EP0000479A1 - Substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo (3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo (3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Download PDF

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EP0000479A1 EP78100263A EP78100263A EP0000479A1 EP 0000479 A1 EP0000479 A1 EP 0000479A1 EP 78100263 A EP78100263 A EP 78100263A EP 78100263 A EP78100263 A EP 78100263A EP 0000479 A1 EP0000479 A1 EP 0000479A1
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triazolo
thieno
piperazinyl
radical
general formula
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Claus Dr. Schneider
Erich Dr. Lehr
Karin Dr. Böke
Franz Josef Dr. Kuhn
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e

Definitions

  • alkyl in the general formula I also means the terms "hydroxyalkyl” and "haloalkyl” for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms. In the case of the straight-chain or branched alkyl radical having 1-17 carbon atoms (R 4 ), radicals having 1-6 carbon atoms are preferred.
  • Halogen means the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a dialkylaminoalkyl radical should be understood to mean the dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminomethyl or diethylaminoethyl radical.
  • the substituent on the phenyl ring can be in the o-, m- or p-position.
  • the pyridyl radical can be connected to the piperazine nitrogen in the 2-, 3- or 4-position.
  • alkyl DT-OS 24 05 682
  • DBP 24 35 041 cycloalkyl
  • DT-OS 24 60 776 a nitrogen or sulfur containing 5- or 6-membered ring
  • the compounds which are also water-soluble in salt form, with hydroxyalkyl have a favorable influence on the sleep-wake behavior in the cat, whereby the SWS (slow wave sleep, deep sleep) extends, active and relaxed wakefulness shortens and the REM phases (rapid eye movement) little increased or unchanged.
  • Biochemical methods also provide information on the neuroleptic properties of the acylpiperazinyl compounds.
  • R 1 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl or dialkylaminoalkyl
  • R 1 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl or dialkylaminoalkyl
  • reaction of compounds of general formula II with a piperazine of formula III is carried out either without a solvent or in higher-boiling solvents such as benzene, toluene, dioxane, tetrahydrofuran, chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride or methylene chloride, preferably at the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time depends on the starting material used and can range from a few minutes to several hours.
  • dehydrogenation of compounds of the general formula IV is carried out using suitable dehydrating agents such as, for example, halogens or also compounds of the higher oxidation states of chromium or manganese, for example a chromate, a bichromate or a permanganate.
  • suitable dehydrating agents such as, for example, halogens or also compounds of the higher oxidation states of chromium or manganese, for example a chromate, a bichromate or a permanganate.
  • Chlorinated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride may be mentioned as suitable solvents for the reaction with a halogen.
  • the oxidation with the mentioned chromium or manganese compounds takes place in solvents such as acetone, tetrahydrofuran or dioxane.
  • the reaction temperature is generally between 0 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • R 1 is an alkyl radical
  • a compound of the general formula I in which R 1 is a hydrogen atom can be alkylated in a conventional manner.
  • Alkyl halides, dialkyl sulfates or esters of toluenesulfonic acid are preferably used as the alkylating agent; solvents such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or lower alcohols are used, but the alkylation can also be carried out without the addition of a solvent.
  • the acylation of compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen with a carboxylic acid halide or anhydride can be carried out using an excess of acylating agent or in a suitable inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene or xylene.
  • a suitable inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene or xylene.
  • an inorganic or organic base for example pyridine, triethylamine, potash or potassium bicarbonate, has proven useful to scavenge the acid.
  • the reaction temperature and reaction time can vary within wide limits, depending on the starting material used. For example, the reaction temperature can be between room temperature and the boiling point of the solvent or acylating agent used; the response time can range from a few minutes to several hours.
  • Such end products of the general formula I, in which R 1 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl or dialkylaminoalkyl form stable water-soluble salts.
  • Suitable for salt formation are all acids which form physiologically acceptable acid addition salts such as hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, cyclohexylsulfamic acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, maleic acid, formic acid, salicylic acid, methane or toluenesulfonic acid.
