FI74972B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74972B FI74972B FI832770A FI832770A FI74972B FI 74972 B FI74972 B FI 74972B FI 832770 A FI832770 A FI 832770A FI 832770 A FI832770 A FI 832770A FI 74972 B FI74972 B FI 74972B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1 74972
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta 7/3-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-oksi-imino-asetamido]-3-kefeemi- 4-karboksyylihappoa - Förfarande för framställning av farma-ceutiskt värdefull 7/3-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-oxi-imino-acetamido]-3-cefem-4-karboxylsyra
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta 7 β -[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-oksi-imino-asetamido]-3-kefeemi4-karboksyylihappoa, jonka kaava on
NH,~/N “Τ' S - C0NH —|-f S
^ 'S II N - 2 '-o
^ “-N
I 9H2^ n 0=c-N/ μ jossa R^ on vety tai alempi alkyylis
R2 on asetoksi tai (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio, ja R3 on karboksi; tai Y
R2 on ryhmä, joka kaava on: ~+Nv_/ * R3 on -COO"' ja Y on vety, hydroksimetyyli tai karbamoyylj ja n on kokonaisluku 2 tai 3, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Tämän keksinnön mukaan valmistetuilla kefalosporiiniyhdisteell£ (I) ja sen farmaseuttisella suolalla on tehokas antimikrobiaa-linen aktiivisuus hyvin erilaisia mikro-organismeja, mukaan lukien gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Ne ovat hyödyllisiä bakteereiden vastaisina aineina, ravinnelisäaineina eläinten rehussa tai kemoterapeuttisina aineina lämminverisille eläimille, mukaan lukien ihmiselle, hoidettaessa mainittujen gram-positiivisten ja gram-negatii-visten bakteereiden aiheuttamia infektiotauteja.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä pidetään suositeltuna 74972 alaluokkana niitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on 2 vety, alempi alkyyli kuten metyyli, etyyli tai propyyli; R on 3 asetoksi tai (l-metyyli-lH-tetratsol-5-ylJtio ja R on karboksi; tai on ryhmä, jonka kaava on: - N , R on -C00 ja Y on vety, hydroksimetyyli tai karbamovyli; ja n on kokonaisluku 2 tai 3. Vieläkin parempana pidetty alaluokka ovat ne kaavan (I) mukai- 1 2 set yhdisteet joissa R on vety tai metyyli, R on (1-metyyli- 3 2 -lH-tetratsol-5-yl)tio ja R on karboksi; tai R on ryhmä, jonka kaava on: R3 on -COO- ja Y on vety, 4-hydroksimetyyli, 3-hydroksimetyyli tai 4-karbamoyyli; ja n on kokonaisluku 2 tai 3
Vieläkin parempana pidetty alaluokka ovat ne kaavan (I) mukaiset 1 2 yhdisteet, joissa R on vety, R on ryhmä, jonka kaava on: + vivY 3 - ' R on “COO , Y on vety ja n on kokonaisluku 2. Kaik kein parhaimpana pidetty yhdiste on yhdisteen (I) vasemmalle 1 2 kääntävä isomeeri, jossa yhdisteessä R on vety, R on ryhmä, jonka kaava on: "+N'^^)Y, R3 on -COO , Y on vety ja n on koko naisluku 2. Edellä esitetyn rakennekaavan (I) on lisäksi tarkoitus osoittaa, että oksi-imino ryhmän isomeerinen konfiguraatio on Z (so. syn)-konfiguraatio. Vaikkakin keksinnön mukaiset Z (so. syn)-isomeerit ovat suositeltuja ja niillä on parhaat biologiset ominaisuudet, niitä voi olla samanaikaisesti yhdessä pienen määrän kanssa E(tai anti)-isomeeriä, jota on mukana kemiallisen valmistuksen aikana tapahtuvan isomeroitumisen johdosta.
Käsillä olevan keksinnön mukaisesti kefalosporiiniyhdiste (I) valmistetaan seuraavien vaiheiden kautta: (i) kaavan (II) mukainen yhdiste
. /N —i-i—C —CO H
R4-NH-kf [[ 2 \S - N (II) (CH )
o=cV
V
3 7497? 4 1 jossa R on suojaryhmä ja R ja n tarkoittavat samaa kuin edr lä, tai. sen reaktioiden johdos saatetaan reagoimaan kaavan (in mukaisen yhdisteen °=l—N J-CH -R2 (m)
X
R
5 2 jossa R on karboksi tai suojattu karboksi, kun R on asetol tai (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yl)tio; tai R^ on -C00 , kun R , ryhmä, jonka kaava on: - tarkoittaa samaa kuin edellä- tai sen suolan kanssa kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi
S
, //N—n—C — CONHt—,-N
r4-NH-( Il f 2 \ S- N 0=1-N Λ-ΖΚ -R (IV) I5
^CH R
(CH >
o=c-V
I* 12 4 5 jossa R , R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (ii) poistetaan tästä suojaryhmä tai- ryhmä.
Vaihtoehtoisesti valmistetaan kaavan (I-a) mukainen kefalospr”’ niyhdiste
S
//N—rp-C —CONHe—]- NH2 \ JT11 I 6 S —U N 0='—N ^ί-CH.-R6 (I-a) I3 2
CH-\ R
(CH ) I J 2 n
0—C —N
V
4 74972 jossa R6 on (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yl)tio tai ryhmä, jonka kaava on: Y, Rl, r3, Y ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, seuraavien vaiheiden kautta: (i) kaavan (V) mukainen yhdiste
S
-7 //N-—C — CONH*—Ί S 'N
R NH-/ H |f I
XS U N 0 = '—N. OCOCH (V) 2 3
^CH COOH
I (CH ) I 1 2 n 0 = c- N' R1 jossa R7 on vety tai suojaryhmä ja R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan mukaisen pyridiiniyhdisteen (Y tarkoittaa samaa kuin edellä) kanssa, ja (ii) kun on suojaryhmä, poistetaan tästä mainittu suojaryhmä.
Edellä mainituissa reaktioissa voidaan suojaryhmänä R^ tai R^ käyttää monia erilaisia suojaryhmiä, joita peptidisynteesissä on tavallisesti käytetty suojaamaan aminoryhmää. Tällaisista suoja-ryhmistä ovat esimerkkejä alempi alkanoyyli kuten formyyli, ase-tyyli ja pivaloyyli; mono-, di- tai trihalogeeni-alempi alkanoyyli kuten klooriasetyyli ja trifluoriasetyyli; alempi alkoksi-karbonyyli kuten metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli ja tert.-butoksikarbonyyli? substituoitu tai substituoimaton bentsyyli-oksikarbonyyli kuten bentsyylioksikarbonyyli ja p-metoksibent-syylioksikarbonyyli; substituoitu tai substituoimaton fenyyli-alempi alkyyli kuten p-metoksibentsyyli ja 3,4-dimetoksi-bent-syyli; ja di- tai trifenyyli alempi alkyyli kuten bentshydryyli ja trityyli. Toisaalta kun R^ yhdisteessä (III) tai (IV) on suojattu karboksi, karboksiryhmässä olevan suojaryhmän tulisi olla sellainen, että se voidaan helposti poistaa tavanomaisin keinoin kuten hydrolysoimalla, happokäsittelyllä tai pelkistämällä. Täi- 5 74972 laisista suojaryhmistä ovat esimerkkejä alempi alkyyli kuten metyyli, etyyli tai tert.-butyyli; substituoitu tai substituoi-maton fenyyli-alempi alkyyli kuten bentsyyli, p-metoksibentsyyli ja p-nitrobentsyyli; ja vastaavat. Kun on karboksi, on suositeltavaa että yhdiste (III) muunnetaan suolakseen ennen konden-sointireaktion suorittamista. Yhdisteen (III) ja yhdisteen (V) suoloista ovat sopivia esimerkkejä epäorgaaniset suolat, kuten natrium-, kaliumsuolat tai orgaaniset suolat kuten trimetyyli-amiini-, trietyyliamiinisuolat. Lisäksi koska yhdiste (II) voi olla kahtena optisena isomeerinä johtuen kaavan ^^-(CH2)n-^^ -C*H N-R1 CO -—^ mukaiseen ryhmään liittyvästä asymmetrisestä hiiliatomista (kaavassa tähti merkitsee asymmetristä hiiliatomia), käsillä olevan keksinnön tarkoituksessa voidaan käyttää joko yhdisteen (II) optista isomeeriä tai sen raseemista modifikaatiota. Selitysosassa ja patenttivaatimuksissa yhdisteen (I), (II), (IV) tai (V) "vasemmalle kääntävä isomeeri", jossa R1 on vety ja n on kokonaisluku 2, tarkoittaa että mainitun yhdisteen absoluutti---konfiguraation mainituissa aäymmetrisissä hiiliatomeissa on S-konfiguraatio ja "oikealle kääntävä isomeeri" tarkoittaa, että mainitun yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio mainitussa asynnetrisessä hiiliatomissa on R-konfiguraation.
Yhdisteen (II) tai sen reaktiivisen johdoksen kondensaatior^ tio yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa voidaan suorittaa t vanomaiseen tapaan. Yhdisteen (II) kondensaatio vapaassa muodos-sa yhdisteen (III) kanssa suoritetaan esimerkiksi dehydratointi-aineen läsnäollessa liuottimessa. Dehydratointiaineesta ovat sopivia esimerkkejä disykloheksyylikarbodi-imidi, N-syklohök syyli-N'-morfoliinokarbodi-imidi-N-etyyli-N'-(3-dimetyyliamino-propyyli)-karbodi-imidi, fosforioksikloridi, fosforitriklori
______ I
6 74972 tionyylikloridi, oksalyylikloridi, trifenyylifosfiini ja vastaavat. Mainittuna dehydratointiaineena voidaan käyttää myös Vils-meierin reagenssia, joka on valmistettu dimetyyliformamidista ja fosforioksokloridista, diametyyliformamidista ja oksalyyliklori-dista, dimetyyliformamidista ja fosgeenista tai dimetyyliformamidista ja tionyylikloridista. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa -50°C - +50°C , erityisesti -30°C - +20°C. Liuottimina ovat sopivia dioksaani, tetrahydrofuraani, asetoninitriili, kloroformi, metyleenikloridi, dimetyyliformamidi, N,N-demetyyli-asetamidi, e£yleeniasetaatti, pyridiini, asetoni ja vesi.
