DD146596A5

DD146596A5 - Verfahren zur herstellung neuer 5 h-2,3-benzodiazepin-derivate

Info

Publication number: DD146596A5
Application number: DD79216290A
Authority: DD
Inventors: Jenoe Koeroesi; Tibor Lang; Jozsef Szekely; Ferenc Andrasi; Gabor Zolyomi; Jozsef Borsy; Katalin Goldschmidt; Tamas Hamori; Gabriella Szabo; Zsuzsa Meszaros; Erzsebet Miglecz
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1978-10-19
Filing date: 1979-10-17
Publication date: 1981-02-18
Also published as: ES485163A1; DK155327C; FI66604B; FI66604C; BG60270B2; PL124063B1; FR2439189B1; NL7907692A; CS236456B2; SE439919B; CH643835A5; FR2439189A1; YU41887B; DE2940483A1; NO152048B; AT373589B; GR74034B; NL190552C; DK440179A; GB2034706B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem zur Hemmung der spontanen motorischen Aktivitaet und fuer die Anwendung beispielsweise als narkosepotenzierendes Mittel. Erfindungsgemaesz werden 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aminogruppe, Dialkylaminoalkyl u.a.; R &exp1! Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxylgruppe u.a.; R &exp2! Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl-, Alkylaminogruppe u.a.; R &exp3! und R &exp4! zusammen eine Methylendioxygruppe oder einen Kohlensaeurerest; R &exp3! und R &exp4! unabhaengig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-, Acyloxygruppe u.a. sowie die Saeureadditionssalze dieser Verbindungen.

Description

Berlin, den 7« 3· 1980 AP C 07 D/ 216 290 56 396 18

Verfahren zur Herstellung neuer 5H-2»3-Benzodiazepin~Derivate Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5H~2,3-Benzodiäzepin-Derivate und deren Säureadditionssalzen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen bedeutende Wirkungen auf das Zentralnervensystem auf. Sie verringern beispielsweise die spontan motorische Aktivität und wirken narkosepotenzierend« Sie werden als Medikamente angewandt.

Charakt erist^ik _d_er bekannten te chnisc hen Lösungen

Angaben über Verfahren zur Herstellung von 5H~2,3~Benzodiazepin-Derivaten liegen nicht vor.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens für die Herstellung von 5H-2,3~Benzodiazepin~Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, mit dem diese Verbindungen in guter Ausbeute und hoher Reinheit gewonnen werden können»

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Benzodiazepin-

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Derivate mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden sowie geeignete Ausgangskomponenten und Verfahrensbedingunge'n für ihre Herstellung.

Erfindungsgemäß werden neue 5H-2_t3"-Benzodiazepin~Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt,

	R²	R¹
	I
	χΌΗ——ti
	5 4
		3 N
	\ 1 2	/
R^

I.

R für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aminogruppe, Dialkylaminoalkyl-.Alkylamino-, Dialkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, für unsubstituierte oder durch 1 bis Halogenatome, Hydroxyl-, Acyloxy-, Methyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Met hyl endioxygrupjpe, Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Aralkoxygruppe substituierte Arylgruppe, Styrylgruppe oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthaltende heterocyclische Gruppe steht,

R Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

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Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe bedeutet,

R² für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder für Arylgruppe steht,

^ 4

R-^ und R zusammen eine Methylenioxygruppe oder einen Kohlensäurerest bilden oder aber

ο α

B^ und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro-, Amino-, Hydroxy- oder Acyloxygruppe_s für Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, für Dialkylaminoalkylgruppe oder Arylkoxygruppe stehen

mit der Einschränkung, daß für den Fall R = 3»4-Dimethoxy~

1 2 3

phenylgruppe ,R= MethjLgruppe und = = Ethylgruppe, R und R eine andere Bedeutung als Methoxygruppe haben.

Die Erfindung stellt sich das Ziel, neue Verbindungen der allgemeinen Formel I bereitzustellen, die auf das Zentralnervensystem eine stärkere Wirkung ausüben als das bisher einzige bekannte und im Handel befindliche 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivat, das Grandaxin (Tofizopam; 1-/3»4-Mmethoxy~ phenyl/-4-methyl-5-ethyl~7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin; HU-PS Nr. 155 572, US-PS Nr. 3 736 315, CH-PS Nr. 519 507)·»

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein 1,5-Diketon der allgemeinen Formel II

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GO-R

II,

worin die Bedeutung von E, R¹, R², R-* und R die gleiche wie oben ist, oder 6in 2-Benzopyriliumsalz der allgemeinen Formel III · .

III,

worin die Bedeutung von R, R¹, R², R^ und R die gleiche wie oben ist und

X für Chlorid-» Bromid-, Jodid-, Tetrafluoroborat-, Tetra* - cliloroferrat«-, Hexachlorostannat-, Hydrogensulfat-, Di-

hydrogenphosphat- oder Perchlorat-ikiion steht, oder ein 6H-2~Benz.opyran-6-on der allgemeinen Pormel IV

worin die Bedeutung von R, r"¹,. R² und R die gleiche wie

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oben ist, oder ein Isochromen der allgemeinen Formel V

Ή/

worin die Bedeutung von R

K²,

E³,

R die gleiche wie oben

ist und

R-^ und R unabhängig voneinander für Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine beliebige der für R angegebenen Bedeutungen stehen,

in einem polaren Losungsraittelmedium, vorzugsweise in Wasser, Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Dimethylformamid, Pyridin oder Gemischen der aufgeführten Lösungsmittel, bei-20 bis +120 ⁰C,' vorzugsweise bei 60 bis 100 ⁰C, mit dem 1 bis ^fachen der äquimolaren Menge von Hydrazin» Hydrazinhydrat oder· einem mit einer Carbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gebildeten Hydrazinsalζ umsetzt, die erhaltene Verbindung-der allgemeinen Formel I gewünsch tenfalls zu einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und/oder in an sich bekannter Weise ihre pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze bildet beziehungsweise aus den Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise die Base freisetzt oder andere Säureadditionssalze bildet«

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Bei als Substituenten R eine Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe enthaltenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II wird dem Reaktionsgemisch nach der Umsetzung mit dem Hydrazin eine Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure, zugesetzt, um die Cyclokondensation zu beschleunigen«

Für die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I kommen zum Beispiel folgende Reaktionen in Frage ι

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, "Br und R für Hydroxylgruppe und/oder R für Hydroxymethylgruppe stehen, werden in an sich bekannter Weise alkyliert, aralkyliert oder acyliert; die 5H-2,3-Benzodiazepin-4~ carbonsäureester können mit Methylhydriden, zum Beispiel mit Natriumborhydrid, zu den entsprechenden 4—Hydroxymethyl-5H"2,3-benzodiazepin-Derivaten reduziert werden; die 5H-2»3-Benzodiazepin-4—carbonsäuren sind durch Verseifen ihrer Ester zugänglich, und diese Säuren können zu in 4—Stellung unsubstituierten 5H~2,3-Benzodiazepinen decarboxyliert werden? die in 4-Stellung eine Methylgruppe enthaltenden 5H-2,3-Benzodiazepine können mit Selendioxid zu den entsprechenden Formylderivaten oxydiert werden« '

Me physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure· oder Perchlorsäure bereitet werden. Weist wenigstens einer der Substituenten ein basischeres Stickstoffatom auf, so ."