  • the starting compounds of general formula V can e.g. are obtained by reacting appropriately substituted 1-halo-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepines with a piperazine or by dehydrogenating a 1-piperazinyl-4H-s-triazolo [3, 4c] thieno [2,3e] 5,6-dihydro-; 1,4-diazepines as described above.
  • the end products of the general formula I have valuable therapeutic properties and can be used as anxiolytics, tranquilizers, sedatives and neuroleptics.
  • the main effect can be different for the individual compounds, so that the focus is on the neuroleptic area, on other compounds on the sleep-promoting area, etc.
  • the new compounds are therefore particularly suitable for eliminating psychomotor excitement and anxiety, such as they occur, for example, in schizophrenia, and also for the treatment of convulsions and sleep disorders of various origins.
  • the single dose of the substances according to the invention is 0.05 to 50, preferably 0.1 to 25 mg (oral) and 5 to 150 mg as a daily dose.
  • the compounds obtainable according to the invention can be used alone or in combination with other active substances according to the invention, optionally also in combination with other pharmacologically active substances such as spasmolytics or ⁇ -receptor blockers.
  • Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents usually used in coated tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also be used to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities consist of several layers.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, it being possible to use the auxiliaries mentioned above for the tablets.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g.
  • Flavorings such as vanillin or orange extract
  • suspending aids or thickeners such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • inert carriers such as milk sugar or sorbitol
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • the corresponding salts are obtained in quantitative yield from the base dissolved in hot alcohol by adding 1 mol of maleic acid, tartaric acid or methanesulfonic acid.
  • the hydrochloride available with alcoholic hydrochloric acid has an mp of 210 ° C (dec.).
  • the mixture of the active substance with milk sugar and corn starch is granulated with a 10% aqueous gelatin solution through a sieve with a mesh size of 1 mm, dried at 40 ° C. and passed through a sieve again.
  • the granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed.
  • the cores obtained in this way are coated in a conventional manner with a casing which is applied with the aid of an aqueous suspension of sugar, titanium dioxide, talc and gum arabic.
  • the finished coated tablets are polished with beeswax. Dragee final weight: 100 mg
  • the active ingredient and magnesium stearate are granulated with an aqueous solution of the soluble starch, the granules are dried and mixed intimately with milk sugar and corn starch. The mixture is then compressed into tablets of 100 mg weight, each containing 0.5 mg of active ingredient.
  • the finely powdered substance is stirred into the molten suppository mass, which has been cooled to 40 ° C., using an immersion homogenizer.
  • the mass is poured into slightly pre-cooled molds at 35 ° C.
  • the active ingredient and excipients are dissolved in a sufficient amount of water and brought to the desired concentration with the necessary amount of water.
  • the solution is filtered and filled into 1 ml ampoules under aseptic conditions. Finally, the ampoules are sterilized and sealed. Each ampoule contains 0.5 mg of active ingredient.

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Abstract

Die Erfindung umfaßt neue substituierte 1 Piperazinyl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepine der Formel <IMAGE> in der R¹ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen substituierten Phenylrest oder einen Pyridyloder Pyrimidinlyrest oder den Rest R<4>-CO-, R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Brom, R³ Chlor oder Brom oder einen Alkylrest und R<4> Wasserstoff Alkyl mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Pyridyl bedeuten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln. Beansprucht werden auch die wasserlöslichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, in denen R¹ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet. Die Verbindungen besitzen anxiolytische, sedierende, tranquilisierende und neuroleptische Eigenschaften.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
    in der
    • R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen substituierten Phenylrest oder einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest oder den Rest R4 - CO -,
    • R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
    • R3 Chlor oder Brom oder einen Alkylrest und
    • R Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit l - 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Pyridyl bedeuten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
  • In der allgemeinen Formel I steht die Bezeichnung "Alkyl", soweit nicht anders vermerkt, auch in den AusdrUcken "Hydroxyalkyl" und "Halogenalkyl" für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen. Bei dem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen (R4) sind'Reste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • "Halogen" bezeichnet die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Unter einem Dialkylaminoalkylrest soll der Dimethylaminomethyl-, Dimethylaminoäthyl-., Diäthylaminomethyl- oder Diäthylaminoäthylrest verstanden werden.
