SE456583B - Kondenserade as-triazinderivat, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

15 2Ü 25 30 35 456 585 Ä eller (b) (b) och X är väte eller halogen.

Uttrycket "alkyl“, som användes genomgående i beskrivningen, hänför sig till alkylgrupper med rak eller grenad kedja (t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert.-butyl etc.).

Uttrycket "alkoxi" hänför sig till alkoxigrupper med rak eller grenad kedja (t.ex. metoxi, etoxi,.isopropoxí etc.).

Uttrycket "halogen" omfattar fluor-, klor-, brom- och jodatomerna.

A', såsom symbolen användes genomgående i beskrivningen, står för en lämplig oorganísk eller organisk anjon, t.ex. klorid, bromid, jodid, perklorat, metansulfonat, etansulfonat eller p-toluensulfonat etc.

Sedan kan “E3_E-cykloalkylgrupp" vara en cyklopropyl-, cyklobutyl~, cyklopentyl- eller cyklohexylgrupp. Fenyl-(E1_4- alkyl)-gruppen kan vara bensyl, fenyletyl, etc.

I enlighet med ett föredraget drag av föreliggande uppfinning àstadkommes föreningar med den allmänna formeln I, i vilken Z är en grupp med formeln (b) och X representerar väte. I enlighet med ett ytterligare föredraget drag av föreliggande uppfinning åstadkommas föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R1 står för fenyl, som eventuellt är substítuerad med halogen i 4-ställning, speciellt 4-klorfenyl. R3 är med fördel hydroxi eller metoxi.

Speciellt föredragna representanter för föreningarna med den allmänna formeln I är följande derivat: 10 15 2D 25 3Ü 35 456 583 1-(4-klorfenyl)-1-hydroxi-as-tríazino[B,1-a7-ísokinolin- 5-iom-2-(1H)-id; 1-(4-klorfenyl)-as-tríazino[B,1-a7isokínolin-5-ium-2-(3H)- id-3-on; ' ' 1-(4-klorfenyl)-1-metoxi-as-triazino iom-2-(1H)-ia.

[B,1-q7-is@kin01in-5- I enlighet med ytterligare en aspekt av föreliggande uppfin- ning åstadkommas ett förfarande för framställning av före- ningar med den allmänna formeln I och ísomerer därav, vilket omfattar att man a) reagerar en förening med den allmänna formeln II 3 H l . NY RQ N x “l få _ Z_¿ 2, R3, X och Z har ovan angivna betydelse och (II) i vilken R1, R A representerar en anjon med en bas; eller b) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i Vilken H3 är C1 4-alkoxi, reagerar en förening med den allmänna formeln III (III) i vilken R1, R2, A-, Z och X har ovan angivna betydelse, med ett C1_4-metallalkoholat; eller c) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 männa formeln III med en vattenhaltig lösning av en bas; är hydroxi, reagerar en förening med den all- eller 10 15 ZÜ 25 30 35 456 583 d) reagerar en förening med den allmänna formeln IV 1 N- COOR / (IV) i vilken R1, Z och A- har ovan angivna betydelse, med en alkalimetall- eller jordalkalimetallbas i vattenhaltígt medium; eller e) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 är väte, reducerar en förening med den allmänna formeln III och behandlar den så erhållna dihydroföreningen - om så önskas utan isolering - med en bas; eller f) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R är C 3 1-4 ning med den allmänna formeln I, i vilken R -alkoxi, alkylerar motsvarande före- 3 är hydroxi; eller g) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R2 är halogen, reagerar en förening med den all- männa formeln IV med en alkalimetall- eller jordalkalimetall- bas och behandlar den bildade produkten med ett halogenerings- medel; och, om så önskas, uppdelar en så erhållen förening med den allmänna formeln I i dess isomerer.

I enlighet med metod a) i föreliggande uppfinnings förfarande reageras en förening med den allmänna formeln II med en bas.

I utgångsmaterialen med den allmänna formeln II kan A- stå för vilken lämplig oorganisk eller organisk anjon som helst, t.ex. en halíd- (såsom klorid, bromid eller jodid), per- klorat-, metansulfonat-, etansulfonat- eller p-toluensulfo- natanjon, etc. Som bas kan varje organisk bas eller alkali- 10 15 20 25 30 35 456 583 metall- eller jordalkalimetallbas användas, företrädesvis ett karbonat, vätekarbonat, en hydroxid eller ett alkoholat av en alkalimetall eller jordalkalímetall. Som reaktions- medium kan användas sådana lösningsmedel, i vilka basen och utgångsmaterialet är tillräckligt lösliga. 5om sådant lös- ningsmedel kan företrädesvis en alkanol (t.ex. metanol eller etanol), ester (t.ex. etylacetat), eter (t.ex. dioxan, tetrahydrofuran eller dietyleter) eller keton (t.ex. aceton) användas. Reaktionen kan utföras vid en temperatur mellan 2006 och 1000C, företrädesvis vid rums- temperatur.