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können zur Salzbildung auch organische Säuren, zum Beispiel Essigsäure, leinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, verwendet .werden» .

Die 5H-2,3~Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen vor der Salzbilüung gereinigt, jedoch kann zur Salzbildung auch das Rohprodukt eingesetzt werden. Schlecht kristallisierende Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zweckmäßig zu einem gut kristallisie- renden Salz, zum Beispiel dem Rhodanat oder dem Hydrochiorid, umgesetzt, aus welchem dann gewünschtenfalls die Base in reiner Form freigesetzt werden kann.

Geht man von 2-Benzopyriliumsalzen der allgemeinen Formel III aus, so kann als Säureakzeptor ein Überschuß der Hydrazinkomponente dienen, jedoch können als Säureakzeptor auch Alkalihydroxide, -carbonate oder -hydrogencarbonate, ferner geeignete organische Basen, zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin, verwendet werden«, Die Ausgangsstoffe dör allgemeinen Fornein II, III", IV und V können notwendigenfalls vor der Umsetzung mit der Hydrazinkomponente, zweckmäßig ohne Isolierung, ineinander übergeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV sind in folgenden Literaturstellen beschrieben beziehungsweise können auf Grund der dort gegebenen Hinweise hergestellt werden: Ber. Deut. Chem. Ges. 7^, 891 (1942), £6, 855 (1943), 22» ⁶» 343 (1944); J.Arn. Ghem. Soc. £2, 1118 (1950) ; Acta Chim. Acad* Sei. Hung. 40, 295 (1964); 41, 451 (1964), J52, 181 (1968); Mh. Chem. 96, 369 (1965); IHJ-PSNr. 158 091; J. Chem. Soc. (London) 1933> 555; J. Org» Chem. 14,'204 (1949);

- 8 -

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Zh, Organ. KMm. 2, 1492 (1966), CA. 66, 46286p (1967); Dokl„ Akad. Nauk ,166, 359 (1966); KMm. Geterotsikl. So'.edin. 1922, 1003, 1308, 1271, 730, CA. 74, 12946d, 76293" (1971), 26» 25035X (1972); Chem.Ber. 104, 2984 (1971); Synthesis 1971, 423«

Auf die Herstellung der neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V wird im Beispielteil näher eingegangen, Die AusgangsverMndungen der allgemeinen Formel IV können in zwei Formen (als 6H-2-benzopyran-2-one und als 2-Benzopyrilium~6~oxide) geschrieben werden. Jede der beiden Schreibweisen ist kennzeichnend für die Verbindungen.

Die'erfindungsgemäßen 5H~2,3~Benzodiazepine der allgemeinen Formel I weisen bedeutende Wirkungen auf.das Zentralnervensystem auf, so verringern sie zum Beispiel die spontane motorische Aktivität (SvIA) und wirken narkosepotenzierend. In Tierversuchen gewonnene allgemeine Verhaltensbeobachtungen sowie die ED,-Q-Werte nach der "Fighting behaviour "-lint ersuchung sind für einige kennzeichnende Vertreter der neuen Verbindungen in der Tabelle 1 ζusammenge-• faßte Daten üu der narkosepotenzierenden Wirkung sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 1

Verbindung Allgemeines Verhalten "Fighting behaviour"

gemäß (100 mg/kg i.p. bzw. an Mäusen

Beispiel 200 mg/kg p.o. , Mäuse ^ςπ relative

Grandaxin SMA-Verringerung 64 1,0

4 . SIvU-Verringerung ' 40 1,6

26 starke SvIA-Verringerung . 40 1,6

35 SMA-Verringerung, Katalepsie 35 1,8

57 SMA-Verringerung 60 1,1

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IiP G 07 D/ 216 290

T_abelle 2

Verbindung Narkosepotenzierung

gemäß Beispiel mg/kg p.o, Anstieg % relative

3t ärke

Grandaxin 25 81 1,0

50 114 1|0

^ \ 100 239 _ . . _ JU⁰- _

9 25 301 3,71'

13 25 100 1,23

50 185 1,62

14 . 25 ' 134 1,65

50 163 1,43

17 12,5 147

25 256 3.16

_ ·„ . „ 5⁰^: 750 ; _ 16^57 „

26 . 12,5 160

25 377 4,65

35 25 181 2,23

39 50 132 1,16

53 25 244 3.01

57 25 .' 90 1,11

50 173 " 1,.52

,_„_ 100 780 _3j.26 _

58 25 132 1,62

50 278 2,44

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Aus den Daten der Tabellen 1 und 2 sind die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eindeutig ersichtlich.

Die Untersuchung der narkosepotenzierenden Wirkung wurde an Mäusen vorgenommen, denen die Verbindungen in Dosen von 12,5, 25, 50, 100 mg/kg p.o· 3° Minuten vor der Messung verabreicht wurden. Es wurde festgestellt, um wieviel Prozent die Verbindungen die mit 50 mg/kg i.v. Hexobarbital-Na hervorgerufene Narkose verlängern. Als Kontrolle dienten nur mit"Hexobarbital-Na behandelte Tiere.

Die "Fighting behavioiir"-untersuchung wurde auf die von Tedeschi u. a. (J. Pharm. Exp_e Ther, 25, 28 /1959/) beschriebene Weise vorgenommen.

