SU1324586A3 - Способ получени производного 7 @ -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его соли щелочного металла - Google Patents

Способ получени производного 7 @ -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его соли щелочного металла Download PDF

Info

Publication number
SU1324586A3
SU1324586A3 SU843697655A SU3697655A SU1324586A3 SU 1324586 A3 SU1324586 A3 SU 1324586A3 SU 843697655 A SU843697655 A SU 843697655A SU 3697655 A SU3697655 A SU 3697655A SU 1324586 A3 SU1324586 A3 SU 1324586A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
aminothiazol
cephem
acid
oxyiminoacetamido
mixture
Prior art date
Application number
SU843697655A
Other languages
English (en)
Inventor
Ойне Тоенари
Сугано Хироси
Ямада Есихиса
Ямагути Тотаро
Осима Сатоси
Original Assignee
Танабе Сейяку Ко,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Танабе Сейяку Ко,Лтд (Фирма) filed Critical Танабе Сейяку Ко,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1324586A3 publication Critical patent/SU1324586A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных цефемовой кислоты, в частности 7 ц -C(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2- -oкcииминoaцeтaмидoi}-3-цeфeм-4-кap- бoнoвoй кислоты общей формулы Т S N-7-C-CONH-T-г MJN .ii CH2-Ri OK RB к CH-C(0)-NR,-(CH2), где R, - Н,СНз; R - (1-метил-1Н-тет- разол-5-ил)-тиогругта и R - карбоксил , или R, - пиридил, замещенный в 3 или 4-положении водородом, окси- метилом или карбамоилом и R - п 2 и 3,Ш1и ее щелочных солей,которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине . Цель - с.оздание более активных и Менее токсичных веществ указанного класса. Получение соединений 1ведут введением пиридиновой группы за счет обмена группы CHjOC(0)CH на R при наличии защиты тритилом группы NH- в соответствующем производном З-цефем-4-карбоновой кислоты. В другом случае вместо производного пиридина используют 1-метил-5-меркапто- тетразол с проведением процесса в воде или ее смеси с органическим растворителем при 65-80°С с последующим удалением защитной тритильной группы. Вьщеление I ведут в свободном виде или в виде щелочной соли. Новые соединени  более эффективны, чем цефменоксим или цефтазидим в отношении широкого спектра микробов. 2табл. СО с со to 4 сд 00 CD СМ

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых производных цефало- спорина, а именно производных 7 - - (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-oкcи- иминoaцeтaмидo -3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты общей формулы
N-T-C-CONft
°ч
R - водород или метил;
R. - (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)- - тиогруппа;
R, - карбоксигруппа, Rj - радикал формулы
-N
.Y
где У - находитс  в положении 3 или 4 и  вл етс  водородом, оксиметилом или карбамоилом;.
Rj -
n 2 или 3, или их солей щелочного металла, обладающих антимикробной активностью.
Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени .новых соединений , обладающих высокой фармакологической активностью с низкой токсичностью .
Пример 1. 1). 3,2 г (Z) 2). 1,0 г трет-бутил-7/з-Г(Z)-2- - (2-тритиламинотиазол-4-ил) 2-(2-пир- ролидон-3-ил)оксииминоацетамидо це- фалоспороната добавл ют к смеси 20 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола , и перемешивают полученную реак- цио-нную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с целью удалени  трифторуксусной кислоты. К остатку добавл ют эфир и собирают получающийс  при этом порошок фильтрованием Указанный порошок суспендируют в 10 мл воды и добавл ют к полученной суспензии бикарбонат натри , в результате чего порошок раствор етс . Раствор промывают этилацетатом и подвергают хроматографированию на колонке , заполненной неионной -полимерной смолой Амберлит XAD-2 (торговое название , изготовл етс  фирмой Ром энд Хаас, США), использу  в качестве элюента воду. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают 35 и концентрируют при пониженном давлении с целью удалени  растворител . Затем к полученному остатку добавл ют ацетон и образующийс  при этом
х«/ 1 /о порошок собирают фильтрованием. В
-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(.2-пир-4П „;; ., ../ггл
т ч„ результате получают 320 мг 7a-(.Z)ririntTTTnH- -t-МП ) птгг ыгтммипл/тсп vr HnM Tcwrnn- jjj
-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирро- лидон-3-ил) оксииминоацетамидо -Це- фалоспораната натри  в виде бесцветного порошка.
3). Смесь 13 г
ролидон-3-ил)оксииминоуксусной кисло ты перевод т в суспензию в 60 мл тет- рагидрофурана и добавл ют к полученной суспензии 2,05 г трет-бутил-7- -аминоцефалоспораната, 1,27 г 1-гид- роксибензотриазола и 1,93 г дицикло- гексилкарбодиимида. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этйлацетате и промывают полученный раствор 1%-ной сол ной кислотой, а затем последовательно 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и водой. Раствор в этилацета- Те сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный при
45
50
йодистого натри 
и 4 мл воды перемешивают при , после чего к этой смеси добавл ют 3,6 г пиридина и 3,2 г 7/i-(Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирроли- дон-З-ил)-оксииминоацетамидо цефало- спорановой кислоты и перемешивают полученную смесь в течение 1 ч при 75-80°С. После охлаждени  реакцион- сг ную смесь выливают в 150 мл воды и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 150мл воды и рН раствора довод т до 1 посредством 2н, сол ной кислоты. Не
этом остаток подвергают очистке методом гель-хроматографии (ра-створи- тель хлороформ - метанол 98,5:1,5). В результате получают 4,3 г трет-бутил-7 1ь - t(Z)-2-(2-тpитилaминoтиa- зол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)окси- иминоацетамидо цефалоспораната в виде палево-желтого порошка, т.пл. 135-145 с (с разложением).