I enlighet med metod b) i föreliggande uppfinnings förfaran- de framställs föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 är C1_¿ allmänna formeln III reageras med ett C1_4-metallalkoholat. -alkoxi, genom att en förening med den Som reaktant kan företrädesvis användas ett alkali- eller jordalkalimetallalkoholat (t.ex. natrium- eller kalium- alkoholat). Reaktíonen kan utföras i ett lösningsmedel, som bildar en anjon med det önskade alkoholatet. Det är föredraget att som reaktionsmedium använda den alkanol, som svarar mot alkoholatet. Man kan även gå till väga så att man använder ett fast alkoholat och som reaktionsmedium an- vänder ett vattenfritt lösningsmedel, som kan lösa nämnda alkoholat (t.ex. en eter såsom tetrahydrofuran, dioxan eller díetyleter; eller ett aromatiskt kolväte, t.ex. bensen eller toluen). Alkoholatet kan användas i ekvimolär mängd eller i ett litet överskott. Reaktionen kan utföras vid Ü-100OC, företrädesvis vid rumstemperatur.

I enlighet med metod c) i föreliggande uppfinnings förfaran- de framställs föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 är hydroxi, genom att en förening med den all- männa formeln III reageras med en vattenlösníng av en oorganisk bas. För detta ändamål kan ett alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydroxid användas. Reaktio- nen kan utföras i vattenhaltigt medium eller i ett orga- 1D 15 ZÜ 25 30 35 456 583 niskt lösningsmedel, som är delvis blandbart med vatten (t.ex. en alkanol, ett aromatískt kolväte, en eter eller ester). Reaktionen kan företrädesvis utföras vid omgivning- ens temperatürz- I enlighet med metod d) i föreliggande uppfinnings förfaran- de reageras en förening med den allmänna formeln IV med en alkalimetall- eller jordalkalimetallbas. Sålunda kan före- ningar med den allmänna formeln I innehållande olika R3- grupper erhållas beroende på den använda basens natur och karaktär. R är 4 företrädesvis alkoxi.

Om starka baser används (t.ex. en alkalihydroxid), erhålles föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 represen- terar hydroxi. Om ett alkalimetallalkoholat (t.ex. natrium- metylat, kaliumetylat, kalium-tert.-butylat) används som bas, vilken R 3 karbonat, erhålles föreningar med den allmänna formeln I, i är alkoxi. Om svaga baser används (t.ex. natrium- kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat eller kalium- vätekarbonat), erhålles föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 är väte.

I enlighet med metod e) i föreliggande uppfinníngs förfarande framställs föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 är väte, genom att en förening med den allmänna formeln III reduceras och den så erhållna produkten behandlas - Reduktíon kan företrädesvis utföras medelst katalytisk hydrering. Som kata- efter eller utan isolering - med en bas. lysator kan t.ex. palladium, platinaoxid eller ruteniumoxid användas; katalysatorn kan eventuellt användas pà en bärare.

Katalytisk hydrering kan företrädesvis utföras i ett buffrat system. Det är föredraget att använda en blandning av natriumaoetat och ättiksyra för detta ändamål. Hydrering kan utföras vid omgivningens temperatur eller vid förhöjd temperatur och vid atmosfärstryok eller under högre tryck.

Den erhållna produkten behandlas med en bas efter eller utan isolering. Som bas kan t.ex. en hydroxid, ett karbonat, 10 15 20 25 BD 35 456 585 vätekarbonat eller alkoholat av en alkali- eller jordalkali- metall användas.

I enlighet med metod f) i föreliggande uppfinnings förfaran- de alkyleras en förening med den allmänna formeln I, i vil- ken R] den allmänna formeln I, är hydroxi, till att ge motsvarande förening med i vilken R är alkoxí. kan utföras genom i och för sig käåda metoder. Som alkyle- en alkylhalid eller ett díalkylsulfat Alkylering kan företrädesvis utföras i närvaro av en bas (t.ex. en alkalimetallhydroxid eller ett -alkoholat).