Ausführungsbdspiel

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläuterte

Beispiel 1 ' ·

1-(4-0hlorphenyl) -4-methyl -7 _t8-dimetho:xy-5H-2,3-benzodiazepin

1.13 s (2,73 mMol) 1-(4-0hlo:rphenyl)«-3-methyl-6,7-di~ methoxy-2~benzopyrilium~perehlorat werden in 10 ml Methanol suspendiert, bis zum Sieden erhitzt und mit 1,0 ml 98%igem Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser auf ein PiIter gespült« 0,87 Q. (2,65 mMol) getrocknetes Produkt'werden erhalten das bei 188 bis 198 ⁰C schmilzt. Durch Umkristallisieren

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aus 30 ml Ethanol erhält man 0,6312 g (1,92 mMol, 72,5» einer weißen, kristallinen Substanz, die bei 209 bis 211 ⁰C schmilzt. .

₁₈₁₇₂O₂ = 328,8

• ·

Beispiele 2 bis 18

Man geht von den entsprechenden 2~Benzopyril>iumsalzen aus, arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise und verwendet als Reaktionsmedium Methanol, Ethanol oder Isopropanol« Bei den Schmelzpunkten ist jeweils angegeben, welches Lösungsmittel zum Umkristallisieren·verwendet wurde»

Beispiel 2

1~Phenyl~4—methyl-5-6thyl-7-raethoxy~5H-2,3~benzodiazepin = 292,4; Schmp.: 162 bis 163 ⁰G (Isopropanol)

Beispiel 3

^G19^H2O^N2° ^{= 292}»⁴ϊ ^schmp„i 134 bis 135 ⁰C (Isopropanol) Beispiel 4 . .

1~(4~methoxyphenyl)-4»methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy~5H-2,3-benzodiazepin .. . .- ·

^C21^H24^N2°3 ^{= 352}*⁴? Schmp,: 157 bis 159 ⁰C (Isopropanol)

Beispiel 5

1-Phenyl-4-methyl«5-(3,4--d.imethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy~5H--2,3-benzodiazepin

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₂O₄ = 430,5; Schmp. 90 bis 93 ⁰O (Ethanol-Wasser) Beispiel 6 .

1-(3_l4-Dimethoxyphenyl)-4_t5-dimethyl-7f8-dimethoxy-5H-2,3-

benzodiazepin

^G21^H24^N2°4 ⁼ 3^68)/+* Schmp.: 201 bis 203 (Chloroform und Was~

ser im Verhältnis 1 : 3) .

Beispiel 7 .

1- (4-Methoxyphenyl) -4-methyl «-5-(3,4-dimethoxyphenyl) -7,8 ^C27^H28^N2°4 ^{= 460}*5; Schmp.: 99 bis 102 ⁰C (Ethanol) Beispiel 8

1»(3i4~Dimethoxyphenyl)~4,8-dimethyl-5-ethyl-5H-2,3-benzo-

diazepin

C₂₁H₂₄H₂O₂ = 336|4; Schmp.j 156 bis 158 ⁰G (Isopropanol)

Beispiel 9

1~(2-Tolyl)-4-methyl-5-ethyl~7*8-dimethoxy-5H-2_f3~benzodiaze·

pin ;

°21^H24^N2°2 ^{= 3}26,4₅ Schmp.: 170 bis 171 ⁰G (Isopropanol)

Beispiel 10

1~(3 i4~Dimethoxyphenyl) -4-methyl -5~n~butyl -7 »8~d'iiiiethoxy-

5H-2,3-benzodiazepin-hydrat

C₂₄H₃₀N₂O₄-H₂O = 428,5; Schmp.: 93 bis 96 ⁰G (Ethanol)

- 13 -

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AP 0 07 D/ 216 290

- 13 ~ Beispiel 11

0 H.pClpNpO. ss'603,6;'-Sohmp.: 103 bis 105 ⁰O (Isopropanol) Beispiel 12

benzodiazepin

^C20^H21^ClN2°2 ⁼ 356,9; Schmp.: 185 bis 187 ⁰C (Isopropanol)

Beispiel 13

1 —(3 ,^-Dimethoscyphenyl) -4~methyl-5~n-propyl -7 »8-dirae thoxy-5H-2,3"benzodiazepin-hydrat

°23^H28^N2⁰4*^H2° ⁼ ^¹⁴ *5 » ^SchmP·^{5 92 bis} ^⁶ °^G (E-bhanol). Die kristallwasserfreie Form schmilzt bei 143 bis 145 ⁰G·

Beispiel 14

1 -(3-,4-Dime thoxyphenyl) -4,5-diethyl -7.8 -diraethoxy-5H-2, 3·- benzodiazepin

^C23^H28^N2°4 ⁼ ^^6}5* Schmp« ί 142 bis 144 °c (Isopropanol)

Beispfel 15

1~(3 »4-Dirne thoxyphenyl) -4~n~propyl-5-ethyl-7 »8-diinethoxy-5H-2,3-benzodiazepin

.O₂₄H₃₀N₂P₄.= 410,5; Schmp*·. : 132 bis 134 ⁰G (40%iges Isopropanol)

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-14-Beispiel 16

diazepin-4»-carbonsäureethylester

^C24^H28^N2°6 ⁼ ^⁰'⁵' Schmp. 178 bis 180 ⁰O (abs. Ethanol)

Beispiel 17

benzodiazepin .

O₂ = 340,4; Schmp_e: 86 bis 88 ⁰G (Ethanol-Wasser)

Beispiel 18

1-(3f4-Ditnethoxyphenyl)-4-ethyl-5~niethyl-7-f 8-di.Tiethoxy-5H~2t3-benzodiazepin

^C22^H26^N2°4 ⁼ 3⁸²'5; Schmp.: 157 bis 158 ⁰C (Isopropanöl) Beispiel 19

1-(3"Methoxyr4-benzyloxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy~8>-benzyloxy-5H-2,3~benzodiazepin

Zu der Suspension von 17,77 g (28,5M-IoI) 1-(3-Methoxy-4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-4~ethyl-6-methoxy-7-benzyloxy-2-benzopyriliumporchlorat in 30 ml Eisessig werden unter Rühren bei 80 bis 88 ⁰C 8,4 ml 100%iges Hydrazinhydrat tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird bei 95 bis 100 ⁰C^-eine Stunde lang gerührt, dann läßt man 180 ml 2%ige Natronlauge einfließen. Das ausgeschiedene rohe·5H-2,3^Benzodiaze-

pin-Derivat wird mit 80 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroformische Phase wird zuerst mit 50 ml 1%iger Natriumhydrogencarbonatlösungi dann mit 50 ml Wasser gewaschen,

- 15 -

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über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 3° ml Methan! umkristallisiert. 12,57 g (82 %) weiße, schwach cremefarbene Kristalle werden erhalten. *. · O₃₄H₃₄N₂O₄ = 53^,7; Schiap.: 135 bis 137 ⁰C . Das aus Ethanol-Wasser kristallisierte Hydrochlorid (C₃₄HoCN₂O₄Cl = 571,1) schmilzt unter Zersetzung bei 212 bis 213 °C. ·

Beispiele 20 bis 22

Man geht von den entsprechenden 2«-Benzopyriliumsalzen aus und arbeitet auf die im Beispiel 19 angegebene Weise.

