NL7907692A - 5h-2.3-benzodiazepinederivaten en een werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents
5h-2.3-benzodiazepinederivaten en een werkwijze voor de bereiding daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7907692A NL7907692A NL7907692A NL7907692A NL7907692A NL 7907692 A NL7907692 A NL 7907692A NL 7907692 A NL7907692 A NL 7907692A NL 7907692 A NL7907692 A NL 7907692A NL 7907692 A NL7907692 A NL 7907692A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- methyl
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
«*· H.O. 28.307 1 5E-2.3-~ben20diazeOineAeriYaten en een werkwijze voor de 'bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op 5H-2.3-benzodiazepine-derivaten en de zuuradditiezouten daarvan alsmede op farma-5 ceutische preparaten die deze verbindingen als werkzame ver-r bindingen bevatten. De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de vermelde verbindingen en van de vermelde farmaceutische preparaten.
De verbindingen volgens de uitvinding hebben de formule 1, 10 waarin R een waterstofatoom, een 1-5 koolstofatomen bevattende alkylgroep, een dialylaminoalkylgroep, een aminogroep, een alkylaminogroep of een dialkylaminogroep, een styryl-groep,een fenylalkylgroep met 1-3 koolstofatomen in de alkyl -rest of een arylgroep, die eventueel door 1-3 halogeenatomen, 15 hydroxyl-* acyloxy-, methyl-, trifluor-methyl-, nitro-, amino-, methyleendioxy-, 1-4· koolstofatomen bevattende al-koxy- en/of aralkoxygroepen is gesubstitueerd, of een heterocyclische groep die 1 of 2 stikstofatomen, zuurstofatomen en/of zwavelatomen bevat, 20 R^ een waterstofatoom of een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep, een hydroxymethyl-, formyl-, carboxyl-, carbal-koxy-, of een arylgroep of een heterocyclische groep, R2 een waterstofatoom of een 1-4 koolstofatomen bevattende alkyl-, dialkylaminoalkyl-, alkylamino-, dialkylaminogroep 25 of een arylgroep en R^ en R^ elk een waterstofatoom,eenïalogeenatoom of een nitro-, amino-,hydroxyl-, acyloxy-, 1-3 koolstofatomen bevattende alkyl-, 1-5 koolstofatomen bevattende alkoxy-, di-alkylaminoalkoxy-, of een aralkoxygroep of waarin 30 R^ en Rq_ tezamen een methyleendioxygroep of een carbonzuur-rest voorstellen met dien verstande, dat indien R een 3-4-dimethoxyfenylgroep voorstelt R^ een methylgroep en Rg een ethylgroep voorstellen terwijl R^ en R^ geen methoxygroepen kunnen voorstellen.
35 De verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 hebben aanzienlijke grotere effecten op het centrale zenuwstelsel dan 1-(3«4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7.8-dime-thoxy-5H-2,3-benzodiazepine (tofizopam of Grandaxin), de 790 76 92 2 «τ' *
X
enige 52-2.3-¾enzodiazepine-verbinding die tot dusverre werd bereid. De bereiding en de biologische eigenschappen van Grandaxin zijn in het Hongaarse octrooischrift 155-572 , het,Amerikaanse octrooischrift 3-736.315 en het Zwitserse 5 octrooischrift 519-507 beschreven.
De verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 of de zouten daarvan worden bij voorkeur bereid door omzetting van een 1.5-diketon met de formule 2, waarin E, E^, Eg, E^ en E^ de vermelde betekenissen hebben of een 10 2-benzopyriliumzout met de formule 3, waarin B, B^, Eg» E^ en E^ de vermelde betekenissen hebben en X een chloride-, bromide-, jodide-, tetrafluorboraat-, tetra-chloorferraat-, hexachloorstannaat-, hydro sulfaat-, dihy-drofosfaat of perchloraatanion voorstelt, of een 6H-2-benzo-15 pyran-6-on met de formule 4, waarin E, B^, Eg en E^ de vermelde betekenissen hebben, of een isochromeen-verbinding met de formule 5, waarin E, E^, Eg , E^ en E^ de vermelde betekenissen hebben en E^ en Ε^ elk een waterstofatoom, een 1-3 koolstofatomen be-20 vattende alkylgroep of een groep met de betekenissen van de groep E, met 1-5 mol hydrazine, hydrazinehydraat of een hydrazine-carboxylaat,afgeleid van een 1-3 koolstofatomen bevattend carbonzuur, in een polair oplosmiddel, bij voorkeur in water, een 1-4 koolstofatomen bevattende alcohol, 25 een 1-3 koolstofatomen bevattend carbonzuur, dioxan, dime-thylformamide, pyridine of mengsels daarvan, bij een temperatuur van -20°0 tot 120°0, bij voorkeur 60° tot 100°0.