Yhdisteen (II) reaktiivisen johdoksen kondensaatioreaktio yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa voidaan toisaalta suorittaa joko niin, että mukana on tai ei ole happoakseptoria liuottimessa. Sopivia esimerkkejä yhdisteen (II) reaktiivisesta johdoksesta ovat vastaavat happohalogenidit (esimerkiksi kloridi, bromidi), seka-anhydridit (esim. yhdisteen (II) seka-anhydridi alkyylikarbonaatin kanssa), aktiiviset esterit (esim. p-nitrofenyyliesteri, 2-4-di-nitrofenyyliesteri, sukkinimidiesteri, ftalimidiesteri, bentsotri-atsoliesteri, 2-pyrrolidon-l-yl-esteri), happoatsidi ja happoami-dit (esim. imidatsoliamidi, 4-substituoituimidatsoliamidi, triat-soliamidi) . Sopivia liuottimia ovat dioksaani, tetrahydrofuraani, asetoninitriili, kloroformi, metyleenikloridi, dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, etyyliasetaatti, pyridiini, asetoni ja vesi. Happoakseptorista ovat lisäksi sopivia esimerkkejä alkali-metallihydroksidit (esim. kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi), alkalimetallikarbonaatit tai -bikarbonaatit(esim. natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kaliumbikarbo-naatti), trialkyyliamiini (esim. triraetyyliamiini, trietyylia-miini) , Ν,Ν-dialkyylianiliinit (esim. Ν,Ν-dimetyylianiliini, Ν,Ν-dietyylianiliini), pyridiini ja N-alkyyli-morforiinit (esim. N-metyylimorfOliini). Reaktio on suositeltavaa suorittaa lämpötilassa -50°C - +50°C, erityisesti -30°C - +20oC.
Näin saadusta yhdisteestä (IV) voidaan suojaryhmä tai -ryhmät poistaa tavanomaisin keinoin kuten esim. hydrolysoimalla 74972 solyolysoimalla, happokäsittelyllä tai pelkistämällä. Esimerkiksi 4 kun suojaryhmä R on formyyli, asetyyli, tert. -butoksikarbory. bentsydryyli tai trityyli ja karboksiryhmässä oleva suojaryhmä on tert.-butyyli tai bentshydryyli, tämä ryhmä tai -ryhmät voidaan poistaa käsittelemällä yhdiste (IV) hapolla. Sopivia esimerk: tällaisista hapoista ovat muurahaishappo, trifluorietikkahappo bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo tai bromi vetyhappo, erityisesti trif luorietikkahappo. Tämä reaktio- voidaan suorittaa käyttämällä liuotinta tai ilman sitä. Esim.____ kejä liuottimesta ovat vesi, metanoli, etanoli, etikkahappo ti dioksaani. Reaktio on suositeltavaa suorittaa lämpötilassa 3 - +70°C, erityisesti 0°C - +30°C. Lisäksi kun happona käytetä trifluorietikkahappoa, on suositeltavaa suorittaa reaktio ar·'.
4
Iin läsnäollessa. Kun suojaryhmä R on bentsyylioksikarbonyylx„ p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, bentsyyli, p-metoksibentsyyTi tai 3,4-dimetoksibentsyyli ja karboksiryhmässä oleva suojaryhn . on bentsyyli, p-metoksibentsyyli tai p-nitrobentsyyli, mainita.· suojaryhmän tai -ryhmien poistaminen voidaan suorittaa hydraaira) * la katalyyttisesti yhdiste (IV) vetykaasussa katalyytin läsnäollessa. Tämä katalyyttinen hydraus suoritetaan parhaiten lär. ö tilassa 0°C - +10Q°C, erityisesti +10°C - +40°C, ilmakehän pan neessa tai korotetussa paineessa. Suositeltuja esimerkkejä k^J lyytistä ovat palladium-BaCO^, palladium/hiili ja palladium/; Reaktion liuottimena ovat sopivia metanoli, etanoli, tetrahyd'--- 4
furaani ja vesi. Lisäksi kun suojaryhmä R on trifluoriasetyyli. pivaloyyli, metoksikarbonyyli tai etoksi-karbonyyli ja karbck ryhmässä oleva suojaryhmä on metyyli tai etyyli, tämä ryhmä ' ryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla yhdiste (IV). YhdisV
(IV) hydrolyysi voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, esimerk käsittelemällä se alkaalisella aineella kuten natriumhydrokr: tai kaliumhydroksidilla tai hapolla kuten suolahapolla tai br^ik -vetyhapolla. Mainittu hydrolyysi suoritetaan parhaiten lämpö·! ;' sa 0 - +70°C, erityisesti +10°C - +30°C. Kun suojaryhmä o klooriasetyyli, tämä ryhmä voidaan poistaa käsittelemällä (IV) tiourealla liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat metanc"! etanoli ja vesi. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa - +80°C, erityisesti +40° - +80°C.
74972
Toisaalta yhdiste (V) tai sen suolareäktio pyridiiniyhdisteen kanssa voidaan suorittaa helposti liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat vesi, dimetyyliformamidi ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa 0°C - +100°C, erityisesti +20°C - +80°C. Reaktio on myös suositeltavaa suorittaa natriumjodidin, kaliumjodidin, natriumbikarbonaatin tai fosfaat- 7 tipuskuriliuoksen läsnäollessa. Suojaryhmän R poistaminen näin saadusta tuotteesta voidaan suorittaa samaan tapaan kuin suoja-ryhmän tai ryhmien poistaminen yhdisteestä (IV).
Tämän keksinnön mukainen lähtöyhdiste (II) valmistetaan esimerkiksi saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste 4 //^-r-C-COc R H 2 2 5 XS-JJ N * (VI) ^OH ' 4 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on; ___^(CH .
X-CH * n N-r (jossa X on halogeeni ja ja n tarkoittavat samaa kuin edellä) alkalisen aineen (esim. kaliumkarbonaatti) läsnäollessa liuotti-messa (esim. dimetyylisulfoksidi) lämpötilassa 10°C - 50°C, jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen yhdiste 4 //^ ίΓ Sf co!>c R -NH-</ H 2 2 5 \S—il N (VII) ^CH ^
0=C-lK
il 1 4 jossa R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (VII) hydrolysoidaan. Vaihtoehtoisesti voidaan lähtöyhdiste (II) valmistaa hydrolysoimalla yhdiste (VI) kaavan (VIII) 9 7 id Q 7 9
mukaiseksi yhdisteeksi: i ^ s i /L
A // N—π— C “ CO H
J! ! "^OH · jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (VIII) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on:
^-(CH
X-CH * n N-R
CO-'"'" (jossa Rl, n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä) happoakseptoria esimerkiksi natriumnydridi) läsnäollessa lämpötilassa 10°C-40°C liuottimessa (esim. dimetyylisulfoksidi). Edellä jo mainittiin, että yhdiste (II) käsittää kaksi optista isomeeriä johtuen kaava t
Kaavan ___"iCH
-C*H 2 n N-R1 ' '— CO ^ mukaisessa ryhmässä olevasta asymmetrisestä hiiliatomista (jossa kaavassa tähti merkitsee asymmetristä hiiliatomia. Tällaiset optiset isomeerit voidaan kuitenkin tarvittaessa erottaa optisiks-isomeereiksi optisen erotusmenetelmän avulla. Esimerkiksi yhdiste (II) jossa Rl on vety, n on kokonaisluku 2 ja R^ on tri-tyyli, voidaan helposti erottaa kummaksikin optiseksi isomeeriksi saattamalla yhdisteen (II) raseeminen muoto reagoimaan L- tai C-fenyylialaniini metyyliesterin kanssa liuottimessa (esim. meta-nolin ja dioksaanin seos), jolloin muodostuu niiden diasterio-isomeeriset suolat, ja erottamalla nämä diasterioisomeerit kom-ponenteikseen selektiivisen uudelleen kiteyttämisen avulla.
Tässä selektiivisessä uudelleen kiteyttäinisessä otetaan vähemmän liukoinen diasterioisomeeri talteen reaktioseoksesta kiteinä ja enemmän liukeneva diasterioisomeeri jää liuokseen. Tämä selektiivinen kiteyttäminen suoritetaan parhaiten lämpötilassa 10°C - 40°C.
Tämän keksinnön mukaisella kefalosporiiniyhdisteellä (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävällä suolalla on tehokas antimikrobiaalinen 10 74972 aktiivisuus monia erilaisia mikro-organismeja vastaan, mukaan lukien sukujen Streptococcus (esimerkiksi St.faecalis, St. pneumoniae)., Staphylococcus (esimerkiksi S. aureus, S. epider-midis) ja Pseudomonas (esimerkiksi Ps. aeruginosa, Ps. putida,
Ps. stutzeri) , mikro-organismeja vastaan. Erityisesti tunnusomaista on niiden tehokas antimikrobiaalinen aktiivisuus sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Esimerkiksi 7$-^(z) -2- (2-aminotiatsol-4-vyli)**2- ((2-pyrrolidon-3-yvlioksi-imino^) asetamidoj -3- (1-pyridiiniometyyli) -3-kefeemi-4-karboksvlaatin (£-isomeeri) ja 7(3-|(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli) 2-((l-metyyli-2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino asetamidoj -3- ^(1-metyy-1 i-ΙΗ-te tratsol-5-yyli)-tiome tyyli) -3-kefeemi-4-karboksyylihapon MIC-arvot (minimum inhibitory concentration) (Agar-laimennus-menetelmä, viljelty 20 tuntia 37°C:ssa) ovat 12,5 ja 25 yg/ml Streptococcus faecalis CN 478 bakteeria vastaan, kun taas Kefmenoksiimin ^Kemiallinen nimi: 7(3-£(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyl^-2-(metoksi-imino)asetamido) -3- ( (l-metyvli-lH-tetratsol-5-yylj)tiome tyyli) -3-kefeemi-4-karboksyylihapon ja Keftatsidiimin ^Kemiallinen nimi : 7g- £(Z) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2- (2-karboksi-prop-2-yloksi-imino)asetamido)-3-(1-pyridiiniometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatin) MIC-arvot mainittua mikro-organismia vastaan ovat yli 100 yg/ml. 7g--^(Z)-2-(2-aminotiatsool -4-yyl^-2-£ (2-pyrrolidon-3“yYl$oksi-imino} -asetamidoj-3- ^(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yylj)tio-metyyli) -3-kefeemi-4-karboksyylihapon antimikrobiaalinen aktiivisuus Staphylococcus aureus 252R bakteeria vastaan on yli 16 kertaa voimakkaampi kuin Cefmenoximin ja Ceftazidimin. Lisäksi yhdisteellä (I) ja suolalla on tehokas antimikrobiaalinen aktiivisuus sukuihin Bacillus (so. B. subiti-lis), Escherichia (so. E. coli), Klebsiella (so. K. pneumoniae), Enterobacter (so. E. aerogenes, E. cloacae) ja Serratia (so. S. marcescens) kuuluvia bakteereita vastaan.