Beispiel 20

1-(3-Methoxy-4-n-butoxyphenyl)-4-methyl~5-ethyl~7-methoxy 8-n-butoxy-5H-2,3-benzodiazepin

₃₈N₂O₄ = 466,6; Schmp.: -108 bis 110 ⁰C (Isopropanol)

Beispiel 21 ·

1-(3-Methoxy-4-ethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-me bhoxy-8 ethoxy-5H-2,3~benzodiazepin

C₂₄H₃₀N₂O₄ =410,5; Schmp.: 146 bis 148 ⁰C (aus Methanol, anschließendes Kochen mit Wasser).

Das aus Methanol kristallisierte Hydrochlorid (C₂₄N^N₂O₄

447,0) zersetzt sich bei 188 bis 190 ⁰C. .

Beispiel 22

1~(3~'lethoxy-4-n-propo>cyphenyl)-4-methyl-5--ethyl-7~nEbhoxy

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-16 -

^G26^H34^N2°4 ^{= 438s6}5 Schmp.: 92 bis 94 ⁰C (Isopropanol). Das aus. Methanol-Aceton.kristallisierte Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei.i9i.bis 192 ⁰C*

Beispiel 23

1-(3 t4-Trimetho:xyphenyl) -4-methyl -5-ethyl -7 »8-dimethoxy-5H-2_t3-benzodiazepin

1,40 g (3,36 mMol) 2-(1-Ethylacetonyl)~3^f .4.4' ,5,5^f-pentamethoxybenzophenon werden in 5»4 ml Isopropanol gelöst. Zu der Lösung werden 0,175 ml konzentrierte Schwefelsäure getropft· Das Reaktionsgemisch wird auf Siedetemperatur erhitzt, eine stunde lang gerührt, dann auf 60 ⁰C gekühlt, mit 0,41 ml (8 mMol) 98%igem Hydrazinhydrat versetzt und erneut eine Stunde lang gerührt. Dann v.erden portionsweise 0,154 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle geklärt und dann filtrierte Das Filtrat wird eingedampft und mit insgesamt. 25 ml Ytasser auf ein Filter aufgebrachte 0,835 g (60,5 %) Produkt werden erhalten, das bei 152 bis 155 0 schmilzt· Nach Umkristallisieren aus v;enig Isopropa> nol liegt der Schmelzpunkt bei 160 bis 162 ⁰C; ^G ₂3^H28^N2°5 ⁼ 412,5.

Beispiel 24

1-(3 f 4-Dimethoxyphenyl) *-4-methyl~7,8-dimethöxy-5H-2,3-Benzodiazepin

Man arbeitet auf die im Beispiel 23 beschriebene Weise, ver> wendet als Ausgangsstoff jedoch 2~Acetonyl~3^f,4,4',5-

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tetrameth.oxybenzoph.en on.

C₂₀I₂₂N₂O₄ = 354 Av Schmp.: 158 bis 159 ⁰O (Abs. Ethanol)

Beispiel 25

<\ - (4-Chlorphenyl) -4-methyl -5-ethyl-7»8-dimethoxy-5H-2,3 benzodiazepin

Man arbeitet auf die im Beispiel 23 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangsstoff jedoch 2~(1-Ethylacetonyl)-4,5-dimethoxy~4^l-chlorbenzophenon.

O₂ = 356,9 5 Schm.p.: 160 bis 162 ⁰C (Isopropanol)

Beispiel 26

1-(2»Chlorphenyl)-4-methyl-5-ethyl~7,8-dimetho3^y-5H-2,3-benzodiazepin

Ein Gemisch aus 10,37 g (28,9 mlvlol) 2-(i~Ethylacetonyl)~ 4_<j5~dimethoxy-2^t*-chlorbenzoj)henon, 10,5 ml Eisessig und 2,65 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Rühren auf 95 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 60 ⁰C werden .2,14 ml 98%iges Hydrazinhydrat in Portionen zugesetzt. Zu der Lösung, deren.Temperatur auf 85 ⁰C angestiegen ist, werden nach 30 Minuten die Lösung von 1,44 g Natriumhydroxid in 4,5 ml Wasser und anschließend 10 ml Methanol gerührt. Dann wird die Lösung in 13Ο ml Wasser eingegossen, das sich ausscheidende 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivat wird isoliert. 9,04 g (88 %) Produkt werden erhalten, das bei 129 bis 131 ⁰C schmilzt. C₂₀Hp₁ClN₂O₂ = 356,.9. Das Rohprodukt kann aus Ethanol umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 147 bis 149 ⁰C

- 18 -

7* 3. 1980

AP C 07 D/ 216

- 18 -

Das aus Isopropanol umlcristallisierte Rhodanid (C O₂.-SON = 425*95) schmilzt bei 169 bis 171 ⁰C.

Beispiel 27 -

1-Phenyl-4-methyl-7,8~diraethoxy~5H-2,3-benzodiazepin

Man arbeitet auf die im Beispiel 26 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangsstoff jedoch 2-Acetonyl-4_l5~dimetho2:ybenzophenon. . '

C₁₈H₁₈N₂O₂ =294,4; Schmp.j 169 bis 170 ⁰G (Methanol-Dimethyl f ormamid-Wasser)«

Beispiel 28

1-Benzyl-4-methyl ~7,8~dimethoxy-5H~2,3-benzodiazepin

Zu der kochenden Lösung von 0,75 S (2,4 ml.lol) Benzyl-(2-acetonyl-4,5-diiaethoxyphenyl)-keton in 20 ml Isopropanol werden 0,13 ml 98%iges Hydrazinliydrat gegeben. Das Gemisch wird eine Stünde lang gekocht und dann auf ein Fünftel eingeengt, wobei das 3>H-2,3-Benzodiazepin-Derivat kristallin ausfällt. ..