Alkyleringsmedlet kan användas i ekvimolär mängd eller i ett Alkyleríng ringsmedel kan t.ex. användas. litet överskott. Reaktionen kan utföras vid en temperatur mellan ÜÜC och rumstemperatur.

I enlighet med metod g) i föreliggande uopfinnings förfaran- de framställs föreningar med den allmänna formeln I, i vil- ken R2 formeln IV reageras med en alkalimetall- eller jordalkali- metallbas. Som bas används företrädesvis alkalihydroxider, alkalialkoholater, hydroxíder. Produkten reageras med ett halogeneringsmedel, är halogen, genom att en förening med den allmänna alkalikarbonater eller jordalkalimetall- företrädesvis fosforoxiklorid eller fosfortríklorid.

Den sålunda erhållna föreningen med den allmänna formeln I kan uppdelas i isomererna med i och för sig kända metoder, om så önskas.

Utgàngsmaterialen med den allmänna formeln II är nya före- ningar, vilka uppenbaras och sökes skyddade i svenska patentansökningen nr BàÜ4722-4.

Utgàngsmaterialen med den allmänna formeln II, i vilken R3 är hydroxi, kan framställas genom att en förening med den allmänna formeln III reageras med vatten. Utgångsmaterial i vilken R är C -alkoxí, 3 1-4 kan framställas genom att en förening med den allmänna med den allmänna formeln II, 10 15 2D 25 3D 35 456 585 .I 8 formeln III reageras med ett C1_ -metallalkoholat. 4 Utgångsmaterialen med de allmänna formlerna III och IV är kända föreningar (DE-A-3 128 565).

I enlighet med en ytterligare aspekt av föreliggande upp- finning åstadkommas farmacevtiska kompositioner, vilka som aktiv beståndsdel innehåller åtminstone en förening med den allmänna formeln I eller en isomer därav i blandning med lämpliga inerta, fasta eller flytande, farmacevtiska bärare.

Nämnda farmacevtiska kompositioner kan framställas genom i och för sig inmnden farmacevtiska industrin kända metoder.

Kompositionerna kan färdigställas i fast (t.ex. tabletter, piller, belagda piller, dragêer, kapslar), halvfast (t.ex. salvor) eller flytande (t.ex. lösningar, suspensioner eller emulsioner) form. Kompositionerna kan vara lämpliga för oral eller parenteral administrering.

Föreliggande uppfinníngs kompositioner kan innehålla bärare, t.ex. fasta bärare, fyllmedel, sterila vattenlösningar eller icke-toxiska organiska lösningsmedel. De för oral administre- ring lämpade tabletterna kan innehålla sötningsmedel och/ eller andra hjälpmedel (t.ex. stärkelse, speciellt potatis- stärkelse). Nämnda kompositioner kan även innehålla binde- medel (t.ex. polyvinylpyrrolidon), glidmedel (t.ex. magne- siumstearat, natriumlaurylsulfat eller talk) eller andra tillsatser (t.ex. natriumcitrat, kalciumkarbonat, dikalcium- fosfat, etc.). De för oral administrering lämpade vatten- haltiga suspensionerna eller elixirerna kan även innehålla arommedel, färgämnen, emulgatorer eller utspädningsmedel (t.ex. vatten, etanol, propylenglykol eller glycerol, etc.).

De farmacevtíska kompositionerna för parenteral administre- ring kan innehålla farmacevtiskt accepterbara lösningsmedel (t.ex. sesamolja, jordnötsolja, vattenhaltig propylenglykol, dimetylformamid, etc.) eller - när vattenlösliga aktiva beståndsdelar används - vatten. Vattenlösningarna kan juste- 10 15 20 25 30 456 583 ras till det önskade pH~värdet med hjälp av en buffert eller till det isotoníska värdet med användning av lämpliga flytan- de utspädningsmedel (t.ex. natriumklorid eller glukos).

Vattenlösningarna är lämpliga framför allt för intravenös, intramuskulär eller intraperitoneal administrering. De sterila vattenlösningarna kan framställas genom i och för sig kända metoder.

Den dagliga doseringen av föreningarna med den allmänna formeln I kan variera inom vida områden och beror på olika faktorer (t.ex. den aktiva bestàndsdelens verkningsförmåga, administreringsmetoden, patientens tillstånd och kondition, etc.).

Den farmakologiska aktiviteten hos föreningarna med den allmänna formeln I visas genom följande text.