Kefalosporiiniyhdisteellä (I) voi lisäksi olla tehokas antimikrobiaalinen aktiivisuus muita bakteereita vastaan, jotka kuuluvat sukuihin Citrobacter, Proteus, Shigella, Hemophilus ja Salmonella. Lisäksi kefalosporiiniyhdisteellä (I) ja sen suolalla on tunnusomaista, että niillä on tehokas suojavaikutus erilaisten n 74972 bakteereiden, mukaan lukien sekä Staphylococcus aureus että Pseudomonas aeruginosa bakteereiden aiheuttamia mikrobi-infektioita vastaan, johtuen niiden suuresta absorboituvuudesta eläviin kudoksiin tai niiden pitkään kestävistä terapeuttisista vaikut.' sista näissä kudoksissa; lisäksi niille on tunnusomaista, että . ovat erittäin pysyviä erilaisia g-laktamaasia tuottavia mikro organismeja vastaan, erityisesti Proteus vulgaris bakteerin tuottamia 8-laktamaaseja vastaan; lisäksi niille on tunnusomaista alhainen toksisuus. Esimerkiksi yhtään rottaa ei kuole edes sen jälkeen, kun 7β-| (Z)-2-( 2-aminotiatsol-4-yyli) -2»r 0 2-pyrrolidon-3-yyli)-oksi-imino) asetamidoj -3- (1-pyridinometyyli) -3-kefeemi-4-kc'ιΙολ sylaatti ti?,-isomeeri) on annettu subkutaanis ti SD-koirasrotil] e 1000 mg:n annos 14 peräkkäisenä päivänä.
Tämän keksinnön mukaista kefalosporiiniyhdistettä (I) voidaan käyttää farmasiassa joko vapaassa muodossa tai sen suolana. YU-.u. teen (I) farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi toksittomat metallisuolat kuten natrium-, kalium-, kalsium- t..i alumiinisuola; ammoniumsuola; sen suolat toksittomien amiinit, kuten trialkyyliamiinien (esim. trietyyliamiini ja prokaiini) kanssa; sen suolat epäorgaanisten happojen kuten suolahapon tai bromivetyhapon kanssa; sen suolat orgaanisten happojen kuten oksaalihapon tai viinihapon kanssa jne. Nämä suolat voidaan he. posti saada käsittelemällä yhdiste (I) stökiömetrisellä yhtäsu. rella moolimäärällä vastaavaa alkalista ainetta tai happoa suurin piirtein huoneen lämpötilassa vesipitoisessa liuottimessa.
Kefalosporiiniyhdiste (I) tai sen suola voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti (esim. intravenöösisti, intramuc1-. laarisesti, subkutaanisesti) . Yhdisteen (I) tai sen suolan pc >., annos voi vaihdella laajalla välillä riippuen potilaiden iäsui. painosta tai tilasta ja hoidettavan taudin vaikeudesta. Yleensä kuitenkin mainitun yhdisteen (I) tai sen suolan suositeltu päivi; -täinen annos voi olla noin 0,002 - 0,2 g, erityisesti 0,01 -0,04 g painokiloa ja päivää kohti. Yhdistettä (I) tai sen st. . . voidaan lisäksi käyttää farmaseuttisena valmisteena, joka sisä't.ä tätä yhdistettä yhdessä tai seoksena oraaliseen tai parenter.i seen antamiseen sopivien farmaseuttisten apuaineiden kanss- ____ Γ __ 74972
Sopivia apuaineita ovat esimerkiksi kelatiini, laktoosi, glukoosi, natriumkloridi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljy ja muut tunnetut lääketieteelliset apuaineet. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa kuten tabletteina, päällystettyinä tabletteina, pillereinä tai kapseleina; tai nestemäisessä muodossa kuten liuoksena, suspensiona tai emulsiona. Ne voidaan steriloida ja/tai ne voivat lisäksi sisältää apuaineita kuten stabilointiainetta, kostutusainetta tai emulgointi-ainetta.
Tämän keksinnön mukaisia käytännön ja tällä hetkellä parhaina pidettyjä suoritusmuotoja on havainnollistettu seuraavissa esimerkeissä. Selitysosassa ja patenttivaatimuksissa nimitys "alempi alkyyli" on tulkittava niin, että se merkitsee alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Koe I
(Antimikrobiaalinen aktiivisuus in vitro)
Testattavan yhdisteen MlC-arvo (minimum inhibitory concentration, yg/ml) määritettiin normaalilla agarl-evy-laimennusmenetelmällä (perustana Japan Society of Chemotherapy järjestön standardimenetelmä) . Näissä kokeissa käytetty kasvatusalusta oli Mueller-Hinton-agar (MHA; Nissui).
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
13 74972
Taulukko 1 ____mc (yg/mi)___
Testattu mikro- Tämän keksinnön Kefmenoksiimi Keftatsidiini organismi yhdiste (Huora: 2) (Huora: 3) _^_(Huora: 1)_
Staphylococcus aureus
Terajima 0,78 1,56 12,5
Staphylococcus aureus 252R 25 >100 >100
Streptococcus faecalis CN-478 12,5 >100 >100
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,2 1,56 3,13
Klebsiella pneumoniae 5038 0,05 0,1 0,1
Enterobacter cloacae TU-680 0,05 0,1 0,2
Serratia marcescens 7006 < 0,05 0,2 0,2
Pseudomonas aeruginosa 4096 0,39 6,25 0,78
Pseudomonas putida ATCC 12633 1,56 100 12,5
Huom. 1): 7g-{(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- ((2-pyrrolidon-3-yyli)- oksi-imino) asetamidoj—3- (1-pyridinicmetyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaatti (5,-iscmeeri) 2) : Kemiallinen nimi = 7β- Γ(Ζ) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- metoksi-imino) asetamido)-3- ((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) -tiemetyyli) -3-kefeemi-4-karboksyylihappo 3) : Kemiallinen nimi = 7β- ((Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- (2-karboksi-prop-2-yylioksi-imino) asetamido) -3- (1-pyridi niemen 3-kefeemi-4 -karboksylaa tti _______ τ 14 74972
Koe 2 (Suojavaikutukset hiirten bakteeri^tnfektioita vastaan).
Jokaisessa annosmäärässä, käytettiin kymmentä koirashiirtä, joiden paino oli 20 + 1 g. Hiiret altistettiin intraperitoneaalista tietä niin suurella määrällä bakteereita, että se riitti tappamaan kaikki käsittelemättömät hiiret 24 tunnissa. Kaikki bakteerit oli suspendoitu 6%teen muciniin. Testattava yhdiste annettiin intra-muskulaarisesti 1 tunti infektoinnin jälkeen. Eloonjäännit määritettiin 7 päivää infektoinnin jälkeen. Testattavan yhdisteen keskimääräiset tehokkaat annokset (ED5Q, mg/kg) määritettin probito-analyysin avulla.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 2 yhdessä testattavan yhdisteen MIC-arvon (pg/ml) kanssa, joka laskettiin samalla tavoin kuin on kuvattu kokeessa 1.
74972
Taulukko 2 ED50 (mg/kg)
Testattu Tämän keksinnön Kefmenoksiimi Keftatsidiimi mikro-organismi yhdiste (Huom: 2) (Huan: 3) (Huam: 1)
Staphylococcus aureus 1,71 5,32 7,85
Smith (1,55) (1,56) (12,5)
Escherichia coli 0,05 0,16 0,08 KC-14 (0,05 (0,025) (0,05)
Serratia marcescens 0,14 0,88 0,54 7006 (0,05) (0,2) (0,2)
Citrobacter freundii 0,06 0,19 0,15 916 (0,1) (0,05) (0,39)
Enterobacter aerogenes 1,37 23,85 26,38 816 (0,39) (1,56) (6,25)
Huom. : Kunkin testatun yhdisteen MIO-arvot (minimum inhibitw concentration, yg/ml) on esitetty suluissa.
1)- 3): samat kuin taulukossa 1.
Esimerkki 1 (1) 3,2 g (Z)-2- (2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- ((2-pyrrolido ..
3-yyli)oksi-imino) etikkahappoa suspendoidaan 60 ml:aan tetra-hydrofuraania ja suspensioon lisätään 2,05 g tert.-butyyli 7-aminokefalospronaattia, 1,27 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 1,93 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan huoree-lämpötilassa 3 tuntia. Liukenemattomat aineet erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään peräkkäin l%:lla suci..· hapolla, 5%:11a natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Etyyliasetaattiliuos kuivataan ja väkevöidään kuiviin alipaine*-r-sa. Tämän jälkeen näin saatu jäännös puhdistetaan silikageeii kromatografialla (liuotin, kloroformi: metanoli = 98,5: 1,R’ ie 74972
Tert.-butyyli 7β- |(Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)2- ((2-pyrrolidon-3-yyli)_oksi-imina) asetamidoj kefalosporanaattia saadaan 4,3 g vaaleankeltaisena jauheena.
Sp. 135 - 145°C (haj.) NMR (CDC13)6 : 1,52 (9H, s) , 2,02 (3H, s), 2,2 -2,7 (2H, m), 3,0 - 3,5 (4H, m) 4,5 - 5,3 (4H, m) , 5,6 , 6,0 (1H, m) 6,70 (1H, s), 6,9 - 7,5 (17H, m) 8,4 - 8,7 (1H, leveä) (2) 1,0 g tert.-butyyli 78-|(Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli) -2-f(2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino)asetamidojkefalosporanaattia lisätään seokseen, joka sisältää 20 ml trifluorietikkahappoa ja 1 ml anisolia, ja sen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 min. Seos väkevöidään alipaineessa trifluorietikkaha-pon poistamiseksi. Jäännökseen lisätään eetteriä ja saatu jauho otetaan talteen suodattamalla. Jauhe suspendoidaan 10 raitaan vettä ja siinä oleva jauhe liuotetaan lisäämällä natriumbikarbonaattia. Liuos pestään etyyliasetaatilla ja kromatografoidaan pylväässä, jossa on ionitonta Amberlite XAD-2 polymeerihartsia (rekisteröity tavaramerkki, valmistaja Rohm & Haas Co., USA), käyttämällä eluointiaineena vettä. Kefalosporiiniyhdistettä sisältävät jakeet otetaan talteen ja väkevöidään alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Tämän jälkeen saatuun jäännökseen lisätään asetonia ja saatu jauhe otetaan talteen suodattamalla. Värittömänä jauheena saadaan 320 mg natrium 7β-|(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- ((2-pyrrolidon-3-yyli) oksi-imino^ asetamidojkefalosporanaattia .