O₁₉H₂₀N₂O₂ = 308,4; Schmp.: 116 bis 118 ⁰O

Beispiel 29

1-(2~Jodphenyl)-4-methyl-7,8-dinethoxy-5H-2,3-bQnzodiazepin

Ein Gemisch aus 2,26 g (5,32 mUol). 2-Aceton-jl.A,5-di~ methosy-2^f-öodben2ophenon, 20 ml Methanol und 0^75 ml 100%igem Hydrazinhydrat fulrä 20 Minuten, lang gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit lasser auf ein

- 19 -

7ο 3. 1980

AP 0 07 D/ 216

- 19 -

Filter gebracht. 2,2 g Monohydrazin werden erhalten. Das 1-(2-Hydrazono-propyl)*-4,5-dimethoxy-2'-jodbenzophenon wird in 20 ml methanolischer Salzsäure gelöst, die Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 %iger-Natronlauge alkalisch gemacht ι wobei das 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivat ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert und mit 5 x 3 ml Wasser gewaschen. Ausbeute: 1,57 g (71 %)· ^C18^H17^Jn2⁰2*^H2° ⁼ ^3⁸»3i Schmp.: beginnt bei 78 ⁰C zu schrumpfen und schmilzt bei 115 bis 117 ⁰G. Das aus Ethanol-Et her umkristallisierte Hydrochlorid (Ö^ 456,7) schmilzt unter Zersetzung bei 166 bis 168

⁰C.

Beispiel 30

1-(2-Ohlorphenyl) -4-methyl-7,8-diethoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Man arbeitet auf die im Beispiel 29 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Ausgangsstoff 2-Acetonyl-^z)-,5-diethoxy-2¹-chlorbenzophenon.

O₂'= 356,9; Schmp.: 150 - 152 ⁰C (Isopropanol)

Beispiel 31

1-(2-Chlorphenyl)-4-methyl~7,8-dimethoxy-5H-2,3~benzodiazepinhydrochlorid

Man geht von 2~Acetönyl-4_i5~dimethoxy-2^f-chlorbenzophenon aus und bildet aus dem gemäß Beispiel 26 erhaltenen rohen 1-(2-ChI orphenyl)-4~methyl -7,8 ~dimetho2ry-5H-2,3~benzodia~ zepin mit salzsaurem, absolutem Alkohol das reine Hydrochlorid. . ,

^C18^H18^C1N2°2^{C1 =} 3⁶5»3» 2ersetzungspunkt: 186 bis 188 ⁰C

- 20 -

7. 3. 1980 ^; AP C 07 D/ 216 290

- 20 -

(abs, Ethanol-Ether)

Beispiel 32

1-(2-Jodphenyl)-^zl--methyl-5-ethyl-7_i8-climethoxy-5H-2,3-benzodiazepin-hydrochlorid

Man geht von 2-(1- Ethyl-acetonyl)-4-,5-di;_::ethoxy-2^l-oodbenzophenon aus und arbeitet auf die im Beispiel 26 beschriebene Weise, Aus dem erhaltenen rohen (1-(2-Jodphenyl)-4— methyl-5-ethyl-7i8-dimethoxy-5H-2,3~t)enzodiazepin wird mit salzsaurem, absolutem Alkohol das reine Hydrochiorid gebildet.

C₂₀H₂₂JN₂O₂CT = 484-,8; Schmp.: 168 bis 170 ⁰C (Zersetzung) (abs. Ethanol-Ether)

Beispiel 33

1-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-7»8-dimethoxy-5H-2t3-benzodiazepin. HCl

Man geht von 2-Acetonyl~4,5-diniethoxy-2^t~fluorbenzophenon aus und arbeitet auf die im Beispiel 26 beschriebene Weise. Aus dem rohen 1-(2-Fluorphenyl)-4—methyl-718-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin wird das reine Hydrochlorid mit salzsaurem Isopropanol hergestellt.

O₁₈H₁₈FN₂O₂Ol = 348,8; ScIm.: Zersetzung bei 175 bis 178 ⁰C (Isopropanol-Ebher)

Beispiel 34

^xH(3i4-Dimethoxyphenyl)-4,7,8-trimethyl-5-ethyl-5H-2,3-benzodiazepin

.- 21 -

7· 3· 1980

AP 0 Ο? D/ 216 290

- 21 -

1»33 g rohem, auf die im Beispiel 1 beschriebene V/eise hergestelltem 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4»7t8~trimethyl-5-ethyl-5H-2,3~benzodiaz'epin werden 5 ml salzsaures abs. Ethanol gegossen. Die organgefarbene Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst und mit 0,5 g Ammoniumrhodanid versetzt, wobei sich das Salz der Rhodanwasserstoffsäure ausscheidet. Es wird abfiltriert, mit 6 χ 2 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet _e 1_t48 g Rohprodukt werden erhalten, das bei 132 bis 134 ⁰C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol liegt der Schmelzpunkt bei 142 bis 144 ⁰O. Aus dem umkristallisierten Rhodanid kann das reine 5H~2,3~Benzodiazepin-Derivat mit Alkalien oder Ammoniumhydroxid freigesetzt werden· ^C22^H26^N2⁰2*^H2° ~ 3⁶⁸»5» Schmp·: beginnt bei 79 ⁰O zu schrumpfen (Isopropanol-V»asser)

Beispiel 35

1-Phenyl-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin (Reinigung über das Rhodanid)

Man arbeitet auf die im Beispiel 34 beschriebene Weise und kristallisiert das reine Rhodanid aus abs· Ethanol um. Es schmilzt bei 175 bis 177 ⁰C. Die freigesetzte Base enthält Kristallpasser·

O_0nH₀₀N₀O_{0 uo}0 ä 340j4: Schmp·: beginnt bei 77 ⁰O zu schrump-

dö dd d d·iid ' ι j. μ

fen (Ethanol-Wasser).

Beispiel 36

1-Benzyl-4,5-dimethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Ein Gemisch aus 1,11 g (4,1 mMol) 1-Benzal-3,4-dimethyl-

7. 3· 1980

AP C 07 D/ 216

- 22 -

6,7-dimethoxy-isoch.romen, 5»5 ml Isopropanol und 0,25·ml (5,2 mMol) 98%igem Hydrazinhydrat wird drei Stunden lang gekocht und dann abgekühlt, wobei sich das Produkt in reiner Form abscheidet»

₂₂H₂O₂ = 322,*i Schmp.: 136 bis 138 ⁰O (Isopropanol)

Das als Ausgangsstoff dienende Isochromen-Derivat wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 2,08 g (10 mMol) c4 -Methyl-3,4—dimethoxy-phenylaceton, 1,36 g (10 nMol) Phenylessigsäure und 20 g Polyphosphorsaure wird 10 Minuten lang bei 100 ⁰G gehalten· Dann wird das viskose Reaktionsgemisch, in 100 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der gelbbraunen Lösung mit festem Natriumcarbonat auf 6 eingestellt und dadurch das rohe 1-Benzal-3i*-dimethyl-6,7-dimethoxy-isochromen ausgefällt·

2*^6 g (73 %) Produkt werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Ethanol bei 158 bis 160 ⁰O schmilzt.

