellung des Ausgangsmaterials
      153,2 g (0,5 Mol) N,N'-Dibenzylbispidin (vgl. DT-OS 24 28 792) wurden in 500 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 5 g 5% Pd/C in einem 2 1-Kolben unter Rühren hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und destilliert. Man erhielt 93,2 g (86,3%) N-Monobenzylbispidin, Kp = 98 bis 103°C/0,06 Torr.
    • b) Herstellung des Endprodukts
      Zu einer Lösung von 10,8 g (0,05 Mol) Monobenzylbispidin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2,4 g (0,055 Mol) einer 55 %igen Natriumhydridsuspension gegeben. Nach fünfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 8,1 g (0,05 Mol) 3-Chlorbenzylchlorid zugetropft und weitere drei Stunden gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wurde mit Methanol zersetzt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde in heißem Isopropanol/Essigsäureäthylester gelöst und mit 6 g Fumarsäure versetzt. Beim Abkühlen der Lösung kristalliesierten 18,4 g (= 81,7%) N-Benzyl-N'-(3-chlorbenzyl)-bispidin-fumarat aus, Fp = 181 bis 183°C.
  • Dasselbe Ergebnis wurde bei Verwendung von 3-Chlorbenzylbromid anstelle von 3-Chlorbenzylchlorid erhalten.
  • Analog wurden hergestellt:
    • N - Benzyl - N' - (4 - chlorbenzyl) - bispidinfumarat,
    • Fp = 137 bis 139°C, Ausbeute 82,4%
    • N - Benzyl - N' - (4 - fluorbenzyl) - bispidinfumarat,
    • Fp = 170°C, Ausbeute 86,8%
    • N - Benzyl - N' - (3 - trifluormethylbenzyl)-bispidin-fumarat
    • Fp = 110°C, Ausbeute 75,5%
    • N - Benzyl - N' - (3,4 - dichlorbenzyl) - bispidin-. fumarat,
    • Fp = 104°C, Ausbeute 72,1 %
    • N-Benzyl-N'-benzhydryl-bispidin-fumarat, Fp= 195°C, Ausbeute 86,7%.
    Beispiel 2
  • 165 ml Eisessig werden mit 165 ml Methanol vermischt und unter Rühren und Eiskühlung nacheinander 65 g (0,33 Mol) 2,2-Diphenyl- äthylamin, 62,4 g (0,33 Mol) N-Benzylpiperidon-4 und 24,6 g (0,82 Mol) Paraformaldehyd zugegeben und das Gemisch anschließend 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Eisessig und das Methanol in Vakuum bei 50°C weitgehend abgezogen, der Rückstand in 1 000 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Rühren und Eiskühlung mit 20 %iger Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 135 g rohes N-Benzyl-N'-2,2-di- phenyläthylbispidon. Dieses wird in 500 ml Triäthylenglykol gelost.
  • Nach Zugabe von 55 g 85 %igem Kaliumhydroxid werden bei 60 bis 80°C unter Rühren 36,6 g 80 %iges Hydrazinhydrat zugetropft. Danach wird langsam auf 200 bis 210°C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, während Wasser über eine 20 cm-Vigreux-Kolonne abdestilliert wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2 1 Wasser verdünnt und 5 x mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei als Hauptfraktion 32,2 g eines zähen gelben Öls vom Kp = 225 bis 250°C/0,12 Torr erhalten wurden. 10 g Fumarsäure werden in wenig siedendem Isopropanol gelöst und mit dem erhaltenen Destillat versetzt. Beim langsamen Abkühlen kristallisiert N - Benzyl - N' - 2,2 - diphenyläthylbispidin-Fumarat x H20 aus, welches abgesaugt, mit wenig kaltem Isopropanol gewaschen und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert wird. Ausbeute: 17,2 g (= 9,6%), Fp = 142 bis 143°C.

Claims (9)

1. Bispidinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgb0005
worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und
x die Zahl 0 oder 1

bedeuten, wobei jedoch R1, R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Bispidinderivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man.
a) N-Monobenzylbispidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgb0006
 worin R1, R2, R3 and x dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt oder.
b) N-Benzylpiperidon-4 mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III
Figure imgb0007
worin R1, R2, R3 und x dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten, nach Mannich umsetzt und in dem erhaltenen Bispidon-Derivat die Ketogruppe reduziert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Salzen überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
4. N - Benzyl - N' - (3,4 - dichlorbenzyl)-bispidin.
5. N-Benzyl-N'-(3-chlorbenzyl)-bispidin.
6. N-Benzyl-N'-(4-fluorbenzyl)-bispidin.
7. N - Benzyl - N' - (3 - trifluormethylbenzyl)-bispidin.
8. N-Benzyl-N'-benzhydryl-bispidin.
9. N - Benzyl - N' - (2,2 - diphenyläthyl)-bispidin.
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