NMR (D20)6 : 2,10 (3H, s), 2,2 - 2,7 (2H, m) 3,15 - 3,85 (4H, ml) 4,6 - 5,00 (2H, m) 5,01 (1H, t, J = 7Hz), 5,16 (1H, d, J= 5Hz) 5,77 (1H, d, J= 5Hz), 6,98 (1H, s)
Esimerkki 2 (1) 4,0 g (Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- ((2-pyrrolidon- 3-yyli)oksi-imino) etikkahappoa liuotetaan seokseen, joka 17 74 9 7y sisältää 30 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml N fN-dimetyyliasetami dia,'ja liuokseen lisätään 1,27 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 1,93 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan 2 tuntia 0-5°C:ssa, seos lisätään 30 ml:aan N,N-dimetyyi-asetamidi-vettä (vesipitoisuus 15%), joka sisältää 2,12 g 7-aminokefalosporaanihappoa ja 4 g trietyyliaminia. Lisäys suoritetaan jäissä jäähdyttäen. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 1,5 tuntia. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös kaadetaan 300 ml:aan vettä. Seoksen pH säädetää: natriumbikarbonaatilla arvoon 8, pestään etyleeniasetaatilla, säädetään pH-arvoon 3 2N-suolahapolla ja uutetaan etyleeniasetc... tiliä. Uuute kuivataan ja väkevöidään alipaineessa kuiviin. Näj-saatuun jäännökseen lisätään eetteriä ja saatu jauhe otetaan taiteen suodattamalla. Saadaan 3,1 g 78-|(Z)-2-(2-trityyliaminoti_. sol-4-yyliä)-2- ((2-pyrrolidon-3-yyliä)oksi-iminoj-asetamidoj kefalosporaanihappoa.
NMR (DMSO-dg)6 : 2,03 (3H, s), 2,1 - 2,5 (2H, m) 3.0 - 3,7 (4H, m), 4,4 - 5,2 (4H, m', 5,5 - 5,9 (1H, m), 6,71 (1H, s) 7.0 - 7,6 (15H, m), 7,84 (1H, s) 8,80 (1H, leveä s), 9,50 (1H, leveä a.
(2) 40 ml 80%:sta vesipitoista muurahaishappoa lisätään 3,0 g 76- |(Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-((2-pyrrolidon-3-yyxiί oksi-imino)asetamidoj -kefalosporaanihappoa ja seosta sekoiteta»;: 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään kuiviin alipaineessa. Jäännöki;*· lisätään vettä ja vesiseos neutraloidaan natriumbikarbonaatti ja pestään eetterillä. Vesipitoinen seos kromatografoidaan pylväässä, joka sisältää ei-ionillista tai on HP-20 polymeerihartsi» (rekisteröity tavaramerkki, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japani), käyttämällä eluointiaineena vettä. Kefaxu sporiiniyhdistettä sisältävät jakeet otetaan talteen ja väkevcx-dään kuiviin alipaineessa. Saadaan 1,5 g natrium 7g-|(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2- ((2-pyrrolidon-3-yyli) oksi-imino) aseuiu ι <Λ -kefalosporanaattia.
18 74972 Tämän tuotteen fysiko -kemikaaliset ominaisuudet ovat identtiset esimerkissä l-(2) seedun näytteen kanssa.
Esimerkki 3 (1) 3,25 g (Z)-2-(2-trityyliamintiatsol-4^-yyli)-2-£(2-pyrrolidon- 3-yyli)oksi-imino)etikkahappoa liuotetaan 200 ml:aan tetrahydro-furaania ja liuokseen lisätään 3,14 g bentshydryyli 7^- amino-3- ((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli) -3-kefeemi-4-karboksy-laattia, 1,03 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 1,57 g disyklo-heksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään alipaineessa kuiviin. Jäännös liuotetaan etyleeni-asetaattiin ja pestään peräkkäin l%:lla suolahapolla, 5%:11a natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella. Sen jälkeen etyleeniasetaattiliuos kuivataan ja väkevöidään alipaineessa kuiviin. Näin saatu jäännös puhdistetaan silikageelikromatografisesti (liuotin, etyleeniase-taatti: bentseeni = 5: 2). Saadaan 3,7 g bentshydryyli 7^- (Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- (2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino asetamido -3- (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli -3-kefeemi-4-karboksylaattia.
Sp. 122 - 126°C (haj.) NMR (CDC13)6 : 2,2 - 2,7 (2H, m), 3,0 - 3,5 (2H, m) 3.6 - 3,75 (2H, m), 3,78 (3H, s) 4,2 - 4,4 (2H, m), 5,03 (2H, m) 5.7 - 6,05 (1H, m), 6,75 (1H, s) 6,88 (1H, s), 7,1 - 7,5 (27H, m) 8,80 (1H, leveä) (2) 860 mg bentshydryyli 7g- |(Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli) -2- f(2-pyrrolidon-3-yyliloksi-iroino) asetamidoJ-3- ^(1-metvyli-lH-tetratsol-5-yyli).tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia lisätään seokseen joka sisältää 10 ml trifluorietikkahappoa ja 0,5 ml anisolia, ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos väkevöidään alipaineessa trifluorietikkahapon poistamiseksi.
is 74972 Jäännökseen lisätään eetteriä ja saatu jauhe otetaan talteen suodattamalla. Jauhe suspendoidaan yeteen ja sen sisältämä jauhe liuotetaan lisäämällä natriumbikarbonaattia. Liuos pestään etyyliasetaatilla ja kromatografoidaan pylväässä, joka sisältää ei-ionillista Amberlite XAD-2 polymeerihartsia (rekisteröity tavaramerkki, valmistaja Rohm & Haas Co., USA), käyttämällä eluoin-tiaineena vettä. Kefalosporiiniyhdistettä sisältävät jakeet otetaan talteen ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Saadaan 0,3 g natrium 76-£(Z)-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2- ^(2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino)asetamido} -3- (d-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) tiometyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaattia.
NMR (DMSO-dg)6 : 2,1 - 2,5 (2H, m), 3,1 - 3,5 (2H, m) 3,94 (3H, s), 4,2 - 4,5 (2H, m) 4,6 - 4,8 (1H, m), 5,03 (1H, d, J = 5Hz) 5,5 - 5,8 (1H, m), 6,76 (1H, s) 7,3 (2H, leveä s), 8,00 (1H, s) 9,55 (1H, leveä)
Esimerkki 4 0,57 g oksalyylikloridia lisätään -5° - 0°C:ssa 15 ml:aan kloroformia, joka sisältää 0,35 g dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Tähän seokseen lientään -30° - -35°C:ssa seos, joka sisältää 1,54 g (Z)-2-(2-tri-tyyliaminotiatsol-4-yyli)-2- £(2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-iminoj etikkahappoa 0,3 g trietyyliamiinia ja 15 ml kloroformia, ja seos ta sekoitetaan edelleen samassa lämpötilassa 5 minuuttia. Tämän jälkeen tähän seokseen lisätään -35° - -30°C:ssa liuos, jok:', -sisältää 7(3-amino-3- (1-pyridinio-metyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaa r-tia kloroformissa (liuos valmistetaan suspendoimalla 1,82 g mainitun kefeemiyhdisteen dihydrokloridia 10 ml:aan kloroformia ja lisäämällä 4 ml N ,Ο-bis (trimetyylisilyyli) asetamidia mainitun lan liuottamiseksi).. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 10 min. ja 1 tunti -30° - -10°C. Seos väkevöidään alipaineessa kuiviin. Jäännökseen lisätään 6Q ml 80% vesipitoista muurahaishappoa ja vesiseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tun+-' Vesipitoiseen seokseen lisätään 50 ml vettä. Tämän jälkeen 20 74972 liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos pestään etyyliasetaatilla ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Näin saatu jäännös liuotetaan veteen ja kromatografoidaan pylväässä, joka sisältää ei-ionillista Diaion HP^20 polymeerihartsia (rekisteröity tavaramerkki, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Ltd,, Japani). Pylväs pestään vedellä, minkä jälkeen eluoidaan 20% :11a metanolilla. Kefalosporiiniyhdistettä sisältävät jakeet otetaan talteen ja väkevöidään alipaineessa kuiviin. Näin saatuun jäännökseen lisätään asetonia ja saatu jauhe otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 0,84 g 78-^(Z) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- £(2-pyrrolidon-3-yyli) oksi-imino) asetamidoj -3- (1-pyridiniometyyli) -3*· kefeemi-4-karboksylaattia.
Sp. > 250°C
NMR (D20)<S : 2,2 - 2,7 (2H, m), 3,1 - 3,7 (4H, m) 4,9 - 5,5 (4H, m), 5,80 (1H, d, J= 5Hz) 6,92 (1H, s), 7,8 - 9,1 (5H, m) ( a j^° + 13,4° (C= 1,0, H2Ö)
Esimerkki 5 1,56 g oksalyylikloridia lisätään -5° - 0°C:ssa 39 mitään kloroformia, joka sisältää 0,99 ml dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Tähän seokseen lisätään -30°C:ssa liuos , joka sisältää 4,23 g (Z)-2-(2-trityyli-aminotiatsol-4-yyli)-2- ^(2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino) etikka-happoa (d-isomeeri) ja 0,84 g trietyyliamiinia 39 mltssa kloroformia. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 5 minuuttia. Tämän jälkeen mainittuun seokseen lisätään -30° - -10°C:ssa liuos, joka sisältää 78-amino-3-(1-pyridiniometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaat-tia kloroformissa (liuos valmistetaan suspendoimalla 5,0 g kefee-miyhdisteen dihydrokloridia 39 ml jaan kloroformia ja lisäämällä siihen suolan liuottamiseksi 11 ml N,0^bis(triroetyylisilyyli)ase--tamidia), Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu samassa lämpötilassa 30 minuuttia seos väkevöidään alipaineessa kuiviin. Jäännökseen lisätään 100 ml 80%:ta vesipitoista muurahaishappoa ja vesiseosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään 1Q0 ml 21 74972 vettä ja liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Suodos pestään etyyliasetaatilla ja väkevöidään alipaineessa kuiviin. Näir saatu jäännös liuotetaan veteen ja kromatografoidaan pylväässä, joka sisältää ei-ionillista Diaion HP^-20 polymeerihartsia (rekisteröity tavaramerkki, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japani). Pylväs pestään vedellä, minkä jälkeen eluoidaan 20%:11a vesipitoisella metanolilla. Kefalosporiiniyhdistettä sisältävät jakeet otetaan talteen ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Jäännökseen lisätään asetonia ja saatu jauhe otetaan tai teen suodattamalla. Saadaan 2,14 g 7g--/(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- ((2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-iminolasetamido|-3-(1-pyridi-niometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti (d-isomeeri). Tästä oikealle kääntävästä isomeeristä käytetään myös merkintää 7g-|(Z)-l-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-^((3R) -2-pyrrolidon-3-yyli) -oksi-iminc) asetamidoj-3-(1-pyridiniometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti.