2). 1,0 г трет-бутил-7/з-Г(Z)-2- - (2-тритиламинотиазол-4-ил) 2-(2-пир- ролидон-3-ил)оксииминоацетамидо це- фалоспороната добавл ют к смеси 20 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола , и перемешивают полученную реак- цио-нную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с целью удалени  трифторуксусной кислоты. К остатку добавл ют эфир и собирают получающийс  при этом порошок фильтрованием. Указанный порошок суспендируют в 10 мл воды и добавл ют к полученной суспензии бикарбонат натри , в результате чего порошок раствор етс . Раствор промывают этилацетатом и подвергают хроматографированию на колонке , заполненной неионной -полимерной смолой Амберлит XAD-2 (торговое на
звание, изготовл етс  фирмой Ром энд Хаас, США), использу  в качестве элюента воду. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают 35 и концентрируют при пониженном давлении с целью удалени  растворител . Затем к полученному остатку добавл ют ацетон и образующийс  при этом
3). Смесь 13 г
0
йодистого натри 
и 4 мл воды перемешивают при , после чего к этой смеси добавл ют 3,6 г пиридина и 3,2 г 7/i-(Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирроли- дон-З-ил)-оксииминоацетамидо цефало- спорановой кислоты и перемешивают полученную смесь в течение 1 ч при 75-80°С. После охлаждени  реакцион- г ную смесь выливают в 150 мл воды и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 150мл воды и рН раствора довод т до 1 посредством 2н, сол ной кислоты. Нерастворимые продукты отфильтровывают а фильтрат промывают этилацетатом, довод т значение рН до 6 посредством 2н. раствора гидрата окиси натри  и концентрируют до общего объема 30 мл при пониженном давлении. Получаемый таким способом раствор хроматографи- руют на колонке, содержащей нейонную полимерн то смолу Диалон НР-20 (торговое название, производитс  фирмой Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед Япони ). Колонку промывают водой, после чего элюируют 20%-ным -водным раствором метанола. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ют ацетон и собирают фильтрованием образующийс  при этом порошок. В результате получают 0,67 г 7/5 - -(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2- -пирролидон-3-ил) оксииминоцетамидо -3-(1-пиридинометил)-З-цефем-4-карб- оксилата, т.пл. .
П р и м е р 2. 1). 4,0 г (Z)-2- .-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пир ролидЬн-3-ил)оксииминоуксусной кислоты раствор ют в .смеси 30 мл тетрагид рофурана и 10 мл N,N-димeтилaцвтaмид и добавл ют к полученному раствору 1,27 г 1-гидроксибензотриазола и 1,93 г дициклогексилкарбодиимида. После перемешивани  полученной реакционной смеси в течение 2 ч при тем- пературе от О до 5 с, ее ввод т в 30 мл смеси N,N-димeтилaцeтaмидa с водой (содержание воды 15%), содержащей 2,12 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 4 г триэтиламина, при охлаждении льдом. Затем полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5- ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат при пониженном давлении с целью удалени  растворител . Остаток выливают в 300 мл воды рН полученной смеси довод т до 8 посредством бикарбоната натри , промывают смесь этилацетатом, довод т рН среды до 3 посредством 2н. сол ной кислоты и экстрагирук т этилацетатом. - Экстракт сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Затем к остатку добавл ют эфир и получающийс  при этом порошок собирают фильтрованием . В/результате получают 3,1 г 7/i - (2)-2-(2-тритиламинотиазол-4
5
0
0
0
-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил) оксиимино- ацетамидо цефалоспорановой кислоты.
2). 40 мл 80%-ного водного раствора муравьиной кислоты добавл ют к 3,0 г 7/} - (Е)-2-(2-тритиламинотиа- ЗОЛ-4-ИЛ) - 2- (2-пирролидон-3-ил) окси- иминоацетамидо цефалоспорановой кислоты и перемешивают полученную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре . Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат досуха при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ют воду -и нейтрализуют водную смесь посредством бикарбоната натри , после чего промывают ее эфиром. Затем указанную водную смесь хроматографируют на колонке , заполненной неионной полимерной смолой Диалон НР-20, использу  в качестве элюента воду. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении .В результате получают 1,5 г 7/J - (7)-2-(2-аминотиа- зол-4-ил) -2-;(2-пирролидон-3-ил)окси- иминоацетамидо -цефалоспораната натри .
3. Полученный выше продукт обрабатывают , как описано в примере 1, получа  7 1 - {(г)-2-(2-аминотиазол-4- -ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)-оксиими- но -ацетамидо -3-(1-пиридинометил)- -З-цефем-4-карбоксилат.