Indien een verbinding met de formule 2, waarin E een aryl-groep of een heterocyclische groep voorstelt, als uitgangs-30 verbinding wordt gebruikt wordt een mineraal zuur zoals chloorwaterstofzuur of zwavelzuur aan het reaetiemengsel toegevoegd nadat de uitgangsverbinding met het hydrazine is omgezet, ter bevordering van de condensatie onder cycli-sering. Indien gewenst kunnen de verkregen verbindingen met 35 de formule 1 worden omgezet in andere derivaten met de formule 1 en/of de vrije basen met de formule 1 &unnen indien gewenst worden omgezet in de farmaceutisch geschikte zure additiezouten daarvan of de zouten van de 5H-2.3-benzodia-zepine-derivaten met de formule 1 kunnen worden omgezet in 790 76 92 » * l 3 de vrije basen of in andere zuuradditiezouten.
De verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 kunnen in andere derivaten worden omgezet die onder dezelfde algemene formule vallen, bijvoorbeeld volgens de volgende 5 omzettingen: a) de verbindingen met de formule 1 waarin R, R^, R^ en R^ een hydroxylgroep of een hydroxylgroep bevattende substituent voorstelt kunnen op op zichzelf bekende wijze worden gealkyleerd, gearalkyleerd of geacyleerd; 10 b) de 5Ξ-2. 3-b enzodi az epine-4-c arboxylaten kunnen met een metaalhydride, zoals natriumboorbydride worden gereduceerd ter verkrijging van de overeenkomstige 4-hydroxymethyl-5H-2.3-benzodiazepine-verbindingen; c) de 5ïï-2.3-benzodiazepine-4~carboxylaten kunnen tot de 15 overeenkomstige 4-carbonzuren worden verzeept en de verkregen carbonzuren kunnen worden gedecarboxyleerd ter verkrijging van de overeenkomstige, op de plaats 4 ongesubstitueerde 52tt2^ 3-benzodiazepine-derivat en; d) de 4-methyl-5H-2.3-benzodiazepine-deri vaten kunnen met 20 seleenoxyde tot de overeenkomstige 4-formyl-verbindingen worden geoxydeerd.
De farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 kunnen worden bereid door omzetting van de vrije basen met bijvoor-25 beeld chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, fosforzuur, zwavelzuur of perchloorzuur, Indien een aan de benzodiazepine-ring gebonden substituent een sterker basisch stikstofatoom bevat kunnen als zoutvormende middelen ook organische zuren worden gebruikt, zoals azijnzuur, wijnsteenzuur, melkzuur, 30 maleïnezuur of fumaarzuur. De 5H-2. 3-benzodiazepine-derivaten met de formule 1 worden in het algemeen gezuiverd voordat de zoutvorming wordt uitgevoerd* echter kunnen de onzuivere basen ook aan de zoutvorming worden onderworpen. Indien een vrije base van een verbinding met de formule 1 55 moeilijk kan worden gekristalliseerd verdient het de voorkeur de vrije base in een goed kristalliseerbaar zout om te zetten, zoals een rhodanaat of een hydrochloride, waaruit de base indien gewenst in zuivere vorm kan worden vrijgemaakt.
Indien een 2-benzopyriliumzout met de formule 3 als uitgangs- 790 76 92 t 4 verbinding wordt gebruikt wordt de omzetting bij aanwezigheid van een'zuurbindend middel uitgevoerd. Doelmatig wordt een overmaat hydrazine of hydrazinehydraat als zuurbindend middel gebruikt, maar ook alkalimetaalhydroxydes, -carbonaten, 5 -waterstofcarbonaten of organische basen bijvoorbeeld pyridine of triethylamine kunnen worden gebruikt. Indien nodig kunnen de uitgangsverbindingen met de formule 2, 3, 4 en 5 in elkaar worden omgezet voordat zij met het als reactie-component gebruikte hydrazine worden omgezet. Volgens een „ 10 uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding die de voorkeur verdient wordt het als reactiecomponent gebruikte hydrazine direct aan het verkregen reactiemengsel toegevoegd.