A 1. Akut toxicitet pà möss Testet utföres pà via han- och honmöss tillhörande CFLP- stammen och vägande 18-22 g. Testföreningen administreras oralt och djuren observeras under en tid av 7 dagar. I grupperna för varje dos är hälften av djuren hanar och den andra hälften honor. Djuren hålls í en plastbox (39x12x12 cm) på spànströ vid rumstemperatur. Mössen erhåller standardfoder och ledningsvatten ad libítum. Toxicitets- data bestäms enligt Litchfield-Uilcoxons metod.

Testföreníngarna används i en suspension bildad med O,5% karboximetylcellulosa.

Resultaten är sammanfattade i Tabell I. 10 15 20 25 30 456 585 10 Tabell I Toxicitet gå möss Testföreníng LDSÜ mg/kg p,0.

Förening A ” 550 Förening B 420 Förening C 2000 Amitríptylin 225 Referensförening D 600 2. Antagonism av tetrabenagin-ptosis på möss och råttor, p.o.

Grupper om 10 möss vardera behandlas oralt med testföra- ningen, varpå efter 30 minuter 50 mg/kg tetrabenazin admi- nistreras intraperitonealt och de djur som visar ptosis (stängning av ögonlooket) räknar i varje grupp efter 30, 50, 90 resp. 120 minuter.

Resultaten utvärderas som Följer: På basis av alla uppmätta data beräknas en medelptosis för varje grupp och avvikelsen från medelvärdet hos kontrollgruppen uttrycks i procent (inhibering). ED5§«ërdena beräknas från de sålunda erhållna data.

De erhållna resultaten är sammanfattade i Tabell II. .f 10 15 20 25 30 35 ' 456 583 11 Tabell II Antagonísm av tetrabenazín-ptosis på möss och råttor Testförening Möss Råttor EDSÜ mg/kg Ter. EDSÜ mg/kg index Förening Å 0,15 3557 Förening B 0,25 1680 0,6 Förening C 23,00 87 Referensförening 0 3,2 188 5,5 Amítriptylin 12,00 19 11,50 3. Antagonism av reserpin-ptosís på möss, p.o.

Djurgrupper bestående av 10 möss vardera behandlas subkutant med 6 mg/kg reserpin. Testföreníngen administreras oralt efter 60 minuter. 0e djur som visar ptosís räknas efter 60 och 120 minuter. Utvärderingen utföres såsom beskrivits i samband med det tidigare ptosistestet nr 2. Resultaten är sammanfattade i följande Tabell III.

Tabell III Antagonism av reserpin-ptosis på möss Testförening EDqn mg/kg Ter.index Förening Å 28,0 19,5 Fürening B 1,5 280,0 Referensförening 0 över 120 under 5,0 Amitriptylin 65,0 3,h5 10 15 ZÜ 25 30 456 583 . 12 4. Antagonism av reserpin-ptosís på råttor, p.o. a.

Djurgrupper bestående av 10 råttor vardera behandlas subkutant med 2,5 mg/kg reserpin, varefter testföreníngen administreras oralt efter GU minuter. De djur som visar otosis räknas till dess effekten minskar. Utvärderingen utföres såsom beskri- vits i samband med det tidigare ptosistestet (test 2).

Resultaten ärsammanfattade i följande Tabell IV.

Tabell IV Antagonism avreseroin-ptosis på råttor Testförening EDSÜ mg/kg Förening A 28 Förening B 34 Referensförening D SD Amitríptylin omkring 140 5. Potentiering av yohimbíntoxicítet på möss Testen utföres i enlighet med Quintons metod. Djurgrupper bestående av 10 möss vardera behandlas med testföreningen.

Efter en timme administreras en subletal dos av yohimbin intraperitonealt i mängden 20 ml/kg. De dödade djuren räknas Resultaten är sammanfattade í Tabell efter 1 resp. 24 timmar.

V. 10 15 20 25 30 35 456 583 13 Tabell V Potentiering av yohímbintoxicitet Testföreníng ED50 mg/kg Ter.index Förening A 5,0 110 Förening B 1,2 350 Amitriptylin 12,5 1B 8. Antiarytmisk effekt pà råttor Testet utföres enligt den modifierade metoden enligt Narmo et al. Testdjuren narkotiseras med etyluretan (1,2 g/kg, í.p.).