П р и м е р3.1).18,2г оксихлорида фосфора добавл ют по капл м к 9,2 мл диметилформамида при охлаждении льдом, после чего перемешивают полученную смесь в течение 30 мин при 25- 35°С. После охлаждени  до к смеси добавл ют 100 мл хлороформа и охлаждают до . К смеси добавл ют по капл м при температуре от -35 до -25 С 20 г (г)-2-(2-тритиламинотиа- зол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)окси- иминоуксусной кислоты (t-изомер) и 5,6 мл триэтиламина в 160 мл К,К-ди- метилацетамида, после чего реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. Затем к реакционной смеси добавл ют при перемешивании по капл м при температуре от -35 до -20°С раствор 7-аминоцефалоспорановой к слоты (указанный раствор получают в результате перемешивани  смеси 16 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 48 г триметил- хлорсилана, 35,6 мл пиридина и 160 мл
5
0
5
N,N-димeтилaцeтaм дa при 10-20 С
5
течение 2 ч-). После перемешивани  реакгцюнной смеси в течение 20 мин при той же температуре ее выпивают в 2 л смеси воды со льдом и интенсивно перемешивают. Кристаллические осадки собирают фильтрованием, про- ;мывают водой, этилацетатом и эфиром, после чего сушат в вакууме. В результате получают 26,5 г 7/s-(Z)-2-(2- -тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирро- лидон-3-ил)-оксииминоацетамидр цефал споран овой кислоты (-иэомер) в виде бесцветного порошка.
2). 67,5 г йодистого натри  и 10,9 г пиридина добавл ют к смеси 18 мл воды и 18 мл диметилформамида, после чего смесь нагревают до 80°С. К реакционной смеси добавл ют 11,5 г 7 р- (Е)-2-(2-тритиламинотиазол-4- -ил)2-(2-пирролидон-З-ил)оксиимино- ацетамидо цефалоспорановой кислоты (1-изомер) и перемешивают реакционную смесь в течение 35 мин при 80°С. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют 90 мл смеси воды со льдом и промывают полученную смесь этиладе татом, после чего разгон ют ее при пониженном давлении с целью удалени  этилацетата и довод т рН до 2 посредством 10%-ной сол ной кислоты. Кристаллические осадки собирают фильтрованием , промывают водой и сушат в вакууме, В результате получают 11,9 7 ft - (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4- -ил)-2-(2-пирролидон-З-ил)оксиимино- ацетамидо -3-(1-пиридинометил)-3-це- фем-4-карбоксилата (1-изомер) в виде неочищенного палево-желтого порошка.
3). 5,5 г 7/1-(Z)-2-(2-тpитил- aминoтиaзoл-4-ил) - 2- (2-пирролидон- -3-ил)оксииминоацетамидо -3-(1-пири- динометил)-3-цефем-4-карбоксилата (J-изомер) раствор ют в 90 мл 80%-но муравьиной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной тем
пературе в течение 1 ч, после чего концентрируют при пониженном давлении и прибавл ют к остатку 200 мл воды. Нерастворимые продукты отфильтровывают , водный фильтрат промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном давлении дл  удалени  этил- ацетата и ввод т в колонку, заполненную 200 мл неионной адсорбционной смолы Диалон НР-20. Затем колонку .промывают водой и элюируют продукт 20%-ным водным pacTj3opoM метанола. .Элюированный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавл ют
324586
5
0
, O
0
5
5
0
45
50
55
ацетон к получаемому при этом остатку и собирают после фильтровани  образующиес  осадки. В результате получают 1,6 г 7/} - (Е)-2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-(2-пирролидон-З-ил)оксииминоацетамидо 3-(1-пиридинометил)- -З-цефем-4-карбоксилат (1-изомер) в виде палево-желтого порошка (другое название левовращающего изомера 7/5-С (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-C(3S)- -2-пирролидон-З-ил оксииминоацетамидо -3- ( 1 -пиридинометил)-З-цефем-4- -карбоксилат).
П р и м- е р 4. 2,5 г 7/i - Г(Е)-2- -(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пир- рол.идон-3-ил) оксииминоацетамидо цефа- лоспорановой кислоты (1-изомер), полученный согласно примеру 3.1, раствор ют в 50 мл 80%-ной муравьиной кислоты и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, добавл ют воду к получаемому при этом остатку и нейтрализуют водную смесь бикарбонатом натри . Затем указанную водную смесь промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном, давлении и ввод т в колонку, заполненную 200 мл неионной адсорбционной смолы Диалон НР-20. После промывани  ко- .лонки водой дальнейшую обработку производ т согласно примеру 3.3. В результате получают 1,0 г (Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-З-ил ) оксииминоацетамидо}цефало- спораната натри  в виде палево-желтого порошка (1-изомер). Другое название этого левовращающего изомера 7 f, - (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2- (3S)-2-пирролидон-З-ил оксиимино- ацетамидоДцефалоспоранат натри .
Полученный продукт обрабатывают по примеру 7, в результате чего получают 7 и -(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- -ил)-2-(2-пирролидон-З-ил)оксиимино- ацетамидо -3-(1-пиридинометил)-3-це- фем-4-карбоксилат (1-изомер).
Пример 5. Смесь 960 мг 7 jj - (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-(2- -пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо - цефал-оспорановой кислоты, 730 мг изо- никотинамида, 4,5 г йодистого натри  и 3 мл воды перемешивают при 65-70 С в течение 6 ч. После охлаждени  реакционной смеси к ней добавл ют 20 мл воды и отфильтровывают нерастворимые продукты. Фильтрат ввод т в колонку.
7 1324586 g
заполненную 100 мл неионной адсорб-амидо1-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)
ционной смолы Диалон НР-20, и .про-тиометил -3-цефем-А-карбоксилат натмывают колонку водой. Затем осущест-ри .
вл етс  элюирование 20%-ным водным ПримерВ. 1). 7-Аминоцефалораствором метанола, а полученный элю- сспораниновую кислоту (4 г) суспен диированный раствор концентрируют прируют в М,Н-диметилацетамида (40 мл),
пониженном давлении. В результатев суспензию добавл ют триметилхлорполучают 175 мг 7 - (г)-2-(2-амино-силам (12 г) и пиридин (8,9-мл).