  • Der Substituent am Phenylring kann in o-, m- oder p-Stellung stehen.
  • Der Pyridylrest kann in 2-, 3- oder 4-Stellung mit dem Piperazin-Stickstoff verbunden sein.
  • Thieno-triazolo-diazepine sind als anxiolytisch, muskelrelaxierend und antikonvulsiv wirkend bekannt. Es handelt sich hierbei um solche Verbindungen, die am Triazoloring beispielsweise durch Alkyl (DT-OS 24 05 682), Cycloalkyl (DBP 24 35 041), einen Sauerstoff enthaltenden 5= oder 6-gliedrigen Ring (DT-AS 24 45 430) oder einen Stickstoff oder Schwefel enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen Ring (DT-OS 24 60 776) substituiert sind.
  • Die neuen Verbindungen weisen gegenüber den bekannten Stoffen verschiedene Vorteile auf:
    • So zeigen beispielsweise Verbindungen, bei denen Rl für einen niederen Alkylrest steht, insbesondere anxiolytische Eigenschaften. Sie können Salze bilden und sind als solche wasserlöslich.
  • Die ebenfalls in Salzform wasserlöslichen Verbindungen mit Hydroxyalkyl haben einen günstigen Einfluß auf das Schlaf-Wach-Verhalten an der Katze, wobei der SWS (slow wave sleep, Tiefschlaf) verlängert, aktiver und relaxierter Wachzustand verkürzt und die REM-Phasen (rapid eye movement) wenig vermehrt oder unverändert bleiben.
  • Derivate mit R1 = Acyl und Heteroaryl zeigen neben der ausgeprägten tranquilisierenden und anxiolytischen Komponente auch gute Wirkung auf die Strafvermeidereaktion (active avoidance) bei Ratten, und zwar zeigen hier beide Wirkungsqualitäten zeitlich verschobene Maxima. Hierbei tritt zunächst die neuroleptische Eigenschaft und später erst die anxiolytische Eigenschaft in den Vordergrund.
  • Auch mit biochemischen Methoden erhält man Hinweise auf neuroleptische Eigenschaften der Acyl-piperazinyl-Verbindungen.
  • Verbindungen, in denen R1 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, können zudem in stabile wasserlösliche Säureadditionssalze überführt werden, wodurch eine parenterale Verabreichung und dadurch eine Verwendung dieser Verbindungen als Kuzr- beziehungsweise Ultrakurznarkotica möglich wird.
  • Man kann die neuen Verbindungen erhalten
    • a) durch Umsetzung von Triazolo-thieno-diazepinen der allgemeinen Formel
      Figure imgb0002
      in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Piperazinen der allgemeinen Formel
      Figure imgb0003
      in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
    • b) durch Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
      Figure imgb0004
      in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Solche Verbindungen, in denen R1 den Rest R4 - CO - bedeutet, können ferner erhalten werden durch
    • c) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure imgb0005
      in der die Reste R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Piperazin der Formel III erfolgt entweder ohne Lösungsmittel oder in höher siedenden Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chlorkohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer ist abhängig vom eingesetzten Ausgangsmaterial und kann wenige Minuten bis mehrere Stunden betragen.
  • Die Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV . erfolgt unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel wie z.B.'von Halogenen oder auch von Verbindungen der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromats, eines Bichromats oder eines Permanganats.