Akonitin administreras intravenöst i form av en bolusinjektion i en dos av 75/ug/kg. Förändringarna i EKG följs i standard- II-utlopp 5 minuter efter administreringen av akonitin. De iakttagna förändringarna utvärderas med hjälp av en skala fràn Û till 5 poäng. Testföreningen administreras antingen intravenöst 2 minuter före tillsatsen av akonitin eller oralt 1 timme före akonitinadministreringen.

Resultaten är sammanfattade i Tabell VI.

Tabell VI Testförening Dos Inhíbering, % Förening A 1 mg/kg 39,6 Förening B 1 mg/kg 46,3 Lídokain 6 mg/kg 23,4 10 15 20 25 šö 35 456 585 14 7. Antíremorineffekt på möss 20 mg/kg tremorin administreras i.p. till möss, varefter den inducerade karakteristiska tremorin registreras efter A5 minuter. Testföreningarna administreras oralt 1 timme före tillsatsen av tremorin. Resultaten är sammanfattade í Tabell VII.

Tabell VII Antítremcrineffekt på möss Testföreníng EDSÜ mg/kg Ter.index Förening B 40 10,5 Referensförening D inaktiv U - Följande testföreningar användes: 1-(4-klorfenyl)-1-hydroxi-as-triazino[ö,1-ay- isokinolin-5-ium-2-(1H)-id (exempel 2).

Förening A = Förening B 1-(4-klprfenyl)-1-metoxi-as-tríazino-[ö,1-a7- isokinolin-5-ium-2-(1H)-id (exempel 1Ü). 1-(4-klörfenyl)-as-triazinolö,1-a7isokinolin- 5-ium-2-(1H)-id-3-on (exempel 9). 1-(4-klprfenyl)-as-triazino[ö,1-ay- isokinplíniumbrpmid (exempel 5 från DE-A-3 126 saa).

Amitriptylin = N,N-dimetyl-3-[öibenso[e,d7-cyklpheptadien- 5-ylideqy-propylamin.

Förening C Referensföreníng D = Lidokain = CI-dietylamino-2,5-dimetylacetanílid.

Som sammanfattning kan sägas att de nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning har framstående antidepres- sor- och antiarytmiverkan. Aktivíteten för föreningarna med den allmänna formeln I är storleksprdningar högre än 10 15 20 25 30 35 456 585 15 aktiviteten för den mest aktiva förening som uppenbaras i DE-A-3 128 388 både med avseende på den absoluta dosen och terapeutiskt index vid tetrabenazin-antagonismtestet pà möss och råttor.

Vid reserpin-ptosistestet är aktiviteten för föreningarna enligt föreliggande uppfinning signifikant högre än akti- viteten för referensföreningen D. Förutom denna överraskande och oförutsedda ökning av effekten skiljer sig aktivitets- spektrum för föreningarna med den allmänna formeln I även kvalitativt från effekten hos de föreningar som uppenbaras i DE-A-3 128 385, vilket visar sig i förekomsten av tera- peutiskt mycket fördelaktig trankilliserande, analgetisk lokalanestetisk och antiremorin-verkan.

Den dagliga doseringen av föreningarna med den allmänna formeln I kan variera inom vida områden och beror på olika faktorer i det givna fallet såsom redan nämnts ovan. Som information kan nämnas att den orala dagliga medeldosen av föreningarna med den allmänna formeln I är omkring 5-150 mg, vilken kan ökas upp till 300 mg i allvarliga fall. Den dagliga parenterala dosen kan uppgå till ca 5-50 mg.

Ytterligare detaljer om föreliggande uppfinning står att finna i följande exempel utan att skyddsomfånget begränsas till nämnda exempel.

Exempel 1 Framställning av 1-(4-klorfenyl)-1-etoxi-3-klor-as- tr1azin@[š,1-aïisokinøiin-5-iom-2-(1H)-ia Till en lösning av 5 g (u,012 moi) 1-(a-k1@rfeny1)-3-k1or- as-triazino[É,1-gyisokinolinium-perklorat och 50 ml etanol sättes en natriumetylatlösning innehållande 0,012 mol natrium under kylning. 3,2 g av den eftersträvade föreningen faller ut i form av gula kristaller, utbyte 72%, smp: za:-2aa°c. 10 15 20 25 30 35 456 583 16 Exempel 2 Framställning av 1-(4-klorfenyl)-1-hydroxi-as-tríazino- [É,1-ayísokinolin-5-íum-2-(1H)-id Till en lösning av 4,1 g (Ü,Û1 mol) 1-(4-klorfenyl)-1- hydroxi-1,2-díhydrß-as-triazin@[b,1-§71s0kin@1iniumperklorat í etanol sätts 11 ml av en natriumhydroxidlösníng (1 mol/l) och produkten fälls ut genom tillsats av vatten. Sàlunda erhålles 2,5 g av den önskade föreningen, utbyte 81%, smpz 143-1as°c.