тиазол-4-йл)-2-(2-пирролидон-3-ил)-Смесь перемешивают при 10-20 0 в теоксииминоацётамидо -3- (4-карбамоил- Wчение 2 ч с тем, чтобы получить раст-1-пиридинометил )-3-цефем-4-карбок-вор триметилсилилового сложного эфира
силата в виде палево-желтого порошка,7-аминоцефалоспораниновой кислоты в
т.пл. 163-166 0 (с разложением).N,N-димeтилaцeтaмидe.
П р и м е р 6. Смесь 960 мг 7 /5- Отдельно (7.)-2-(2-тритиламинотиа- (Е)-2-(2-аминотиазол-А-ил)-2-(2- 15зол-4-ил)-2- (2-пирролидон-3-ил)окси . -пирролидон-3-ил) оксииминоацетамидо имино уксусную кислоту (1-изомер, 5 г)
цефалоспорановой кислоты, 650 мгсуспендируют в К,Ы-диметилацетамиде
А-гидроксиметилпиридина, 4,5 г иодис-(40 мл) и в суспензию добавл ют тритого натри  и 3 мл воды перемешиваютэтиламин (1,6 мл). В полученный растпри 65770°С в течение 7 ч. Затем ре- 20вор по капл м добавл ют фосфористый
. акциоиную смесь обрабатьшают согласнооксихлорид (4,8 г) при температуре
примеру 12. В результате получаютот -35 до и смесь перемешивают
150 мг 7 - (г)-2-(2-аминотиазол-4-при той же температуре в течение
-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксиимино-20 мин. В реакционную смесь по капа} (етамидо -3-(4-гидроксиметил-1-пири- 25л м добавл ют раствор триметилсилилодинометил )-3-цефем-4-карбоксилата ввого сложного эфира 7-аминоцефалосповиде палево-желтого порошка, т.пл.раниновой кислоты в N,N-димeтилaцeтa162-184 С (с разложением).миде, полученный выше, при температуПример 7. Смесь 960 мг 7 д-ре от -35 до в течение примерно -(2)-2-(27аминотиазол-4-ил)-2-(2- 30Ю мин. Реакционную смесь сливают в -пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо смесь лед - вода (500 мл) и перемеши- цефалоспорановой кислоты, 650 мгвают в течение 30 мин с целью удале- 3-гидрокСиметилпиридина, 4,5 г йодис-ни  триметилсилилового эфира при по- того натри  и 3 мл воды обрабатывают мощи гидролиза, а полученный в ре- согласно примеру 12. В результате по- 35зультате осадок собирают фильтрацией, лучают 83 мг 7/j-(Е)-2-(2-аминотиа-в результате чего получают 7 (Z)- зол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)окси--2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (2- иминоацетамидо -3-(3-гидроксиметил--пирролидон-3-ил)оксиимино цетами- -1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбокси-до цефалоспораниновую кислоту (1-изо- лата, т.пл. 128-135 С (с разложением).40мер) в виде бесцветного порошка. ФиИспользу  методику приведенныхзико-химические свойства этого проранее примеров получены следующие со-дукта аналогичны свойствам продукта,
единени :полученного в примере 3.1.
7 р-Г(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2). Полученный выше продукт обра-2- (2-пирролидон-3-ил)юксииминоацет- 45батывают по примеру 3.2 и 3.3, в реам1здо -3- (1-метил-2Н-тетразол-5-ил)..зультате чего получают 7/j-(Z)-2-.
тиометил -3-цефем-4-карбоксилат нат--(2-аминотиазол-4-ил)2-(2-пирролиРи  дон-3-ил)оксиимино ацетамидо -3-(17 (i- (Z)-2(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2--пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилат
-((ЗЮ-2-пирролидон 3-ил)оксиимино- 50(1-изомер). ацетамидо -3-(пиридинометил)-3-цефем- -4-карбоксилат;Пример9.1).По примеру 8.1,
7 -(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-за тем исключением, что тионилхлорид -2-(1-метилпирролидон-3-ил)оксиимино-(3,5 г) используют вместо фосфористо- ацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол- 55™ оксихлорида (4,8 г), получают -5-Ш1) тиометил -3-цефем-4-карбокси-7 - {(Z)-2-тpитилaминoтиaзoл-4-ил)- лат натри ;-2-(2-пиppoлидoн-3-ил)oкcииминoJ- 7 д-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо цефапоспораниновую кислоту -2-(2-пиперидон-3-ил)оксииминоацет-(1-изомер).
10
2) „ Полученный выше продукт обрабатывают по примеру 3.2 и 3.3 при этом получают 7 (j-{(2)-2-(2-амино тиазол-4-ил)-2- (2-пирролидон-3-ил) оксиимино ацетамидо }-3-(1-пиридино- метил)-3-цефем-4-карбоксилат (1-изомер ) .
Прим ер 10. 1).По примеру 8.1, за тем исключением, что оксалилхлорид (3,7 г) используют вместо фос-)0 7 р - (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил).-2- фористого оксихлорида (4,8 г) получа- - (2-пирролидон-3-ил)оксиимино ацет- ют -{(г)-2-(2-тритиламинотиазол- амидо цефалоспоранино1зой кислоты -4-ил)-2-(2-пирролидон-З-ил)оксиими- но ацетамидо цефалоспораниновую кис15
смолы Амберлит ХЛБ-2, а затем колонну элюируют водой.. Фракцию, содержащую искомый продукт, собирают и подвергают дистилл ции при пониженном давлении до получени  сухого остатка В остаток добавл ют ацетон и получен ный в результате порошкообразньй материал отдел ют фильтрацией, в результате чего получают солъ натри 
(780 мг). Физико-химические свойства этого продукта аналогичны свойствам продукта, полученного в примере 1.2.