  • Als geeignete Lösungsmittel für die.Umsetzung mit einem Halogen seien Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid genannt. Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des Chroms oder Mangans erfolgt in Lösungsmitteln wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Bedeutet R1 einen Alkylrest, so kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, in üblicher Weise alkyliert werden. Als Alkylierungsmittel dienen vorzugsweise Alkylhalogenide, Dialkylsulfate oder Ester der Toluolsulfonsäure; man verwendet hierbei Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder niedere Alkohole, man kann die Alkylierung jedoch auch ohne Zusatz eines Lösungsmittels durchführen.
  • Im Falle der Einführung eines Hydroxyalkylrestes empfiehlt sich die Umsetzung mit einem Alkylenoxyd.
  • Die Acylierung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 Wasserstoff bedeutet, mit einem Carbonsäurehalogenid beziehungsweise -anhydrid kann unter Verwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel oder aber in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Dioxän, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Xylol erfolgen. In manchen Fällen hat sich der Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, beispielsweise von Pyridin, Triäthylamin, Pottasche oder Kaliumbicarbonat zum Abfangen der Säure als nützlich erwiesen. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit können, je nach dem eingesetzten Ausgangsmaterial, in weiten Grenzen-variieren. So kann die Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels beziehungsweise des Acylierungsmittels liegen; die Reaktionszeit kann wenige Minuten bis mehrere Stunden betragen.
  • Solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R1 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, bilden stabile wasserlösliche Salze. Zur Salzbildung geeignet sind alle Säuren, die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Methan- oder Toluolsulfonsäure.
  • Nach den vorstehenden Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes, erhalten werden:
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(p-chlorphenyl)-piperazixyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-phenyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo(3,4c]thieno(2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-tolyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-chlorphenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(p-fluorphenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4.c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(o-nitrophenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo(3,4c]thieno(2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-bromphenyl)-1-(N-phenyl-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-bromphenyl)-1-[N-(2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(3-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo(3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(4-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-fluorphenyl)-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-äthyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-5-(o-chlorphenyl)-1-(N-isopropyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-bromphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(B-hydroxyisopropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(B-chloräthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(B-dimethylaminoäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(dimethylaminomethyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-N-formylpiperazino-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 1-(N-Acetylpiperazino)-8-äthyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazalo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 1-(N-Acetylpiperazino)-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(γ-hydroxypropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-5-(o-chlorphenyl)-1-(N-stearylpiperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-1-(N-caproylpiperazino)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-benzoylpiperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(p-fluorbenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]-thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-methylbenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-chlorbenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(p-nitrobenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-nicotinoyl-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-picolinoyl-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
    • 1-(N-Äthoxycarbonyl-piperazino)-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man durch Umsetzung von.Verbindungen der Formel
    Figure imgb0006
    in der
    • R 2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III-unter den bei a) angegebenen Bedingungen und anschließendem Austausch des Ring-Sauerstoff-Atoms durch ein Stickstoffatom, wie er z.B. in der deutschen Anmeldung P 25 31 678 beschrieben worden ist.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können z.B. erhalten werden durch Umsetzung entsprechend substituierter 1-Halogen-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine mit einem Piperazin oder durch Dehydrierung eines 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]5,6-dihydro- ; 1,4-diazepins, wie vorstehend beschrieben.
  • Die Endprodukte der allgemeinen Formel I weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf und können als Anxiolytikca, Tranquilizer, Sedativa und Neuroleptica eingesetzt werden. Die Hauptwirkung kann bei den einzelnen Verbindungen verschieden sein, so daß der Schwerpunkt einmal auf neuroleptischem, bei anderen Verbindungen auf schlafförderndem Gebiet usw. liegt.
  • Die neuen Verbindungen sind daher besonders geeignet zur Behebung psychomotorischer Erregungs- und Angstzustände, wie sie beispielsweise bei Schizophrenie auftreten, ferner zur Behandlung von Krampfzuständen und Schlafstörungen verschiedener Genese.