NMR (D20)6 : 2,1 - 2,7 (2H, m), 3,1 - 3,7 (4H, m) 4,9 - 5,5 (4H, m), 5,79 (1H, d, J= 5Hz) 6,92 (1H, s), 7,8 ^9,1 (5H, m) [ a )20 + 45,7° (C= 1, H20)
Esimerkki 6 1,81 g oksalyylikloridi lisätään -5° - 0°C:ssa 45 mlraan kloro formia, joka sisältää 1,15 ml dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Mainittuun seokseen lisätään -30°C:ssa liuos, joka sisältää 4,90 g (Z)-2-(2-trityy)-aminotiatsol-4-yyli)-2-((2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino)etikka-happoa (i-isomeeri) ja 0,97 g tretyyliamiinia 45 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 5 minuuttia. Tämän jälkeen mainittuun seokseen lisätään -30° - -10°C:ssa 7g-amino- 3-(1-pyridiniometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatin liuos kloroformissa (tämä liuos valmistetaan suspendoimalla 5,8 g mainitun kefeemiyhdisteen dihydrokloridia 45 ml;aan kloroformia ja lisäämällä suolan liuottamiseksi 12,7 ml Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyii) asetamidia). Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 min.
22 74972 sen jälkeen seos väkeyöidään kuiviin alipaineessa. Jäännökseen lisätään 10Q ml 80% vesipitoista muurahaishappoa ja vesiseosta sekoitetaan sainas-sa huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seokseen lisätään 110 ml 'vettä ja liukenematon aines erotetaan suodattamalla.
Suodos pestään etyyliasetaatilla ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Näin saatu jäännös liuotetaan veteen ja kromatografoidaan pylväässä, joka sisältää ei-ionillista Diaion HP-20 polymeeri-hartsia (rekisteröity tavaramerkki, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japani). Pylväs pestään vedellä, minkä jälkeen eluoidaan 20%:11a vesipitoisella metanolilla. Kefalosporii-niyhdistettä sisältävät jakeet otetaan talteen ja väkevöidään alipaineessa kuiviin. Jäännökseen lisätään asetonia ja saatu jauhe otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 2,22 g 7β-{(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2- £( 2-pyrrolidon-3-yyli) oksi-imino) asetamido} -3- (1-pyridiniometyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaatti (ί,-isomeeri) .
Tämän vasemmalle kääntävän isomeerin toinen merkintä on 7ρ—{(Z)— 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- (( (3S)-2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino)-asetamido)-3-(1-pyridiniometyyli)-3-kefeemi-4-karboksy-laatti.
NMR (D20)6 : 2,2 - 2,7 (2H, m), 3,1 - 3,8 (4H, m) 5,05 (1H, t, J= 7Hzj , 5,28 (1H, d, J=14Hz), 5,36 (1H, d, J= 14Hz), 5,63 (1H, d, J=14Hz), 5,87 (1H, d, J= 5Hz) 6,98 (lH,s), 8,10 (2H, t, J= 7,5Hz), 8,57 (1H, t, J=7,5Hz) 8.98 (1H, d, J= 7,5Hz) { a }2° - 38,0° (C= 1, HO)
D
Esimerkki 7
Seosta, joka sisältää 13 g natriunjjodidia ja 4 ml vettä, sekoitetaan 80°C:ssa. Tähän seokseen lisätään 3,6 g pyridiiniä ja 3,2 g 76 — { (Z). -2- (Z-aminotiatsol^-ryylil -^-r ^ (2-rpyrrolidon-3-yyli]i oksi-iminojasetamido) kefalosporaanihappoa ja seosta sekoitetaan 1 tunti 75 - 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 150 ml:aan vettä ja väkevöidään alipaineessa kuiviin. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan vettä ja liuos säädetään pR-arvoon 1
S
23 7 4 9 7 2 2n suolahapolla. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos pestään etyyliasetaatilla, säädetään pH-arvoon 6 2N natriumhydroksiliuoksella ja väkevöidään yhteensä 30 mljksi alipaineessa. Näin saatu liuos- kromatografoidaan pylväässä, joka sisältää ei-ionillista Diainon HP^20 polymeerihartsia ( rekiste röity tavaramerkki , valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japani). Pylväs pestään vedellä ja eluoidaan sen jälkeen 20%:11a vesipitoisella metanolilla. Kefalosporiiniyhdistettä sisältävät jakeet otetaan talteen ja väkevöidään kuiviin alipai·*· neessa. Näin saatuun jäännökseen lisätään asetonia ja saatu jauhe otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 0,67 g 70-{ (Z) -=-2- (2-aminotiatsol -4-yyli) -2- £(2-pyrrolidon-3-yyli) oksi-iminojasetamido} -3-(1- pyridinicmetyyli )-3-kefeemi-4-karboksylaattia.
Tuotteen fysiko-kemikaaliset ominaisuudet ovat identtiset esimerkissä 4 saadun näytteen kanssa.
Esimerkki 8 (1) 1,5 g (Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2·^ ^(l-metyyli-2- pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino^etikkahappoa liuotetaan 50 ml saan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään 1,4 g bentshydryyli 7 3- amino-3- (_(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) tiometyyli^-J^kefee ·'.
4-karboksylaattia, 0,6 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 0,92 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 3— (1) . Saadaan 1,58 g bentshydryyli 7g-{(Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-£(l-metyyli-2-pyrroll-don-3-yyli)oksi-imino} asetamido}-3-£(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) tiometyyli^) -3-kefeemi-4-karboksylaattia.
NMR (CDC13)6;2,2 - 2,6 (2H, m), 2,75 (3H, s) 3,1 - 3,5 (2H, ml, 3,5 - 3,8 (2H, m) 3,84 (3H, sL, 4,2 - 4,4 (2H, m) 4,8 - 5,2 (2H, m), 5,8 - 6,1 (1H, m) 6,72 (1H, s), 6,90 (1H, s) 7,0 - 7,5 (25H, m), 8,5 - 8,8 (2H, leveä) 24 74972 (2) 1,5 g bentshydryyli 7βτ.{ (Z)-2-T.(2-trityyliaminotiatsol-4-^yli) -2- [ (l^metyyli-=-2-pyrrolidon-3-yyli) oksiTiroj;nosJasetamido((1-metyyli-lH-tetratsol-^yylij tiometyyli -3r-kefe^njir:4^karboksylaattia lisätään seokseen, joka sisältää 1,5 ml anisolia 10 ml trifluori-etikkahappoa, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Trifluorietikkahappo poistetaan seoksesta väkevöimMllä se alipaineessa. Jäännökseen lisätään eetteriä ja saatu jauhe otetaan talteen suodattamalla. Jauhe suspendoidaan 15 ml:aan vettä ja siihen lisätään natriumbikarbonaattia sen sisältämän jauheen liuottamiseksi. Liuos pestään etyyliasetaatilla ja kromato-grafoidaan pylväässä, joka sisältää ei-ionillista Amberlite XAD-2 polymeerihartsia (rekisteröity tavaramerkki, valmistaja Rohm & Haas Co., USA), käyttämällä eluointiaineena vettä. Kefalosporii-niyhdistettä sisältävät jakeet otetaan talteen ja väkevöldään alipaineessa kuiviin. Saadaan 0,61 g natrium 7B-{ (Z)-2-(2-amino-tiatsol-4-yyl±)-2-((l-metyyli-2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-iminc^ asetamido}-3-[(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli} -3-kefeemi-4-karboksylaattia.
NMR (D20) 5: 2,1 - 2,7 (2H, m), 2,89 (3H, s) 3,2 - 3,8 (4H, m), 4,05 (3H, s) 4,05 - 4,3 (2H, m), 4,9 - 5,3 (2H, m) 5,73 (1H, d, J= 5Hz), 7,00 (1H, s)
Esimerkki 9 (1) 0,5 g (Z)-2- (2-trityyliaminotiatsol-4-^yyli)-2-£(2-piperidon -3-yyli)oksi-iminojetikkahappoa liuotetaan 10 ml:aan tetrahydro-furaania ja liuokseen lisätään 0,47 g bentshydryyli 7$-amino-3-(d-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) tiometyyli]! -3-kefeemi-4-karboksy-laattia, 0,15 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 0,24 g disyklo-heksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 3- (1) . Saadaan 0,47 g bentshydryyli 76-{(Z) -2~(2-<-tri-tyyliaminotiatsol-4-yylil-2-{](2-!'piperidon^3-yyli)oksi-iminop ase-tamido)-3- [ (l-r-metyyli-lH^tetratsol-S^yyli) tiometyyli) -3-kefeemi- 4-karboksylaattia, 25 74972 NMR (DMSO-dglfi : 2, QQ ,. 2,5 (4H, ml, 3,0 ·* 3,3 (2H, m) 3,6 r··. 3,8 (2H, ml, 3,8 (3H, s] 4,1 t 4,3 {2H, ml, 4,6 ^ 4,8 (1H, m) 4,9 t. 5,4 (1H, m) , 5,85 (1H, a, d, J= 8Hz, J* 5Hz) 6,71 (Iff, s), 6,81 (1H, si 7,0. - 7,6 (26H, m) , 9,63 (1H, d, J= 9Hz); (2) 0,4 g bentshydryyli 704-.{ (Z) --2- (2-trityyliam±notiatsol-4r-yyiii -2-[(2-piperidon-3-yyliJ oksi-imino^]asetamido}-3-£(l^metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) tiometyyli}-3-kefeemi-4-rkarboksylaattia lisätään seokseen, joka sisältää 10 ml trifluorietikkahappoa ja 0,8 ml am solia, ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Trifluorietikkahappo poistetaan seoksesta haihduttamalla se alipaineessa. Jäännökseen lisätään eetteriä ja saatu jauhe otetaan talteen suodattamalla. Jauhe suspendoidaan veteen ja sen liuottamiseksi lisätään natriumbikarbonaattia. Liuos pestään etyleeniasetaatilla ja kromatografoidaan pylväässä, joka sisäl! ei-ionillista Amberlite XAD-2 polymeerihartsia (rekisteröity tavaramerkki, valmistaja Rohm & Haas Co,, USA). Pylväs pestään vedellä, minkä jälkeen eluoidaan 10%:lla vesipitoisella metanol Kefalosporiiniyhdistettä sisältävät jakeet otetaan talteen ja vh-kevöidään kuiviin alipaineessa. Saadaan 0,9 g natrium 7ρ-{(Ζ< ? (2-aminotiatsol-4-yyli) -2 - £ (2-piperidon -3-yyli) oksi-imino^] aseta-mido)-3-^(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyylij-3-kefeemi-4-karboksylaattia.