2) . Полученный продукт обрабатывают по примеру 1, при этом получают 1 fb (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2- - (2-пиppoлидoн-3-ил)oкcииминoJ ацетлоту (1-изомер).
2). Полученный продукт обрабатывают по примеру 3.2 и 3.3, при этом получают 7л-(Е)-2-(2-аминотиазол- -4-ил)-2- (2-пирролидон-З-ил)оксиимино ацетамидо -3- (1-пиридинометил)- 20 амидо 1-3-(1-пиридинометил)3-цефем- -З-цефем-4-карбоксилат (1-изомер). -4-карбоксилат.
Пример 11. 1). (г)-2-(2-хлор- Прим ер 12. 1).По примеру ацетамидотиазол-4-ил)-2-t(2-пиppoли- 11.1, за тем исключением, что (Z)-2- дон-3-ил)оксиимино уксусную кислоту -(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- (2- (2,07 г) суспендируют в .тетрагидро- -25 -пирролидон-3-ил)оксиимино уксусную фуране (60 мл), в суспензию добавл - кислоту (1-изомер) используют вместо
ют трет-бутиловый сложный эфир 7-ами- ноцефалоспораниновой кислоты (1,97 г) и дициклогексилкарбодиимид (1,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Осажденные кристаллы .отдел ют фильтрацией,- а фильтрат подвергают дистилл ции при пониженном давлении до получени  сухой массы. В остаток добавл ют этанол (30 мл) и тетрагидрофуран (10 ) и в полученный раствор добавл ют тиомочевину (1,1 г) и три- гидрат ацетата натри  (1,6 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь подвергают дистилл ции при пониженном давлении до получени  сухого остатка , в остаток добавл ют трифтор- уксусную кислоту (40 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении , чтобы удалить трифторуксусную
45 широкого круга микроорганизмов, вклю ча  микроорганизмы, принадлежащие к роду стрептококков (например St..faecal is, St. pneumonial), роду стафило кокков (напр1Ф1ер S. aurens, S. epiкислоту , и в остаток добавл ют прос- 50 dermidis) и роду псевдомони дов (натой эфир, а полученный в результате порошкообразньш материал извлекают фильтрацией. Порошок суспендируют в воде (20 мл) и смесь раствор ют при помощи нейтрализации кислым карбона- той натри . Небольшое количество не- ,растворившегос  материала отдел ют фильтрацией, а фильтрат пропускают через колонну из неионной полимерной
1324586
10
смолы Амберлит ХЛБ-2, а затем колонну элюируют водой.. Фракцию, содержащую искомый продукт, собирают и подвергают дистилл ции при пониженном давлении до получени  сухого остатка. В остаток добавл ют ацетон и полученный в результате порошкообразньй материал отдел ют фильтрацией, в результате чего получают солъ натри 
7 р - (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил).-2- - (2-пирролидон-3-ил)оксиимино ацет- амидо цефалоспоранино1зой кислоты
(780 мг). Физико-химические свойства этого продукта аналогичны свойствам продукта, полученного в примере 1.2.
2) . Полученный продукт обрабатывают по примеру 1, при этом получают 1 fb (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2- - (2-пиppoлидoн-3-ил)oкcииминoJ ацетамидо 1-3-(1-пиридинометил)3-цефем- -4-карбоксилат.
(Z)-2- (2-хлорап:етамидотиазол-4-ил)-. -2- (2-пирролидон-3-ш1)оксиимино ук- сусной кислоты, получают.соль натри 
7 и - (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- - (2-пирролидон-З-ил)оксиимино ацетамидо цефалоспораниновой кислоты (1-изомер).
2). Полученный продукт обрабатывают по примеру 1.3, при зтом получают 7 -(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2- (2-пирролидон-З-ил)оксиимино - ацетамидо|-3-(1-пиридинометил)-3-це- фем-4-карбоксилат (1-изомер).