Exempel 3 Framställning av 1-fenyl-1-hydroxí-as-triazino[É,1-af- isokinplin-5-ium-2-(1H)-id Nan förfar i enlighet med exempel 2 med undantag för att 1-fenyl-1-hydroxi-1,2-dihydro-as-triazínol[B,1-q7isokino- líníumperklorat används som utgångsmateríal. Den efter- strävade Föreningen erhålles i ett utbyte av 78%, smp: 148-147ÜC.

Exempel 4 Framställning av 1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxi-as-tria2ino- [ä,1-@]1s@kin@1in-s-ium-2-(1H)-ia Nan förfar í enlighet med exempel 2 med undantag för att 1-(4-Fluorfenyl)-1-hydroxi-1,2-dihydro-as-triazinofš,1-ay- ísokínoliniumetansulfonat används som utgångsmaterial. Den eftersträvade föreningen erhålles i ett utbyte av 72%, amp; 113-11a°c.

Exempel 5 Framställing av 1_(3-trifluørmetylfenyl)-1-hydrQxi-as- triazin0[ä,1-a7is0kin@11n-5-ium-2-(1H)-id Nan förfar i enlighet med exempel 2 med undantag för att 1-(5-trifluormetylfenyl)-1-hydroxi-1,2-dihydro-as-tríazino~ m: ax- 10 15 20 25 30 35 X 456 583 17 [É,1-ajisokínolíniumbromid används som utgàngsmateríal. Den önskade föreningen erhålles í ett utbyte av 68%, smp: 158-1s9°c.

Exempel 6 Frametällning av 1-(4-Fluorfenyl)-1-hydroxi-1D-klor-as- triazíno[É,1-ayísokínolin-5-íum-2-(1H)-id Man förfar i enlighet med exempel 2 med undantag För att 1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxi-1,2-dihydro-1D-klor-as-tríazino- [B,1-afisokínolíniumklorid används som utgångsmaterial. Den önskade föreningen erhålles med ett utbyte av 85%, smp: 150-1s1°c.

Exempel 7 Frenetällning ev 4-feny1-a-nyerexi-ee-triezine[ï,s-e7- kinelin-11-iom-3-(4H)-ia Till en lösning av'3,6 g (D,01 mol) 4-fenyl-as-tríazino- [W,6-a7kinoliníumperklorat i etanol sättes 11 ml av en 4% vattenlösníng av natríumhydroxid. 2,5 g av den eftersträvade föreningen feller Ut, utbyte 91%, enn; 13?-13a°c.

Exempel Q Framställning av 1,3-dífenyl-1-hydroxi-pyrído[ë,1-fi7-as- triazin-5-íum-2-(1H)-id Nan förfar i enlighet med exempel 7 med undantag för att 1,3-difenylpyrído[É,1-fi-as-tríazíniumperklorat används som utgångsmaterial och aoetonitríl används som reaktionsmedium i stället för etanol. Den eftersträvade Föreningen erhålles 1 ett utbyte ev 93%, ene; 1se~1se°c.

Exempel 9 Framställning av 1-(4~klorfenyl)~as-tríazino[É,1-a7isokinolin- 5-ium-2-(EH)-id-3-on Till en lösning av 1 g (0,0022 mol) N-amino-1-isokinolyl- 10 15 20 25 30 35 456 583. 18 (4-klorfenyl)-N'-etoxikarbonylketiminperklorat i acetonitríl sättes 2 ml av en 10% vattenlösning av natriumkarbonat.

Produkten faller ut efter en kort tid. Sålunda erhålles 0,5 g av den önskade föreningen, utbyte 7fi%, smp: 31000 (sönderdelning).

Exempel 10 Framställning av 1-(4-klorfenyl)-1-metoxi-as~triazíno- [É,1-ayisokinolin-5-ium-2-(1H)-id 1-(4-klorfenyl)-as-tríazinolä,1-ayisofinolíniumperklorat reageras med metanol på ett sätt analogt med det som beskrivs i exempel 1. Den eftersträvade föreningen erhålles i ett utbyte av 83%, smp: 158-15900.