NMR (D20) <5 : 1,5 - 2,3 (4H, m), 3,0 - 3,4 (2H, m) 3,4 - 3,6 (2H, m), 3,90 (3H, m) 4,0 - 4,2 (2H, m), 5,03 (1H, d, J= 5Hz) 5,63 (1H, d, J= 5Hz), 5,85 (1H, s)
Esimerkki 1Q
(1) 18,2 g fosfarioksikloridia lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen 9,2 mitään dimetyyliformamidia ja seosta sekoitetaa.
___________ Γ 26 74972 30 minuuttia 25°C - 35°G, ssa, 0°C een jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 1QQ ml kloroformia ja seos; jäähdytetään edelleen ^35°C:>een. Seokseen lisätään tipottain -35°C - -25°G ssa liuos, joka sisältää 20 g (ZlT2T.(2r-trltyyliaminot±atsol-4-yyli) -2- [(2-pyrrolidon-3-yyli) oksi-imino)etikkahappoa (Ä-isomeeri) ja 5,6 ml trietyyliaminia 160 ml: ssa N ,N-dimetyyliasetamidia. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 20 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään sekoittaen -35°C - 20°C: ssa 7-amino-kefalosporaanihapon liuos (liuos valmistettu sekoittamalla 10°C -20°G ssa 2 tuntia seosta, joka sisältää 16 g 7-aminokefalosporaa-nihappoa, 48 g trimetyylikloorisilaania, 35,6 ml pyridiiniä ja 160 ml N ,N-dimetyyliasetamidia) . Sekoitetaan samassa lämpötilassa 20 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan 2 Iraan jää-vettä ja sekoitetaan voimakkaasti. Sitten sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä, etyyliasetaatilla ja eetterillä ja kuivataan sen jälkeen tyhjiössä. Värittömänä jauheena saadaan 26,5 g 7β-{(Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-£(2-pyrrolidon -3-yyli) oksi-imino] asetamido}-kefalosporaanhappoa (Ä.-isomeeri) .
(DMSO-dg) δ : 2,06 (3H, s), 2,1 - 2,5 (2H, m), 3,1 - 3,4 (2H, m), 3,45 (1H, d, J= 18Hz), 3,75 (1H, d, J= 18Hz) 4,6 - 5,02 (3H, m), 5,17 (1H, d, J= 5Hz), 5,6 - 5,9 (1H, m), 6,81 (1H, s), 7,1 - 7,6 (15H, m) 7,97 (1H, s), 8,88 (1H, br, s), 9,64 (1H, d, J=6Hz) (2) 67,5 g natriumjodidia ja 10,9 g pyridiiniä lisätään seokseen, joka sisältää 18 ml vettä ja 18 ml dimetyyliformamidia, ja seos kuumennetaan 80°G. een. Seokseen lisätään 11,5 g 7β-{(Z)-2-(2-tri-tyyliaminotiatsol-4-yyli)-2- [ (2-pyrrolidon-3-yyli)-oksi-iminoj asetamidojkefalosporaanihappoa (f-isomeeril, Seosta sekoitetaan 35 minuuttia 80°G. ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 90 ml jäävettä ja seos pestään etyleeniasetaatilla. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan alipaineessa etyleeniasetaatin poistamiseksi ja säädetään pH-arvoon 2 10%: 11a suolahapolla.
27 74972
Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä. Saadaan 11,9 g 7&τ.ί (Z).—-2-r (2-rtrityyliamino-tiatsol-4^yyli)[^2-.[ (2-pyrrol idon-3^-yyl iloksi-rimi no] asetamido}-3'-(1-rpyridini'ometyyli) -r3-rkefeeroi-*-4-rkarboksylaattia (1-isomeeri) puhdistamattomana vaaleankeltaisena jauheena.
(3) 5,5 g edellä saatua 7β-{(Z)-2-(2-trityyliamino-tiatsol-4--2- £(2-pyrrolidon-3-yyli)-oksi-imino]asetamido}-3-(l-pyrihidio-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia (Jl-isomeeri) liuotetaan 90 ml: aan 80 % muurahaishappoa. Liuosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos väkevöidään alipaineessa ja jä?" nökseen lisätään 200 ml vettä. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Vesipitoinen suodos pestään etyleeniasetaatilla, väkevöidään alipaineessa etyleeniasetaatin poistamiseksi ja viedään sen jälkeen pylvääseen, joka on täytetty 200 ml: a ei-ionil -lista adsorbtiohartsia (valmistaja Mitsubishi Chemical Industrie Ltd., kauppanimellä "Diainon HP-20"). Pylväs pestään vedellä ja sen jälkeen eluoidaan 20% :11a vesipitoisella metanolilla. Eluantti väkevöidään alipaineessa, jäännökseen lisätään asetonia ja saatu sakka otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 1,6 g 7g-{ (Z) -2- (2-aminotiatsol-4-ryyli) ^2- ^(2-=-pyrrolidon-3-ryyli) oksi-imino] asetamido}-3-(1-pyridiniometyyli)^3^kefeemi-4^karboksylaat tia (5,-isomeeri) vaaleankeltaisena jauheena.
Tämän tuotteen fysiko-kemikaaliset ominaisuudet ovat identtiset esimerkissä 6 saadun näytteen kanssa.
Esimerkki 11 2,5 g 7β-{ (Z) -2- (2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli) -2- (^(2-pyrrolidot. -3-yyli)oksi-imino]asetamido}kefalosporaanihappoa (£-isomeeri) joka on saatu samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 10-(1), liuotetaan 5Q ml:.-aan 8Q% muurahaishappoa ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Suodos väkevöidään alipaineessa, jäännökseen lisä*-'·''» vettä ja vesiseos neutraloidaan natriumbikarbonaatilla. Vesisecr pestään tämän jälkeen etyyliasetaatilla, väkevöidään alipaine·:···; a no 74972 ja viedään pylvääseen, joka on täytetty 20Q ml; 11a ei-ionillista adsorptiohartsia (''Diaion HP-2Q<'L, Fylväs pestään vedellä ja sen jälkeen käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 10 - (3) . Saadaan 1,0 g natrium 7β-= { (Z)-2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- [(2-pyrrolidon-3-yyli).oksi-imino]asetamidoj-kefalosporanaattia (S,-isomeeri) vaaleankeltaisena jauheena. Tämän vasemmalle kääntävän isomeerin toinen merkintä on natrium 7β-{(Z)-2-(2-aminotiatsol- 4-yyli (-2-(( (3S) -2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino] asetamido}kefalo-sporanaatti.
N MR (D20)6: 2,12 (3H,s), 2,3-2,6 (2H,m), 3,2-3,9 (4H, m), 4,75 (1H, d, J= 13Hz) , 4,95 (1H, d, J= 13ΗΖΪ, 5,10 (1H, t, J= 7Hz), 5,25 (1H, d, J= 5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 7,08 (1H, s).
Edellä saatu tuote käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 7, jolloin saadaan 7β-{(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-|(2-pyrro-lidon-3-yyli)oksi-imino|asetamido}-3-(1-pyridiniometyyli)-3- kefeemi-4-karboksylaattia (S,-isomeeri).
Esimerkki 12
Seosta, joka sisältää 960 mg 7β-{(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-[ (2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-iminoj asetamidojkefalosporaanihappoa, 730 mg isonikotinamidia, 4,5 g natriumjodidia ja 3 ml vettä, sekoitetaan 6 tuntia 65°C - 70°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään jäähdyttämisen jälkeen 20 ml vettä ja liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Suodos viedään pylvääseen, joka on täytetty 100 ml: 11a ei-ionillista adsorptiohartsia ("Diaion HP-20"). lylväs pestään vedellä. Tämän jälkeen pylväs eluoidaan 20%ϊ11a vesipitoisella metanolilla ja eluantti väkevöidään alipaineessa. Saadaan 175 mg 7(3-( (ZI-2- (2-aminotiatsol-4-yylil-2- ^(2-pyrrolidon-3-yyli) oksi-iminoj asetamido )-3-(4-- karbamoyyli-l-pyridihiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena.
29 74972 sp. 163 - 166'C (haj .).
NMK (CF3C02D) δ 2,5 ^3,Q (2H, ml, 3,5 ^ 4,Q (4H, m)_ r 5,2 ^ 5,5 (3H, 5,5 ^ 5,8 (1H, m), 5,9 - 6,2 (1H, m)., 7,35 (1H, s) , 8,4 - 8,7 (2H, m), 9,1 ^ 9,4 (2H, m)
Esimerkki 13
Seosta, joka sisältää 960 mg 7β-{(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-[(2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino] asetamido}kefalosporaanihappoa, 650 mg 4-hydroksimetyylipyridiniä, 4,5 g natriumjodidia ja 3 ml vettä, sekoitetaan 7 tuntia 65°C - 70oCr.ssa. Sen jälkeen reaktio-seos käsitellään samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 12. Saadaan 150 mg 70-{ (Z)-2- (2-aminotiatsol-4-yyli) ~2-£ (2-rpyrroli-don-3-yyli)oksi-imino] -asetamido} -3-(4-hydroksimetyyliTl-pyridi ^ niometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena .
Sp. 162 - 184°C (haj.) N MR (D20)6 2,3 - 2,7 (2H, m), 3,1 - 3,7 (4H, ml, 4,8 - 5,0 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,24 (1H, d, J= 5Hz), 5,3 - 5,6 (1H, m), 5,83 (1H, d, J= 5Hz), 6,81 1H, s), 7,8 - 8,2 (2H, m), 8,6 - 9,0 (2H, m)
Esimerkki 14
Seos, joka sisältää 960 mg 70 -{ (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-*-2-[ (2-pyrrolidon-3-yyli) oksi-imino] asetamido} kefalosporaanihappoa .. 650 mg 3-hydroksimetyylipyridiniä, 4,5 g natriumjodidia ja 3 ml vettä, käsitellään samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 12. Saadaan 83 mg 70-{ (Zl-2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2t£ (2-rpyrrolidon- 3-yyli) oksi-imino] -asetamido} -3- (3-hydroksmetyyli^l^pyridinio^· metyyli)-3-kefeemi^4-karboksylaattia.