Производные цефалоспорина общей формулы I, а также пригодные дл  фармацевтического использовани  соли указанных соединений обладают проти- вомикробной активностью в отношении
широкого круга микроорганизмов, включа  микроорганизмы, принадлежащие к роду стрептококков (например St..faecal is, St. pneumonial), роду стафилококков (напр1Ф1ер S. aurens, S. epidermidis ) и роду псевдомони дов (например PS. aeruginosa, Ps. putida, PS. stutzevi)и отличаютс  в особенг ности наличием прот.ивомикробной активности как по отношению к грампо- 55 ложительным, так и по отношению к
грамотрицательным бактери м. Так, например , 7 - (г)-2-(2-аминотиазол-- -4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)окси- ими ноацетамидо 3-( 1 -пиридинометил)- -3-цефем-4-карбоксилат (1-изомер) и 7 ь - (Z)-2-(2-aминoтиaзo -A-иJI)-2- -(1-метил-2-пирролндон-3-ил)-окси- иминоацетамидо -3- (1 метил-1Н-тетразол-5-ил )тиометил -3-цефем-4-карбоно- тью по отношению к воздействию разto
на  кислота обладают минимальной ин- гибирующей концентрацией (МИК) (определенной методом разбавлени  агара при культивации в течение 20 ч при 37 С), равной соответственно 12,5 и 25 мкг/мл по отношению к Streptococcus faecalis, CN-478, тогда как МИК дл  Цефменоксима (химическое название 7 /J-С (Z)-2-(2-aминoтиaзoл- -4-ил) 2- (метоксииминоацетамидо)-3- -(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил - -З-цефем-4-карбонова  кислота) и Це- фтазидима (химическое название 7- р- Г(Z)-2-(2-вминoтиaзoл-4-ил)-2-(2- 04 „„ формулы I могут использоватьс  дл  -карбоксипроп-2-ил)оксииминоацетами- 20 j, „„„„„„.-. „„к „
(1-пиридинометил)-3-цефем-4- -карбоксилат) дл  соответствующих микроорганизмов имеет величину свыше 100 мкг/мл. Противомикробна  активность 7 J1 - t(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил )-2-(2-пирролидон-З-ил)оксииминонатрии , калии, кальции, алюминий,
соли аммони , соли указанных соединений с нетоксичными аминами, например с триалкиламинами (триэтиламином и прокаином), соли с неорганическими кислотами, в частности с сол ной или бромистоводородной кислотой, соли с органическими кислотами, например
соли обладают заметной противомикроб- , щавелевой или  нтарной кислотой, и
ной активностью по отношению к бакте- т.д. Указанные соли могут быть полурй м , принадлежащим к роду Bacillus
(например В. subtilis), роду Escherichia (например Е. Coli), Klebsiella
40
личных микроорганизмов, продуцирующих /i-лактамазу, в особенности по отношению к воздействию /з-лактамазы, продуцируемой Proteus vulgaris, и малой токсичностью. Например, ни одна из крыс не погибла при подкожном введении 7 ft -{(Е)-2-(2-аминотиазол-4 ил)- -2- (2-пирролидон-З-ил)оксииминоацет- амидо -3-( 1-пирролидинометил)}-3-це- 15 фем-4-карбоксилата (1-изомер) самцам крыс при дозе 1000 мг/кг в течение 14 суток.
Производные цефалоспорина общей
фармацевтических целей либо в виде свободного вещества, либо в виде его соли. Пригодные дл  фармацевтического использовани  соли соединений об- 25 щей формулы I включают, например.
ацетамидо1-3- (1-метил- 1Н-тетразол- -5-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты в отношении Staphylococcus aureus 252R также более чем в 16 раз превышает активность Цефменоксима и Цефтазидима.
Соединени  общей формулы I и их
30
i(например К. pneumoniae), Enterobac- ter (например Е. aerogenes, Е. cloa- cal) и Serratia (например S. marces- cens).
чены в результате обработки соедине- .ни  I стехиометрическим эквимол рным количеством соответствующего щелочного агента или кислоты при комнатной температуре в водном растворителе . Производные цефалоспорина общей формулы I и их соли можно вводить перорально или парентерально (напри- Кроме того, производные цефалоспо- мер внутривенно, внутримьшечно, под- рина общей формулы I могут обладать кожно). Суточна  доза соединени  об- значительной противомикробной активностью по отношению к другим бактери м , принадлежащим к родам Citrobac- ter, Proteus, Shigella, Hemophilis и Salmonella. Производные цефалоспорина общей формулы I и их соли обладают значительным положительным защит50
щей формулы I или его соли может мен тьс  в широких пределах в зависи- мости от возраста, веса и состо ни  пациента, а также от степени развити  заболевани , подлежащего лечению. В общем случае суточные дозы соединений общей формулы I или их солей составл ют примерно 0,002-0,2, предпочтительно 0,01-0,04 г/кг веса тела в сутки. Соединени  общей формулы I и их соли могут использоватьс  в виде фармацевтических рецептур, содержащих указанные соединени  в смеси
ным эффектом в отношении инфекций, вызываемых микробами. Это относитс  к бактери м различных типов, включа  как Staphylococcus aureus, так и Pseudomonas aeruginosa, вследствие наличи  у указанных соединений высокой абсорбционной способности или гфодолжительного терапевтического- эффекта в живых ткан х; соединени  отличаютс  также высокой стабильное
формулы I могут использоватьс  дл  j, „„„„„„.-. „„к „
личных микроорганизмов, продуцирующих /i-лактамазу, в особенности по отношению к воздействию /з-лактамазы, продуцируемой Proteus vulgaris, и малой токсичностью. Например, ни одна из крыс не погибла при подкожном введении 7 ft -{(Е)-2-(2-аминотиазол-4 ил)- -2- (2-пирролидон-З-ил)оксииминоацет- амидо -3-( 1-пирролидинометил)}-3-це- фем-4-карбоксилата (1-изомер) самцам крыс при дозе 1000 мг/кг в течение 14 суток.
Производные цефалоспорина общей
формулы I могут использоватьс  дл  j, „„„„„„.-. „„к „
фармацевтических целей либо в виде свободного вещества, либо в виде его соли. Пригодные дл  фармацевтического использовани  соли соединений об- щей формулы I включают, например.
30
чены в результате обработки соедине- .ни  I стехиометрическим эквимол рным количеством соответствующего щелочного агента или кислоты при комнатной температуре в водном растворителе . Производные цефалоспорина общей формулы I и их соли можно вводить перорально или парентерально (напри- мер внутривенно, внутримьшечно, под- кожно). Суточна  доза соединени  об-
0
5
щей формулы I или его соли может мен тьс  в широких пределах в зависи- мости от возраста, веса и состо ни  пациента, а также от степени развити  заболевани , подлежащего лечению. В общем случае суточные дозы соединений общей формулы I или их солей составл ют примерно 0,002-0,2, предпочтительно 0,01-0,04 г/кг веса тела в сутки. Соединени  общей формулы I и их соли могут использоватьс  в виде фармацевтических рецептур, содержащих указанные соединени  в смеси
13
с фармацевтическим носителем, пригодным дл  перорального или парентерального использовани .