Beispiel 37 . .

1-Benzyl-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3~benzodiazepin

Man arbeitet auf die im Beispiel 36 angegebene Weise und verwendet als Ausgangsstoff 1-Bensal-3-methyl-4»ethyl-6»7-dimethoxy-isochromen. . ·

°21^Η24^Ν2^Θ2 ⁼ ^⁶'⁴*' Schmp.: 133 bis 135 ⁰C (Isopropanol) Beispiel 38 '

1- (3 _t4-Diraetho2cyphenyl) -4-methyl-5~ethyl~7-hydroxy ~8-methoxy-5H-2f3*-benzodiazepin

s _M

7. 3. 1980

IP C 07 D/ 216 290

23 -

a) Zu der Lösung von 115 S (0,325 KoI) 1-(3,4-Dimethoxy~ phenyl)-3-methyl-4-ethyl-7Hnethoxy~6H-2~benzopyran-6-on in 115 ml Eisessig werden bei 80 bis 100 ⁰C innerhalb von 5 Minuten unter Rühren 3^,5 ml 98%iges Hydrazinhydrat zugetropft« Die Lösung wird auf dem Wasserbad eine Stume lang bei 9 5 bis 100 ⁰C gehalten, dann mit 140 ml 2%iger Natronlauge verdünnt und abgekühlt. Das 5H-2>3-Benzodiazepin-Derivat fällt in Form cremefarbener Kristalle aus. Diese werden abfiltriert, mit 4 χ 50 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. 1.11,7 g Rohprodukt werden erhalten, das bei 210 bis 212 ⁰C schmilzt. Zwecks Reinigung wird das Produkt in 223 ml heißem Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 2 g Aktivkohle geklärt« Nach dem Filtrieren wird die Aktivkohle mit 3 x ,30 ml Dimethylformamid gewaschen und die Waschflüssigkeit der Lösung zugesetzt. Die Lösung wird mit 13ΟΟ ml destilliertem Wasser verdünnt, wobei sich das reine Produkt kristallin abscheidet« Ausbeute: 110,35 g (94 %), Schmp.: 210 bis 212 ⁰O. Gaschroma- jjographisch gemessene Reinheit? über 99 %, ^cp1^H24^N2°4 ⁼ 368₈4. Das aU3 Isopropanol umkristallisierte Hydrochlorid (C^H^t-l^O^Cl) kat- einen Zersetzungspunkt von 218 bis 220 ⁵C.

b) Zu der auf 80 bis 100 ⁰C erwärmten Suspension von 4,35 g (0,01 Mol) 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6-hydroxy~7~metho:^-2-benzopyriliunibromid in 15 ml 50%iger Essigsäure werden unter Rühren 1,2 ml 98%iges Hydrazinhydrat ,zugetropft. Dann werden dem Reaktionsgemisch bei ; 90 bis 100 ⁰C 200 ml-IOjSige Kochsalzlösung zugesetzt, worauf das Rohprodukt ausfällt. Ea wird zur Reinigung in Dimethylformamid oder Ethanol gelöst und dann mit Wasser ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 92 bis 95 %_t der Schmelz-

« 24 -

7, 3. 1980

AP 0 07 D/ 216 290

punkt liegt bei 210 bis 212 ⁰C. Die Substanz zeigt mit dem gemäß a) hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression,

c) Man arbeitet wie unter a) beschrieben, verwendet jedoch statt Eisessig das zehnfache Volumen Methanol und dampft die Lösung nach einstündigem Kochen ein. Der Rückstand wird gegebenenfalls mit Wasser behandelt und dann auf die unter b) beschriebene Weise mit Wasser aus seiner mit Dimethylformamid bereitete Lösung ausgefällt. Ausbeute: 95 %t Schmelzpunkts 210 bis 212 ⁰G. '

Beispiele 39 bis 44 -

Auf die im Beispiel 381 Methoden a) bis c) beschriebene Weise werden weitere, Hydroxylgruppen enthaltende 5H-2»3-Benzodiazepin-Derivate hergestellt«

Beispiel 39

1-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl) -4-methyl~5-ethyl-7 »8-dimethoxy-5H-2\ 3-benzodiazepin

°21^H24^N2°4 ⁼ 368,4; Schmp.: 130 bis 132 ⁰O (Ethanol-Wasser)

Beispiel 40

1-(4-Methoxy-3-hydro2cyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5H-2i3-benzodiazepin

°20^H22^N2°4 ⁼ 354,4; Schmp«: 143 bis 145 ⁰C (Bthanol-Wasser)

Das aus Isopropanol umkristallisierte Perchlorat (^Gpo^H23 ΝοΟ,,ΟΙΟ.) zeigt einen Zersetzungspunkt von 196 bis 198 0.

Beispiel 41 ^f

1-(3-^Iiiethoxy-4-hydroxyphenyl)-4~methyl~5>-ethyl-7-

7. 3. 1980

iP 0 07-D/ 217 290

hydroxy-8-methoxy~5H-2,3~benzodiazepin CpfjH. p^N2°4 ⁼ 3^4-Λ; Sc^PeJ 210 bis 212 ⁰C (Zersetzung; Dimethylformamid-Wasser)

Beispiel 42

1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl^-hydroxy-S-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

°19^H2O^N2°4 ⁼ ^⁰»⁴' Zersetzungspunkt: 254 bis 255 ⁰C (Dime thyl for mamid-Y/ass er) . Zersetzungspunkt des Hydrobromids: 206 bis 208 ⁰C.

Beispiel 43

1-(3-Metlioxy-4-hydroxyphenyl) -4-methyl-5~ethyl-7,8-dihydroxy-

C H₂₀N₂O₄ = 340,4; -Zersetzungspunkts 252 bis 253 ⁰C (Dimethylformamid-Wasser). Das Hydrogensulfat (C^al^.-NgO^HSO^) hat einen Zersetzungspunkt von 195 bis 198 ⁰G (Ethylacetat).