Exemgel 11 Framställníng av 3-klor-1-(p-klorfenyl)-1,2-dihydro-as- triazino[É,1-ajisokínolin-5-ium-2-(íH)-id 1,5 g (0,004 mol) 3-klor-1-(p-klorfenyl)-as-triazino- [B,1-Q7ísokinoliniumperklorat hydreras i en blandning av 0,34 g (0,0041 mol) natriumacetat och 30 ml ättiksyra i närvaro av 0,05 g av en palladium-kolkatalysator med ekvíva- lent mängd väte. Katalysatorn filtreras bort och filtratet indunstas. Återstoden löses i 5 ml acetonitríl och 1 ml 70% perklorsyra tillsättes. Den utfällda produkten filtre- ras bort och löses i etanol. Lösningens pH justeras till 9 genom tillsats av en 10% natríumhydroxidlösning, varefter 10 ml vatten tillsättes. 0,13 g av den kristallina, efter- strävade föreningen erhàlles, utbyte 30%, smp: 110-113OC (från en blandning av diklormetan och petroleumeter).

Exemgel 12 Framställning av 1-(4-klorfenyl)-1-metoxi-as-triazíno- ZB,1-@7is@kin@1in-5-rum-2-(1H)-ia Till en lösning av 4,1 9 (0,01 møl) 1-(4-k1@rfeny1)-1- .Ah 456 583 19 hydroxi-1,2-díhydro-as-triazínolë,1-ayísokínoliníumperklorat och 10 ml etanol sättas 15 ml av en vattenlösning av natrium- nydroxid (1 møl/1), varefter 1,25 9 (0,n1 mel) eimetylsulfat tillsättes vid en temperatur under 1506. Sålunda erhålles 2,9 g av den eftersträvade föreningen, utbyte 90%, smp: 159-1ss°c.

Claims (18)

10 15 20 25 3Ü 35 456 583 20 PATENTKRAV

1. Föreningar av "zmitterjon"-typ med den allmänna formeln I d'.\ (I) och ísomerer därav, i vilken R1 är C1_1Û-alkyl, C eller fenyl-(C1_4 senare grupperna eventuellt kan bära en eller Flera 3_5-cykloalkyl eller Fenyl, naftyl -alkyl), där arylríngen i de tre halogen-, nítro-, trífluormetyl-, amíno~, hydroxi-, C1_4-alkyl och/eller C1_4 R2 står för väte, halogen, hydroxi, oxo, E -alkoxísubstituenter; 1_4-alkyl, C1_a- alkoxi eller fenyl eller naftyl, där de två senare grupper- na eventuellt kan bära en eller Flera halogen-, nitro~, trifluormetyl-, amíno-, hydroxi-, C1_4-a1kyl- och/eller C -alkoxísubstituenter; 1-4 R3 representerar väte, hydroxi eller C1_4_alk0Xí; Z är buta-1,3-dienyl eller en grupp med den allmänna formeln (a) (a) eller (b) (b) 21 456 se: och X är väte eller halogen.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att Z är en grupp med den allmänna formeln (b) och X står för väte.

3. Föreningar enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a - d e av att R1 är fenyl eventuellt substituerad med halogen i 4-ställning, företrädesvis H-klorfenyl.

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-(H-klorfenyl)-1-hydroxi-as-triazino[B,1-a] isokínolin-5-ium-2-(iH)-id.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-(4-klorfenyl)-as-tríazino[š,1-a/isokinolin-5- -ium~2-(3H)~id-3-on.

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-(H-klorfenyl)-l~metoxi~as-triazino/B,1-a/ isokinolin-5-ium~2-(íH)-id,