  • Als besonders wirksam haben sich solche Endprodukte der allgemeinen Formel I erwiesen, in denen R1 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe, einen Phenyl- oder einen Pyridylrest oder den Rest R - CO - , R Chlor, R3 Brom und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
  • Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.
  • Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytica oder ß-Rezeptorenblocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragee- überzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern'auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
  • Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem.man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
    • Beispiel 1 8-Hrom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
  • 0,07 Mol = 31 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin, 17 g (0,14 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 800 ml Xylol werden 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt das Reaktionsgemisch noch warm über Kieselgur-Kohle ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 28,5 g = 81 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 125 - 126°C (aus Essigester).
  • Die Base wird mit wenig Alkohol suspendiert und mit einem kleinen Überschuß alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Äther kristallisiert das gut wasserlösliche Hydrochlorid der Titelverbindung, Fp. 211 - 220°C (Zers.).
  • In analoger Weise erhält man aus der in heißem Alkohol gelösten Base durch Zusatz von 1 Mol Maleinsäure, Weinsäure beziehungsweise Methansulfonsäure die entsprechenden Salze in quantitativer Ausbeute.
  • Maleat: Fp. 201 - 202°C ;Tartrat: Fp. 228.- 229°C
  • Methansulfonat: Fp. 241 - 242°C
    • Beispiel 2 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin
  • 0,01 Mol = 4,5 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden mit 0,02 Mol = 1,8 g Piperazin verrieben und 15 Minuten auf 160°C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird die Methylenchloridschicht mit 100 ml 2 n Salzsäure extrahiert. Die Auszüge werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und das Reaktionsprodukt erneut in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man aus Essigester 3,8 g = 82 % d. Th. der gewünschten Verbindung vom Fp. 246 - 248°C. Mit alkoholischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom Fp. 240°C (Zers.).
    • Beispiel 3 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methylpiperazinyl)-4H-s-triazolor[3.4c]thienof[2.3e].4-diazeoin
  • 4,6 g (0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden in 200 ml Tetrahydrofuran mit 1,2 ml (0,02 Mol) Methyljodid 3 Stunden bei 40 - 50°C gerührt. Die Titelverbindung läßt sich säulenchromatographisch abtrennen.
  • Die Ausbeute beträgt 3 g = 63 % d.Th., Fp. 206 - 208°C. Das mit alkoholischer Salzsäure erhältliche Hydrochlorid hat einen Fp. von 210°C (Zers.).
    • Beispiel 4 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-N-(2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazQlo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
  • 0,04 Mol = 19 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo
  • [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden mit.0,08 Mol = 13,4 g N-[Pyridyl-(2)]-piperazin und 150 ml Xylol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das ausgefallene N-[Pyridyl-(2)]-piperazin-Hydrobromid wird abgesaugt. Im Filträt befindet sich die Titelverbindung, die man nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol isoliert und reinigt.
  • Ausbeute: 13,2 g = 61 % d.Th., Fp. 215 - 216°C.
    • Beispiel 5 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methylpiperazinyl)-4H-s-triazol[3.4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
  • 3,5 g (0,075 Mol)1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoio [3,4c]thieno[2,3e]4,1-oxazepin werden mit 2 ml Methylpiperazin und 100 ml Xylol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und mit Isopropyläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 2,9 g = 80 % d. Th. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methylpiperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c] thieno(2,3e]4,1-oxazepin vom Fp. 150 - 153°C.
  • 2,4 g (0,005 Mol) des Oxazepins werden mit 2u ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf 200 ml Eiswasser und macht unter Eiskühlung ammoniakalisch. Anschließend wird das Produkt in ; Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und auf 30 ml eingedampft. Hierzu gibt man 2,5 ml Thionylchlorid und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 30 ml Methanol versetzt, das vorher mit Ammoniak gasättigt wurde. Man erhitzt 15 Minuten im Autoklaven auf 60°C, dampft das Methanol ab, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht die Salze mit Wasser aus. Aus der Methylenchloridphase erhält man die Dihydroverbindung, die ohne Reinigung mit 100 ml Aceton und 1 g pulverisiertem Kaliumpermanganat 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Man saugt den Braunstein ab und erhält schließlich aus dem Filtrat 1,2 g = 50 % d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 206 - 208°C.