______ - - τ. .
3Q
74 9 7 9
Sp. 128 - 135°C (haj.) ^ NMR (D20);6 :, 2,1 -· 2,8 (2H, jpL, 3,1 t·. 3,8 (4H.f m) , 4,86 (2H, s), 4,9 - 5,1 (2H, ml, 5,27 (1H, d, J= 5Hz)f 5,3 ^ 5,6 (1H, ml, 5,83 (1H, d, J= 5Hz) , 6,96 (1Ή, s) , 7,7 - 8,2 (1H, m) , 8,3 ^ 8,6 (1H, in) , 8,6-9,1 (2H, m) Lähtöyhdisteiden valmistaminen:.
(1) 15,8 g etyyli (Z)-2-(2r-trityyliaminotiatsol-r4-Tyyli)-2·^ hydroksi-iminoasetaattia liuotetaan 70 ml:; aan dimetyylisulfoksidia ja liuokseen lisätään 5,8 g vedetöntä kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan 20 minuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen li-· sätään 6,6 g 3-bromi-2-pyrrolidonia ja seosta sekoitetaan 20 tun-^ tia huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan 800 ml:>aan vettä ja ki-? teinen sakka otetaan talteen suodattamalla ja pestään vedellä. Kiteet liuotetaan kloroformiin, pestään vedellä ja kuivataan. Kloroformiliuos haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamisek-'· si. Jäännökseen lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa. Näin saatu kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan. Saadaan 16,0 g etyyli (Z)-2-(2-tri-tyyliaminotiatsol-4-yyli)-2-^(2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-iminoj asetaattia.
Sp. 209 - 210°C
NMR (CDC13)5 : 1,30 (3H, t, J= 7Hz) , 2,1 - 2,6 (2H, m) 3,1 - 3,6 (2H, m), 4,34 (2H, q, J= 7Hz) 4,90 (1H, t, J= 7Hz), 6,53 (1H, s) 7,0 - 7,6 (17H, m) 16,0 g etyyli (Z)-2-(2-trityyliaminotiatsolr-.4-ryyli)-2-^(2^pyrrOT· lidon-3-yyli) oksi-iminoj asetaattia lisätään seokseen, joka sisäl-r tää 160 ml metanolia ja 30 ml vesipitoista 2N-natriumhydroksidi- liuosta, ja seosta ref lyksoidaan 30 minuuttia kuumentaen. Jäähdyt-r tämisen jälkeen kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla ja pestään metanolilla. Kiteet suspendoidaan 30 ml: aan vettä. Tämän 31 74972 jälkeen suspensio säädetään pHr-aryoon 3 2W. suolahapolla. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan. Saadaan 11,4 g (Z Γ-τ-2τ ( 2-rtrityyliami.notiatsol-4T-yyl±l>r-2T^ (2-pyrrolidon-3-yylij -oks-i-imino) etikkahappoa.
Sp. 150 - 153°C (haj.) N MR (DMSO-dg)a : 1,8 - 2,4 (2H, m), 2,9 - 3,4 (2H, m) 4,63 <1H, t, J= 7Hz), 6,76 (1H, s) 6,9 - 7,6 (15H, m), 7,85 (1H, s) 8,70 (1H, leveä s) (2) 30 g (Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-£(2-pyrrolidon- 3-yyli)oksi-imino)etikkahappoa ja 60 ml metanolia lisätään 100 r* dioksaania, joka sisältää 10,5 g metyyli-L-fenyylialaninaattia, ja seosta kuumennetaan 50°G ssa hapon liuottamiseksi. Liuokseen lisätään 700 ml dioksaania ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla (tästä suodoksesta käytetään jäljempänä nimitystä "Suodos I") jo 14,3 g näin saatua puhdistamatonta tuotetta liuotetaan 24 ml: a-' metanolia. Metanoliliuokseen lisätään 280 ml dioksaania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia ja kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla (tätä suodosta kutsutaan jäljempänä nimellä "Suodos II"). Saadaan 12,2 g (Z)-2-(2-tirityyliamino-tiatsol-4-yyli)-2-^(2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino]etikkahapon (A-isomeeri) metyyli-L-fenyylialaninaattisuolaa.
i g }25 14,0° (C= 1, metanoli)
D
12,2 g edellä mainittua suolaa liuotetaan 120 ml: aan metanol ia liuokseen lisätään 176 ml 0,1 N suolahappoa. Seosta sekoitetaan -> tuntia jäissä jäähdyttäen. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla ja pestään metanolilla. Saadaan 7,5 g (Z) -2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli).^2- ((2^pyrrolidon-3-yyli).oksi-imino) etikkahappoa (£isomeeri) . Tästä vasemmalle kääntävästä 1-meeristä käytetään myös merkintää (Z) 1-2--(2-rtrityyliaminotiatscl 1 yyli)-2-(((3S)-2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino)etikkahappo.
__ ______ I
32 74972
Sp. 142 - 143°C (haj.)
{ a }^5 - 38,8° (C= 1, din>etyyl±formaai)±d±L
(3) Fdellä kappaleessa (2) saadut suodokset I ja II väkevöidään alipaineessa kuiviin. Jäännös liuotetaan 250 ml: aan metanolia ja sen jälkeen liuokseen lisätään tipottain 450 ml 0,1N suolahappoa . Seosta sekoitetaan 2 tuntia jäissä jäähdyttäen. Saatu kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään metanolilla ja kuivataan. .'Jäin saadaan 20 g (Zj-2- (2-trityyliaminotiatsol-4- v yyli)-2- f (2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino} -etikkahappoa (sisältää ylimäärän d-isomeeriä). Tämä 20,0 g: n erä (Z)-2-(2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)-2- ((2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino^etikkahappoa ja 40 ml metanolia lisätään 70 mit ään dioksaania, joka sisältää 7.0 g metyyli-D-fenyylialaninaattia, ja seosta kuumennetaan 50°C: ssa hapon liuottamiseksi. Liuokseen lisätään 450 ml dioksaania. Sen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia ja kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla. 13,3 g näin saatua puhdistamatonta tuotetta liuotetaan 20 ml: aan metanolia ja liuokseen lisätään 260 ml dioksaania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 12,0 g (Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- ((2-oyrrolidon-3-yyli)oksi-imino)etikkahapon (d-isomeeri) metyyli D-fenyylialaninaattisuolaa.
{ a }^5 + 13,9° (C= 1, metanoli) 12.0 g edellä mainittua suolaa liuotetaan 120 ml: aan metanolia ja liuokseen lisätään 174 ml 0,1Ji suolahappoa. Seosta sekoitetaan 2 tuntia jäissä jäähdyttäen. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla ja pestään metanolilla. Saadaan 7,3 g (Z)-2-2-tri-tyyliaminotiatsol-4-yyli)- 2- £(2-pyrrolidon-3-yyli) oksi-imino} etikkahappoa (d-isomeeri), Tästä oikealle kääntävästä isomeeristä käytetään myös merkintää (Z)-2^ (2'rtrityvliaminotiatsol-4-yyli) -2τ (((3R)-2-pyrrolidon^3^yyliloksi-imino)etikkahappo.
33 74972
Sp. 143 - 144°C (haj.) { a }^5 + 37,4° (C= 1, diipetyyliformarnidi).
(4) 2,7 g etyyli (Zi-2-( 2-trityyliaminotiatsol-4-ryyli) ·*·2·^ hydroksi-iminoasetaattia liuotetaan 12 mitään dimetyylisulfoksi4 -dia ja liuokseen lisätään typpikaasun alla 1,0 g vedetöhtä kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään 1,2 g l-metyyli-3-bromi-2-pyrro-lidonia ja sen jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tunti?. Reaktioseos kaadetaan 100 ml: aan vettä ja kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla. Kiteet liuotetaan etyleeniasetaattiin ja liuos pestään vedellä ja kuivataan. Liuos väkevöidään alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Tämän jälkeen jäännös kiteytetään isopropyylieetteristä ja otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 2,1 g etyyli (Z) -2- (2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- ((1-metyyli-2-pyrrolidon-3-yyli)oksi-iminoj asetaattia.
N MR (CDC13) 6 : 1,30 (3H, t, J= 7Hz) , 2,0 - 2,7 (2H, m) 2,88 (3H, s), 3,0 - 3,6 (2H, m) 4,34 (2H, q, J= 7Hz), 4,92 (1H, t, J= 7Hz), 6,54 (1H, s), 6,87 (1H, s) 7,0 - 7,5 (15H, m) 2,7 g etyyli (Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yvli)-2- f(l-metyyli- 2- pyrrolidon-3-yyli)oksi-imino) asetaattia suspendoidaan 27 ml: aa., metanolia ja suspensioon lisätään 4,9 ml 2 N natriumhydroksidi-liuosta. Seosta refluksoidaan 20 minuuttia kuumentaen. Jäähdyttämisen jälkeen seos väkevöidään alipaineessa metanolin poistamiseksi. Jäännös säädetään pH-arvoon 3 2 N suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Tämän jälkeen näin saatu jäännös kiteytetään eetteristä, ja otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 2,15 c (Z) - 2r-(2-tjrityyliaminot±atsol'r4^yyli) -=-2- ^(l-rmetyyli-2-pyrrolidor.- 3- yylil oksi-rimino] etikkahappoa, 34 74972
Sp. 142 - 145°C (haj.) NMR (DMSO^d6)<5 :. 2,Q ^ 2,5 (2H, m)., 2,77 (3H, s).
3,1 ^ 3,4 (2R, to)., 4,78 (1H, t, J= 8Hz) 6,87 (1H, s)_, 6,9 t. 7,5 (16H, m) (5) 1,3 g (Z) -2- (2-trityyliaminotiatsol-4-yyl±)-2^hydroksi-imino-etikkahappoa liuotetaan 10 ml: aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 0,24 g natriumhydridiä (60% öljydispersio). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään 0,65 g 3-bromi-2-piperidonia ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja pestään etyleeniasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksella (1:Ί) . Vesiker-ros säädetään pH-arvoon 3 10%: 11a suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksella (1:11 . Uute kuivataan ja väkevöidään alipaineessa kuiviin. Tämän jälkeen jäännökseen lisätään eetteriä ja saatu jauhe otetaan talteen suodattamalla. Jauhe (1,3 g) puhdistetaan silikakeelikromatografisesti (liuotin, metanoli: kloroformi = 1: 4).. Saadaan 0,85 g (Z)-2-(2-trityyli-r aminotiatsol-4-yyli)-2- ((2-piperidon-3-yyli)oksi-imino}etikkahap-poa.