7. Förfarande för framställning av föreningar med den all- männa formeln I (I) och isomerer därav, i vilken R1 är C1_10-alkyl, C3_6 fenyl-(C1_u-alkyl), där arylringen i de tre senare grupperna -cykloalkyl eller fenyl, naftyl eller eventuellt kan bära en eller flera halogen-, nítro-, tri- fluormetyl-, amino-, hydroxi-, C1_u-alkyl- och/eller C1_q- alkoxisubstituenter; 10 15 20 25 30 35 456 583 22 2 R står för väte, halogen, hydroxí, oxo, C1_4-alkyl, C1_4- alkoxi, fenyl eller naftyl, varvid de båda senare grupper- na eventuellt kan bära en eller Flera halogen-, nitro-, trífluormetyl-, amíno-, hydroxi-, C1_4-alkyl och/eller C1 4-alkoxísubstítuenter; representerar väte, hydroxi eller C1 4-alkoxí; Z är buta-1,3-díenyl eller en grupp med den allmänna formeln (a) eller (b) och X är väte eller halogen, k ä n n e t e c k n a t av att man (H) (b) a) reagerar en förening med den allmänna formeln II R R H 3 . 1 N\\í,/ R2 \N,N z.«/ C) AC) (II) 10 15 2D 25 30 35 c) d) e) F) 456 583 23 där R1, R2, R3, X och Z har ovan angivna betydelse och Å representerar en anjon, med en bas; eller för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 är C1_4-alkoxi, reagerar en förening med den allmänna formeln III n 1 /NTI/ H2 (m) <9 e Zfir/J A i vilken R1, R2, A-, Z och X har ovan angivna betydelse, med ett C1_4-metallalkoholat; eller för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 är hydroxi, reagerar en förening med den allmänna formeln III med en vattenlösning av en oorganisk bas; eller reagerar en förening med den allmänna formeln IV 1 N - COOR /// 4 \N/NH2 G) e z__/ A i vilken R1, Z och A- har ovan angivna betydelse, med en alkalimetall- eller jordalkalimetallbas i vattenhaltígt medium; eller för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 är väte, reducerar en förening med den allmänna formeln III och behandlar den så erhållna dihydroföreningen - om så önskas utan isolering - med en bas; eller för framställning av föreningar med den allmänna formeln 10 15 ZÜ 25 30 35 456 583 - 24 I, i vilken R3 är E -alkoxi, alkylerar motsvarande förening med den allmänna formeln I, i vilken Rs är hydroxí; eller g) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R2 allmänna formeln IV med en alkalimetall- eller jord- alkalimetallbas och behandlar den bildade produkten med ett halogeneríngsmedel; är halogen, reagerar en förening med den och, om så önskas, uppdelar en så erhàllen förening med den allmänna formeln I i dess isomerer.

8. Förfarande enligt metod a) i krav 7, k ä n n e t e c k- n a t av att man som bas använder en hydroxid, ett karbonat, vätekarbonat eller alkoholat av en alkali- eller jordalkali- metall.

9. Förfarande enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t av att man utför reaktionen i en alkohol, ester, eter eller keton.

10. Förfarande enligt metod b) i krav 7, k ä n n e t e c k- n a t av att man utför reaktionen i den alkohol, som mot- svarar det använda alkoholatet.

11. Förfarande enligt metod b) i krav 7, k ä n n e t e c k- n a t av att man utför reaktionen med ett fast alkalialkoho- lat i vattenfrítt medium, företrädesvis i en eter eller ett aromatiskt kolväte.

12. Förfarande enligt metod c) i krav 7, k ä n n e t e c k- n a t av att man använder en alkalihydroxid som bas,

13. Förfarande enligt metod d) i krav 7, k ä n n e t e c k- n a t av att man använder natriumhydroxid, kalíumhydroxíd, natríumalkoholat, kaliumalkoholat, natríumkarbonat, kalium- karbonat, natríumvätekarbonat eller kaliumvätekarbonat som alkali- eller jordalkalimetallbas. 25 456 583

14. Förfarande enligt metod e) i krav 7, k ä n n e t e c k - n a t av att man utför reduktionen genom katalytisk hydrering.

15. Förfarande enligt krav 14, k ä n n e t e c k n a t av att man använder en palladiumkatalysator i ett buffrat medium, företrädesvis i närvaro av natriumacetat och ättiksyra.

16. Förfarande enligt metod f) i krav 7, k ä n n e t e c k - n a t av att man använder en alkylhalid eller ett dialkyl- sulfat som alkyleringsmedel.

17. Farmacevtisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller åtminstone en före- ning med den allmänna formeln I \n/// 2 (1) i vilken R1, R2, R3, Z och X har den i krav 1 angivna bety- delsen, eller en isomer därav i blandning med lämpliga inerta farmacevtiska fasta eller flytande bärare.

18. Farmacevtisk komposition enligt krav 17, k ä n n e - t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller 1-(U-klorfenyl)-1-hydroxi-as-triazinolš,1-a]isokinolin-5-ium- 2-<1H>~ia; ' 1-(H-klorfenyl)~as-triazino[É,1-a/isokinolin-5-ium-2-(1H)~ id-3-on; 1-(H-klorfenyl)~1-metoxi-as-triazino/É,1-a]isokinolin-5-ium- 2-(1H)~id.