    • Beispiel 6 1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-5-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
  • 4,6 g .(0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazino-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden in 100 ml Essigsäureanhydrid 20 Minuten gerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Eis und macht mit Ammoniak alkalisch. Die Acetylverbindung wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase getrocknet und der Rückstand durch Ätherzugabe zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 3,8 g = 76 % d.Th. vom Fp. 247 - 249°C.
    • Beisbiel 7 8-Brom-6-(o-chlornhenyl)-1-(N-äthoxycarbonylpiperaains)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
  • 4,6 g (0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazino-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 2 ml Chlorameisensäureäthylester 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft ein, gießt Wasser und Methylenchlorid hinzu, macht mit Ammoniak alkalisch und chromatographiert den Rückstand aus der getrockneten Methylenchloridphase.
  • Ausbeute: 4,8 g = 91 % d.Th., Fp. 216 - 218°C.
    • Beispiel 8 1-(N-Formylpiperazino)-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
  • 4,6 g (0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazino-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden in 100 ml Ameisensäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gießt auf Eis, macht mit 2 n Natronlauge alkalisch, nimmt die Formylverbindung in Methylenchlorid auf und arbeitet wie unter Beispiel 6 auf.
  • Ausbeute: 3,9 g =80 % d.Th., Fp. 205 - 215°C.
  • Nach den vorstehend beschriebenen Methoden werden folgende Verbinduhgen der allgemeinen Formel I erhalten:
    Figure imgb0007
    Figure imgb0008
    • Formulierungsbeispiele
  • Figure imgb0009
    • Herstellung:
  • Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg
    Figure imgb0010
    • Herstellung:
  • Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewichtverpreßt, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.
    Figure imgb0011
    • Herstellung:
  • Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
    Figure imgb0012
    • Herstellung:
  • Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 0,5 mg Wirkstoff.

Claims (10)

1. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno [2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel
Figure imgb0013
in der
R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen substituierten Phenylrest oder einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest oder den Rest R4 - CO - ,
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
R3 Chlor oder Brom oder einen Alkylrest.und
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Pyridyl bedeuten.
2. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno [2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel I, in der
R1 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit'l - 3 Kohlenstoffatomen,
R2 Chlor und
R3 Brom bedeutet und ihre Säureadditionssalze.
3. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno [2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel I, in der
R1 einen Phenyl- oder Pyridylrest,
R2 Chlor und
R3 Brom bedeutet.
4. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thienc [2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel I, in der
R1 den Rest R4 - CO - ,
R2 Chlor,
R3 Brom und
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
5. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(hydroxyäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(-2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin.
7. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(2-hydroxypropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
8. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-hydroxyisopropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
9. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel
Figure imgb0014
in der
R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen substituierten Phenylrest oder einen Pyridyloder Pyrimidinylrest oder den Rest R4 - CO - ,
R 2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
R 3 Chlor oder Brom oder einen Alkylrest und
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Pyridyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgb0015
 in der R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Piperazinen der allgemeinen Formel
Figure imgb0016
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgb0017
in der R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise dehydriert, oder daß man
c) Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgb0018
 in der R 2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise acyliert und daß man, sofern R1 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
10. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, in Kombination mit üblichen Hilf- und/oder Trägerstoffen.
EP78100263A 1977-07-21 1978-06-28 Substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo (3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired EP0000479B1 (de)

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DE2732921 1977-07-21
DE2732943 1977-07-21
DE19772732921 DE2732921A1 (de) 1977-07-21 1977-07-21 Neue substituierte 1-acyl-piperidino- bzw. -piperazino-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4- diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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