Sp. 145 - 150°C (haj.)
Claims (2)
1. Förfarande for framställning av en farmaceutiskt värdefull 7 -[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-oxi-imino-acetamido]-3-cefem- 4-karboxylsyra med formeln S /N r—C— CONH— -^ NH -f H 2 2 xs— n -R (I) >3 ^CH R I SCH2)n 0=C— N' där är väte eller lägre alkylj R2 är acetoxi eller (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio, och R3 är karboxi; eller R2 är en grupp med formeln Y R3 är -COO” och Y är väte, hydroxietyl eller karbamoyl: och n är heltalet 2 eller 3, eller dess farmaceutiskt godtagbara sait, känneteck-n a t av, att a) en förening med formeln (II) 4 irS_C02H r'-nh-( Il 2 's-U N (ID CH^ (CH_) o=c-B' " där R4 är en skyddsgrupp och Ri och n avser samma som ovan, eller dess reaktiva derivat kondenseras med en förening med formeln (III) 39 74972 ΝΗηΥ5Ί 2 0=L-N^^LCH2-R^ (III) 1? där R5 är karboxi eller skyddad karboxi, da R^ är acetoxi eller (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl )^tio: eller r5 är -COO”, da r2 är en grupp med formeln , och Y avser samma som ovan eller dess salt, varvid en förening med formeln (IV) S 4 //N—Π-0-CONH-—i-S' ^ R -nh-(/ II \s—u N 0='—N. -R (IV) , s0 >f5
2 CH-^ R I (CH,) I ) 2 n 0=C—N där RJ·, r2, r4, r5 Qch n avser samma som ovan erhalls, och skyddsgruppen eller -grupperna avlagsnas eller b) en förening med formeln (V) S 7 /N —n- C - CONH»—-S N R NH || I S —U nXq 0 = 1—N^^CH2OCOCH3 (V) ' ^CH-'x COOH I (CH,> 0 = |-V " där R7 är väte eller en skyddsgrupp och R^ och n avser samma som ovan, eller dess salt bringas att reagera med en pyridin-förening med formeln N^~~^ (där Y avser samma som ovan) och da R7 är en skyddsgrupp, avlägsnas denna skyddsgrupp och vid behcv omvandlas denna produkt till sitt farmaceutiskt godtagbara salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8222823 | 1982-08-07 | ||
| GB8222823 | 1982-08-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832770A0 FI832770A0 (fi) | 1983-08-02 |
| FI832770A FI832770A (fi) | 1984-02-08 |
| FI74972B true FI74972B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74972C FI74972C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=10532181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832770A FI74972C (fi) | 1982-08-07 | 1983-08-02 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4598075A (fi) |
| EP (2) | EP0101265B1 (fi) |
| JP (3) | JPS5951292A (fi) |
| KR (1) | KR870001440B1 (fi) |
| AT (2) | ATE35413T1 (fi) |
| AU (1) | AU562248B2 (fi) |
| BG (3) | BG42835A3 (fi) |
| CA (1) | CA1231940A (fi) |
| CS (2) | CS236798B2 (fi) |
| DD (1) | DD210053A5 (fi) |
| DE (2) | DE3381734D1 (fi) |
| DK (2) | DK358983A (fi) |
| ES (3) | ES8502121A1 (fi) |
| FI (1) | FI74972C (fi) |
| GR (1) | GR78864B (fi) |
| IE (1) | IE55406B1 (fi) |
| IL (1) | IL69246A (fi) |
| NO (1) | NO161068C (fi) |
| PH (1) | PH18498A (fi) |
| PL (2) | PL140023B1 (fi) |
| PT (1) | PT77166B (fi) |
| SU (2) | SU1227116A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA835411B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL69246A (en) * | 1982-08-07 | 1986-07-31 | Tanabe Seiyaku Co | 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS60132983A (ja) * | 1983-12-21 | 1985-07-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法 |
| JPS6178792A (ja) * | 1984-09-26 | 1986-04-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸およびその製造法 |
| JPS6185392A (ja) * | 1984-10-03 | 1986-04-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セフアロスポリン化合物の新規製法 |
| JPS61143380A (ja) * | 1984-12-14 | 1986-07-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | チアゾ−ル酢酸誘導体の製法 |
| JPS61143379A (ja) * | 1984-12-14 | 1986-07-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | チアゾ−ル酢酸誘導体の製法 |
| JPS61143381A (ja) * | 1984-12-14 | 1986-07-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性チアゾ−ル酢酸誘導体の製法 |
| CA1263399A (en) * | 1984-12-19 | 1989-11-28 | Hoffmann-La Roche Limited | Process for the manufacture of aminothiazole acetic acid derivatives |
| JPS61171464A (ja) * | 1985-01-23 | 1986-08-02 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | オキシイミノ酪酸誘導体の製法 |
| JPS63107989A (ja) * | 1986-06-04 | 1988-05-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セファロスポリン化合物 |
| IL82738A0 (en) * | 1986-06-16 | 1987-12-20 | Tanabe Seiyaku Co | Cephalosporin compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AT389701B (de) * | 1987-10-08 | 1990-01-25 | Tanabe Seiyaku Co | Neue cephalosporinverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| JP4773154B2 (ja) * | 2005-07-29 | 2011-09-14 | 小澤物産株式会社 | レバー式カップリング |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| GB1536281A (en) * | 1975-06-09 | 1978-12-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephem compounds |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| IE44888B1 (en) * | 1976-03-09 | 1982-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| FR2384782A1 (fr) * | 1977-03-25 | 1978-10-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| SE448379B (sv) * | 1978-03-31 | 1987-02-16 | Roussel Uclaf | O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra |
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| DE2967356D1 (en) * | 1978-07-17 | 1985-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4284631A (en) * | 1978-07-31 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them |
| GB2028305A (en) * | 1978-08-03 | 1980-03-05 | Hoechst Ag | Cephem derivatives and processes for their manufacture |
| US4271157A (en) * | 1980-02-28 | 1981-06-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| GB2061276B (en) * | 1979-10-25 | 1983-05-25 | Squibb & Sons Inc | Imidazole and tetrazole derivatives of 7-((2-amino-4-thiazolyl)-oximino)cephalosporins |
| US4416879A (en) * | 1980-09-08 | 1983-11-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| IL69246A (en) * | 1982-08-07 | 1986-07-31 | Tanabe Seiyaku Co | 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS59155391A (ja) * | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 新規セファロスポリン誘導体 |
-
1983
- 1983-07-15 IL IL69246A patent/IL69246A/xx unknown
- 1983-07-15 IE IE1648/83A patent/IE55406B1/en unknown
- 1983-07-20 AU AU17104/83A patent/AU562248B2/en not_active Ceased
- 1983-07-21 US US06/516,053 patent/US4598075A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-25 ZA ZA835411A patent/ZA835411B/xx unknown
- 1983-07-27 JP JP58138674A patent/JPS5951292A/ja active Granted
- 1983-08-01 GR GR72100A patent/GR78864B/el unknown
- 1983-08-02 FI FI832770A patent/FI74972C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 BG BG8465072A patent/BG42835A3/xx unknown
- 1983-08-03 BG BG8361975A patent/BG37838A3/xx unknown
- 1983-08-03 BG BG8467044A patent/BG40967A3/xx unknown
- 1983-08-03 CA CA000433824A patent/CA1231940A/en not_active Expired
- 1983-08-04 CS CS835791A patent/CS236798B2/cs unknown
- 1983-08-04 CS CS831964A patent/CS243484B2/cs unknown
- 1983-08-04 KR KR1019830003647A patent/KR870001440B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-08-05 EP EP83304527A patent/EP0101265B1/en not_active Expired
- 1983-08-05 SU SU833631901A patent/SU1227116A3/ru active
- 1983-08-05 EP EP87103997A patent/EP0245619B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-05 PL PL1983249964A patent/PL140023B1/pl unknown
- 1983-08-05 AT AT83304527T patent/ATE35413T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-05 DK DK358983A patent/DK358983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-05 PL PL1983243329A patent/PL139932B1/pl unknown
- 1983-08-05 DE DE8787103997T patent/DE3381734D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-05 NO NO832828A patent/NO161068C/no unknown
- 1983-08-05 DE DE8383304527T patent/DE3377213D1/de not_active Expired
- 1983-08-05 AT AT87103997T patent/ATE54450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-05 PT PT77166A patent/PT77166B/pt unknown
- 1983-08-05 PH PH29359A patent/PH18498A/en unknown
- 1983-08-05 DD DD83253755A patent/DD210053A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-05 ES ES524775A patent/ES8502121A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-01-27 SU SU843697655A patent/SU1324586A3/ru active
- 1984-04-04 ES ES531296A patent/ES8506707A1/es not_active Expired
- 1984-08-17 ES ES535281A patent/ES535281A0/es active Granted
-
1985
- 1985-01-18 US US06/692,497 patent/US4598154A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-03-04 US US06/835,886 patent/US4727071A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-17 US US06/920,180 patent/US4742174A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-05-29 JP JP62137562A patent/JPS62294615A/ja active Granted
- 1987-05-29 JP JP62137563A patent/JPS62294681A/ja active Granted
- 1987-07-10 DK DK361587A patent/DK361587D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0365350B2 (fi) | ||
| FI74972B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. | |
| JPS6354689B2 (fi) | ||
| FI93732B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä | |
| EP0248645A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| FI74020C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
| KR830001891B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조방법 | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| EP0349340A2 (en) | Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent | |
| EP0081971A2 (en) | Novel cephalosporin compound and process for preparing the same | |
| JPS62167784A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| HU188937B (en) | Process for producing new 3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
| KR0143534B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| JPS60163816A (ja) | 抗菌剤 | |
| JPH04338392A (ja) | 新規セフェム誘導体及びその製造方法 | |
| EP0354576A2 (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| JPS61134391A (ja) | 新規セフアロスポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤 | |
| JPH03204885A (ja) | 新規セファロスポリン系化合物 | |
| JPS6399077A (ja) | 化合物 | |
| JPS63264488A (ja) | セファロスポリン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., LTD. |