Опыт 1. Противомикробна  активность in vitro.
МИК (мкг/мл) определ ли дл  исследуемых соединений с использованием стандартного способа разбавлени  агара . В качестве среды при указанных экспериментах использовалс  агар по Мюллер-Хинтону (МНА, Ниссуй).
Полученные результаты приведены в табл.1.
Опыт II, Защитный зффект по отношению к бактерийным инфекци м у мышей .
Дл  каждой из доз брали группы из 10 мышей-самцов. Мышам вводили внутрибрюшинно бактерии в количестве достаточном дл  достижени  летально- го исхода в случае всех необработанных животных в течение 24 ч. Все бактерии вводили в виде суспензии в муцине (концентраци  6%). Испытуемые соединени  вводили внутримышечно спуст  1 ч после внесени  инфекции. Спуст  7 сут определ ли количество выживших животных. Определили средние эффективные дозы дл  50% выживших животных (ЭД 50, мг/кг).
Полученные результаты приведены в табл.2 нар ду со значением ШК (мкг/мл), которое было найдено способом , аналогичным описанному в опыте I. .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производного 7 )i - С(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- -оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбо- новой кислоты формулы
    S
    N-n-C-CONH-,-t 0 v/-CH2-B,
    Ri
    WcCH2)n 0.
    14
    R - водород или метил;
    RJ - .(1-метил-1 Н-тетразол-5-ил)-тиогруппа; RJ - карбоксигруппа, RI - радикал формулы
    где У - находитс  в положении 3 или 4 и  вл етс  водо- родом, оксиметилом или кар- бамоилом; . RJ -
    п 2 или 3, .;
    или его соли щелочного металла, отличающийс  тем, что, соединение общей формулы
    N-T-C-CONH-r-r jlj Иу -СН рСОШз S . гтн
    0
    О СН--(СН2)п
    .
    где R - водород или защитна  группа,
    така  как- тритил; R и п имеют указанные значени , или его соль щелочного металла подвергают взаимодействию с производньж пиридина общей формулы
    40
    f
    Т
    где Y имеет указанные значени , или с 1-метил-5-меркаптотетразолом в воде или водном органическом растворителе при температуре от 65 до с последующим удалением защитной группы, когда R - защитна  группа , и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в. виде соли щелочного металла.
    15
    Staphylococcus aureus
    7 /i - (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-(2-пиppoлидoн- -3-ил) оксииминоацетамидо -3-(1-пйридинометил) -3- -цёфем-4-карбоксилат (1-изомер).
    Таблица2
    Staphylococcus aureus Smith
    Escherichia coli, КС-14
    1324586
    16 Таблица 1
    1,71 5,32 7,85 (1,56) (1,56) (12,5)
    0,05 0,16 0,08
    1 рооргааизм
    Предлагаемое соеcescens ,
    freundii,
    динение
    1
    (0,05)(0,025)(0,05)
    0,140,880,54
    (0,05)(0,2)(0,2)
    0,060,190,15
    (0,1)(0,05)(0,39)
    Enterobacter aerogenes, 816
    По опыту I.
    ЭД-50, нг/кг (МИК, мкг/кп)
    Цефмено- ксим
    ЦефтазиДИМ
    1,37 23,85 26,38 (0,39) (1,56) (6,25)
SU843697655A 1982-08-07 1984-01-27 Способ получени производного 7 @ -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его соли щелочного металла SU1324586A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8222823 1982-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1324586A3 true SU1324586A3 (ru) 1987-07-15

Family

ID=10532181

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833631901A SU1227116A3 (ru) 1982-08-07 1983-08-05 Способ получени производных 7 @ -/( @ )-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами
SU843697655A SU1324586A3 (ru) 1982-08-07 1984-01-27 Способ получени производного 7 @ -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его соли щелочного металла

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833631901A SU1227116A3 (ru) 1982-08-07 1983-08-05 Способ получени производных 7 @ -/( @ )-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами

Country Status (23)

Country Link
US (4) US4598075A (ru)
EP (2) EP0101265B1 (ru)
JP (3) JPS5951292A (ru)
KR (1) KR870001440B1 (ru)
AT (2) ATE35413T1 (ru)
AU (1) AU562248B2 (ru)
BG (3) BG42835A3 (ru)
CA (1) CA1231940A (ru)
CS (2) CS236798B2 (ru)
DD (1) DD210053A5 (ru)
DE (2) DE3381734D1 (ru)
DK (2) DK358983A (ru)
ES (3) ES8502121A1 (ru)
FI (1) FI74972C (ru)
GR (1) GR78864B (ru)
IE (1) IE55406B1 (ru)
IL (1) IL69246A (ru)
NO (1) NO161068C (ru)
PH (1) PH18498A (ru)
PL (2) PL140023B1 (ru)
PT (1) PT77166B (ru)
SU (2) SU1227116A3 (ru)
ZA (1) ZA835411B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS60132983A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法
JPS6178792A (ja) * 1984-09-26 1986-04-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸およびその製造法
JPS6185392A (ja) * 1984-10-03 1986-04-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd セフアロスポリン化合物の新規製法
JPS61143380A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
JPS61143379A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
JPS61143381A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd 光学活性チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
CA1263399A (en) * 1984-12-19 1989-11-28 Hoffmann-La Roche Limited Process for the manufacture of aminothiazole acetic acid derivatives