Beispiel 44

1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-5-ethyl-7.8-

dihydroxy-5H-2,3~benzodiazepin

°18^H18^N2°4 ⁼ 326,3; Zersetzungspunkt: 250 bis 251 ⁰O (Dimethylformamid-Wasser). Das aus Isopropanol umkristallisierte Hydro chlor id (O.qH.q^O^CI) hat ejjien Zersetzungspunlcb von 268 bis 2?0 ⁰C.

Beispiele 45 bis'50

Acetylierung von 1-Aryl~5H-2,3-benzodiazepin der allgemei-

- 26 -

6 2

7· 3* 1980

AP C 07 D/216 290

- 26 ~

nen Formel I, die wenigstens eine phenolische Hydroxylgruppe enthalten

.5. mMol der eine oder mehrere phenolische Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I werden in 5 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert. Bei 20 bis 25 viird zu der Suspension die eineinhalbfache Menge an, auf die phenolischen Hydroxylgruppen bezogen, notwendigem Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Realctionsgemisch erwärmt sich kaum und wird schnell zu einer klaren Lösung. Diese wird 5 bis 20 Stunden lang bei 20 bis 25 ⁰C stehengelassen, dann wird das acetylierte Derivat mit 50 ml V/asser ausgefällt. Das Rohprodukt wird zweckmäßig aus Isopropanol oder wäßrigem Isopropanol umkristallisiert. Statt Essigsäur eanhydrid kann auch Acetylchlorid verwendet werden, statt Pyridin als Reaktionsmedium kann auch in Triethylamin oder in Alkalicarbonat enthaltendem Benzol, Aceton oder Dimethylformamid gearbeitet werden.

Beispiel 45

1-(3»4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7~acetoxy-8'-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin, Scnmp.: 175 bis 176 ⁰C.

Beispiel 46

1-(3-Methoxy-4-acetoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-acetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, Schm.: 178 - 180 ⁰C,

Beispiel 47

1-(4~Methoxy-3*-acetoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-acetoxy'-8-methoxy-5H-2,3-bianzodiazepin_t Schmp«,: 168 bis 170 ⁰C.

7* 3·

C 07 D/ 216

-

Beispiel 48

1*-(3i^-Diacetoxyphenyl)-4-methyl~5~ethyl^-acetoxy-S-niethoxy 5H-2,3-benzodiazepin, Schmp.: 153 bis 155 ⁰C

Beispiel 49

1~(3~Methoxy~4-acet*~oxyphenyl) -4-methyl -5-ethyl -7» 8-diacetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, Schmp.: 162 bis 164 ⁰C.

Beispiel 50

1-(3»4-Diacetoxyphenyl)»-4-methyl-5-etiiyl-7,8-diacetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, Schmp«: 120 bis 122 ⁰C.

Beispiel 51

Ein Gemisch aus 0,44 g 1-(4-Methoxy-3-acetoxyphenyl)~4-methyl^-ethyl^-acetoxy-S-methoxy^H^^-benzodiazepin (Yerbindung gemäß Beispiel 47)i 8 ml Ethanol, 8 ml Wasser und 0,4 g Kaliumhydroxid wird 15 Minuten lang unter Stickst off atmosphäre gerührt, dann werden 50 ^l 20%ige Kochsalzlösung und 0,6 g Mmoniumchlorid zugegeben. Der entstehende Niederschlag viira abgetrennt und aus 7i5 ml 20%igem Dimethylformamid umkristallisiert. 0,23 6 reines» sich bei 210 bis 212 ⁰C zersetzendes 1-(4-Methoxy~3-hydroxyphenyl) -4-methyl -5-ethyl-7-hydroxy«-8-inethoxy-5H-2,3-benzodiazepin werden erhalten. Das Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 41 identisch und zeigt mit diesem keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 52 1-(3»4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl~7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzo-

' . . 216 2

7. 3. 1980

AP 0 07 D/ 216 290

. . ~ 28 diazepin .

Die aus der Verbindung gemäß Beispiel 16 durch Hydrolyse leicht gewinnbare 1-(3₎4~Dimethoxyphenyl)~5-ethyl-7»8-dimethoxy-^H-^^-benzodiazepin-^--carbonsäure (Zersetzungspunkt: 133 bis 135 ⁰C) wird in kochendem Dimethylformamid schnell decarboxyliert, wobei sich obige Verbindung bildet ₂O₄ = 368,4; Schmp.: 159 bis 161 ⁰C (Isopropanol)

Beispiel 53

2,3-benzodiazepin

Zu der Suspension von 19,1 g (0,05 Mol) 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5_fcethyl-7»8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin in. 150 ml 80%igem Dioxan werden bei einer Innentemperatur von 84 bis 87 ⁰C unter Rühren innerhalb von 90 Minuten 6,05 g Selendioxid gegeben. Das metallische Selen wird durch Klären entfernt, die weingelbe Lösung im Vakuum eingedampft und der viskose Rückstand mit 100 ml Wasser vermischt. Dabei fällt das Produkt als gelbes Pulver aus. Es wird mit 5 χ ml Wasser gewaschen und im Vakuumschrank getrocknet. (19,3 S (96 %) Rohprodukt werden erhalten, das bei 103 bis 105 °0 schmilzt.

⁰22^H24ⁿ2°5 ⁼ 396,45; Schmp,: 108 bis 110 ⁰O (Aceton-Cyclohexan)

Beispiele 54 bis 62

Aus 1-(3»4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5~Qthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin (Beispiel 38) werden durch

. - 29 -

7. 3. 1980

AP C 07 D/216

- 29 -

in an sich bekannter Weise vorgenommenes Allcylieren bezie hungsweise Aralkylieren der phenolischen Hydroxylgruppe folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 54

1-0»4-I>imethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-n-butoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin °25^H32^N2°4 ~ ^²^»^' Schmp.: 147 bis 150 ⁰C (Isopropanol)

Beispiel

1-(3t4-Diinethoxyphenyl) -4-methyl -5~ethyl -7"-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin ^C24ⁿ30^N2°4 ⁼ 4'¹⁰^J Schmp.: 109 bis-111 ⁰C (Isopropanol)

t Beispiel 56

propoxy) -S-methoxy^H^ ,3-benzodiazepin °26^H35^N3⁰4 ⁼ ^3»⁶» Schmp,: 126 bis 128 ⁰C (Isopropanol)