JPS61171464A (ja) * 1985-01-23 1986-08-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd オキシイミノ酪酸誘導体の製法
JPS63107989A (ja) * 1986-06-04 1988-05-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd セファロスポリン化合物
IL82738A0 (en) * 1986-06-16 1987-12-20 Tanabe Seiyaku Co Cephalosporin compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT389701B (de) * 1987-10-08 1990-01-25 Tanabe Seiyaku Co Neue cephalosporinverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JP4773154B2 (ja) * 2005-07-29 2011-09-14 小澤物産株式会社 レバー式カップリング

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
IE44888B1 (en) * 1976-03-09 1982-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
FR2384782A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
SE448379B (sv) * 1978-03-31 1987-02-16 Roussel Uclaf O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
DE2967356D1 (en) * 1978-07-17 1985-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
GB2028305A (en) * 1978-08-03 1980-03-05 Hoechst Ag Cephem derivatives and processes for their manufacture
US4271157A (en) * 1980-02-28 1981-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
GB2061276B (en) * 1979-10-25 1983-05-25 Squibb & Sons Inc Imidazole and tetrazole derivatives of 7-((2-amino-4-thiazolyl)-oximino)cephalosporins
US4416879A (en) * 1980-09-08 1983-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59155391A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd 新規セファロスポリン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 3507861, кл. 260-243, 1970. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES531296A0 (es) 1985-08-01
NO161068C (no) 1989-06-28
EP0101265B1 (en) 1988-06-29
DK361587A (da) 1987-07-10
JPS62294615A (ja) 1987-12-22
JPH0246588B2 (ru) 1990-10-16
US4598154A (en) 1986-07-01
EP0101265A3 (en) 1985-04-10
EP0245619A1 (en) 1987-11-19
PL249964A1 (en) 1985-05-07
BG40967A3 (en) 1987-03-14
PT77166A (en) 1983-09-01
PT77166B (pt) 1986-01-28
DD210053A5 (de) 1984-05-30
PL139932B1 (en) 1987-03-31
CS243484B2 (en) 1986-06-12
US4727071A (en) 1988-02-23
ES8506707A1 (es) 1985-08-01
JPH0360803B2 (ru) 1991-09-17
FI74972B (fi) 1987-12-31
DE3381734D1 (de) 1990-08-16
DK358983A (da) 1984-02-08
KR870001440B1 (ko) 1987-08-06
BG42835A3 (en) 1988-02-15
PH18498A (en) 1985-08-02
US4598075A (en) 1986-07-01
EP0245619B1 (en) 1990-07-11
ATE35413T1 (de) 1988-07-15
FI832770A (fi) 1984-02-08
ES8603496A1 (es) 1985-12-16
DE3377213D1 (en) 1988-08-04
FI74972C (fi) 1988-04-11
CS196483A2 (en) 1985-08-22
IE55406B1 (en) 1990-09-12
NO832828L (no) 1984-02-08
PL140023B1 (en) 1987-03-31
PL243329A1 (en) 1985-02-13
GR78864B (ru) 1984-10-02
ATE54450T1 (de) 1990-07-15
CA1231940A (en) 1988-01-26
IE831648L (en) 1984-02-07
ES535281A0 (es) 1985-12-16
AU1710483A (en) 1984-02-09
AU562248B2 (en) 1987-06-04
BG37838A3 (en) 1985-08-15
ES524775A0 (es) 1984-12-16
JPS62294681A (ja) 1987-12-22
IL69246A0 (en) 1983-11-30
JPS5951292A (ja) 1984-03-24
ZA835411B (en) 1984-03-28
SU1227116A3 (ru) 1986-04-23
DK358983D0 (da) 1983-08-05
KR840005816A (ko) 1984-11-19
FI832770A0 (fi) 1983-08-02
JPH0145473B2 (ru) 1989-10-03
IL69246A (en) 1986-07-31
US4742174A (en) 1988-05-03
NO161068B (no) 1989-03-20
CS236798B2 (en) 1985-05-15
DK361587D0 (da) 1987-07-10
EP0101265A2 (en) 1984-02-22
ES8502121A1 (es) 1984-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1324586A3 (ru) Способ получени производного 7 @ -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его соли щелочного металла
DK159156B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf
US4341775A (en) Cephem compounds
HU195512B (en) Process for production of derivatives of cef-3-em-4-carbonic acid substituated in 3 positions by dicyclic piridium-methil group
HU181657B (en) Process for producing beta-lactame antibiotics and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4220761A (en) 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
FI74020C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat
US5567698A (en) Pyridinium thiomethyl substituted chepholosporin derivatives
CH645116A5 (de) Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel.
CA1208206A (en) Cephalosporins and a process for their preparation
US4576938A (en) Cephalosporin compound and process for preparing the same
GB2033377A (en) New Cephem Compounds and Processes for Preparation Thereof
KR20000076288A (ko) 항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체
GB2039890A (en) New cephem compounds
KR870001441B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조방법
AT392473B (de) Cephalosporinverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
HU188937B (en) Process for producing new 3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives
JPH0559913B2 (ru)
HUT69683A (en) New cephem compounds of antimicrobial activity
GB2086375A (en) Thiazolidine derivatives with antibiotic activity
JPS60163816A (ja) 抗菌剤
DD257260A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporin-derivaten
JPS6335582A (ja) ３−（１−置換−ピリジニオ）チオメチル−δ↑３−セフエム−４−カルボキシレ−ト誘導体の製造法
EP0321364A2 (en) Orally administrable cephalosporin derivatives, and the production and uses thereof
JPS63264488A (ja) セファロスポリン化合物