Beispiel 57

1-(3i4-Dimethoxyphenyl)-4-niethyl-5^>-ethyl-7-sec.~butoxy-8-methoxy~5H-2i3~benzodiazepin ^C25^H32^N2°4 ⁼ ^²⁵'^ Schmp.: 130 bis 132 ⁰C (^Ofolgea Ethanol)

Beispiel 58"

1 -(3 j 4-Dimethoxyphenyl) ~A^L- methyl -5-ethyl -7-ethoxy-8-methoxy-5H-2>3^>-t⁾enzodiazepin °23^H28^N2°4 =396,4; Schmp.: 125 bis 127 ⁰G (50%iges Ethanol)

7· 3. 1980

AP C 07Β/216 290

-30

Beispiel 59

1~(314--Di;: ethoxyphenyl) -4-methyl ~5-ethyl-7~n-propoxy-8-methoxy~5H~2,3"-benzodiazepin

O₄ = 410,5; Schmp.: 110 bis 112 ⁰G (50%iges Ethanol)

Beispiel 60 .

1-(31²J--Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-(2-diethylaminoethoxy)-8-methoxy-5H-213-benzodi azepin-dehydrochlorid O₂₇H₃₉N₃O₄Gl₂ = 540,5; Zersetzungspunkt; 159 bis 162 ⁰C (Isopropanol)

Bei^iel 61

1-(3i4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-(2-chlorbenzyloxy)· 8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

O₂₈H₂₉N₂O₄ Cl = 493,0; Schmp.: I50 bis 151 ⁰C (80%iges Ethanol)

Beispiel 62

1-(3»4-Diinethoxyphenyl)-4-meth^.-5-ethyl-7-carbethoxyinethoxy~ 8-metho2cy-5H-2,3-benzodiazepin

°25^H3Cr^T2°6 ^{= 4}54,5; Sclim.: 141 bis 142 ⁰C (50%iges Ethanol).

~ 31 -

Claims

7. 3. 1980 AP 0 07 D/ 216 290

Erfindung sanspruch

Verfahren zur Herstellung von 5H-2,.3-BenzodiazepinDerivaten der allgemeinen Formel I

worin

R für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aminogruppe, Dialkylaminoalkyl-, Alkyl amino-, Dialkylaminogruppe rait Ibis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, für unsubstituierte oder durch 1 bis 3 Pialogenatome, Hydroxyl-, Acyloxy-, Methyl-, Trifluormethyl-, Mtro-, Amino-, Methylendioxygruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Aralkoxygruppe substituierte Arylgruppe, Styrylgruppe oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthaltende heterocyclische Gruppe steht,

R^ Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe bedeutet, . «

- 32 -

7ο 3. 1930

AP 0 07 D/ 216 290

R für Y/asserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

in jedem Alkylteil oder für Arylgruppe steht, ο 4-Ir und R zusammen eine Methylendioxygruppe oder einen

Kohlensäurerest bilden oder aber Br und R unabhängig voneinander fur Wasserstoff, Halogen, Nitro-» Amino-,, Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, für Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, für Dialkylaminoalkylgruppe oder Aralkoxygruppe stehen

mit der Einschränkung, daß für den Fall R = 3,4-Di-

1 P

methoxyphenylgruppe,R= Methylgruppe und R = Ethyl-

^ 4
gruppe, R-^ und R eine andere Bedeutung als Methoxygruppe haben, sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man 1,5-Diketon der allgemeinen Formel' II

II,

worin die Bedeutung von R, r'¹, R², R^ und R^ die gleiche wie oben ist, oder ein 2~Benzopyriliumsalz der allgemeinen Formel III

33 -

7· 3· 1980

AP C,07 D/ 216

- 33 -

III,

ο ^ Zl

worin die Bedeutung von R, R1, R , Έτ und R die glei> cfre wie oben ist und

X für Chlorid-, Bro;nid-, Jodid-, ^etrafluoroborat-, Tetrachloroferrat-, Hexachlorostannat-, Hydrogensulfat-, Dihydrogenphosphat- oder Perchlorat-Anion steht, oder

ein 6H~2~benzopyran-6-on der all-gerne inen Foirael Γ7

IV,

Ί 2 4 worin die Bedeutung von R, R , R und R die gleiche wie oben ißt, oder ein Isochromen der allgemeinen Formel V

-34 -

7e 3. 1980

AP C 07 D/ 216 290

worin die Bedeutung von H , Ri Έ/ und R die gleiche wie oben ist und

R^ und R unabhängig voneinander für Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine beliebige der für R angegebenen Bedeutungen stehen,

in einem polaren Lösungsmittelmedium mit dem 1- bis 5fachen der äquimolaren Menge von Hydrazin, Hydrazinhydrat oder einem zweckmäßig in situ gebildeten CV o~ Carbonsäurehydrazinsalζ umsetzt, im Falle von als Substituenten R eine Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe enthaltenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II dem Reaktionsgemisch noch eine Mineralsäure zusetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls durch Alkylieren, Aralkylieren, Acylieren, Reduktion, Oxydation, Decarboxylieren zu einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und/oder in an sich bekannter Weise ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bildet beziehungsweise aus den Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Foim el I in an sich bekannter Weise' die Base freisetzt oder andere Säureadditionssalze bildet.

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung der Ausgangsverbindungen mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Dimethylformamid, Pyridin oder Gemischen der aufgeführten Lösungsmittel vornimmt.

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7. 3. 1980

AP G 07 T)/ 216 290

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3· Verfahren nach Punkt 1 oder 2, daß man die Umsetzung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II bis V mit Hydrazin, Hydrazinhydrat oder einem 0,- o-Ca.rbonsäure~ hydrazinsalz bei Temperaturen zwischen -20 und +120 ⁰G, vorzugsweise 60 bis 100 ⁰C, vornimmt.

4-, Verfahren nach den Punkten 1 bis 3» gekennzeichnet dadunii, daß man bei Ausgangsverbindungen der allgemeinen i'oimel III als Säureakzeptor Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder organische Basen, vorzugsweise Pyridin oder Triethylamin, verwendet»
5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel I deren gut kristallisierenden Salze, vorzugsweise die mit Rhodanwasserstoffsäure oder Salzsäure gebildeten Salze, herstellt.

6» Verfahren nach den Punkten 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß man die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II bis V vor dem Umsetzen mit der Hydrazinkomponente vorzugsweise ohne Isolierung ineinander üb erführt.