De verbindingen met de formule 2, 3 en 4 die als uitgangs-15 verbindingen voor de bereiding van de benzodiazepine-deri-vaten volgens de uitvinding met de formule 1 worden gebruikt zijn in de volgende publikaties beschreven of kunnen volgens de in de publikaties vermelde methoden worden bereid:
Ber.Deut.Chem.Ges. 891 (194-2), 76, 855 (19*3), 22> 8, 20 34-3 (1944); J.Am.Chem.Soc. 22, 1118 (1950);
Acta Chim.Acad. Sci. Hung. 40, 295 (1964), 41, 451 (1964), 2Z» 181 (1968);
Mh. Chem. £6, 369 (1965); 25 Hongaars octrooischrift 158.091; J.Chem.Soc. 1935. 555; J.Org.Chem. 14, 204 (1949);
Zh.Org.Khim. 2, 1492 (1966),
Chem.Abstr. 66 , 46286 p (1967); 2ib 1294-6 d, 76293w (1971); 30 Dokl.Akad.Hauk.J66, 359 (1966);
Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970. 1003, 1308, 1971. 730 ; Chem.Abstr.: 26, 25035x (1972);
Chem.Ber. 104. 2984 (1971);
Synthesis 1971. 423.
35 De 6H-2-benzopyran-6-on-verbindingen met de formule 4 kunnen eveneens in de tautomere /benzopyrilium-6-oxyde-vormumet de/ aanwezig zijn, waarin R, R^, E^ en R^ de vermelde betekenissen hebben. Onder "een verbinding met de formule 4" worden 790 7 6 92 5 4 eveneens deze tautomeren en ook de mengsels daarvan verstaan.
Op basis van de resultaten van farmacologische onderzoekingen blijken de 5H-2.3-benzodiazepinederivaten volgens de uitvinding een aanzienlijk groot effect op het centrale ze-5 nuwstelsel te hebben. Deze verbindingen verminderen de spontane motorische activiteit en versterken het effect van narcotica.
De proeven werden met muizen uitgevoerd. Bij het onderzoek van het algemene gedrag van de dieren werden zij met de be-10 treffende verbinding behandel waarbij de dieren de betreffende verbinding intraperitoneaal in een hoeveelheid van 100 mg/kg of oraal in een hoeveelheid van 200 mg/kg werden toegediend. De proef, gericht op het vechtgedrag werd volgens de methode van Tedeschi et al. uitgevoerd 15 CJ.Pharm.B3cp.Ther.25 . 28 (1959))· De waarnemingen bij de proeven met betrekking ’tot het algemene gedrag van de dieren en de BD^Q-waarden die in de proef, gericht op het vechtgedrag zijn verkregen zijn in tabel A samengevat. In deze proeven werd 1-(3·4-dimethoxyfenyl)-4-metkyl-5-ethyl-7.8-20 dimetkoxy-5H-2.3-benzodiazepine (Grandaxin) als referentie-verbinding gebruikt.
Tabel A.
ievbindine algemeen gedrag proef, gericht op het 25 (uit voor? 5 fio_EX!f/s gam grandaxin vermindering van SMA 64 1.0 IY vermindering in SMA 40 1.6 XXYI sterke vermindering inSMA 40 1.6 30 ΣΣΣΥ vermindering in SMA, katalepsie 35 1.8 LYII vermindering in SMA 60 1.1 LIX sterke vermindering in SMA 40 1.6 SMA = spontane motorische activiteit 55 Yoor het onderzoek van het narcose versterkende effect werden muizen benzodiazepineverbindingen in doses van 12,5, 25, 50 of 100 mg/kg oraal toegediend en 30 minuten later werden de dieren intraveneus geïnjecteerd met natrium- 790 76 92 6
A
hexobarbital in een dosis van 50 mg/kg. Set percentage van de verlenging van de narcosetijd vergeleken met de waarde van de controlegroep die was behandeld met slechts natrium-hexobarbital werd berekend. In deze proeven werd eveneens 5 grandaxin als referentieverbinding gebruikt. De verkregen resultaten zijn in tabel B samengevat.
label B
werkzame dosering narcose versterkend effect verbinding 'mg/kg -—.....
10 (uit voor- p.o. toename, % relatieve activiteit beeld)_______ grandaxin 25 81 1,0 50 114 1.0 100 239 1-0 15 IT 50 248 2.17 12 25 301 3-71 XIII 25 100 1.23 50 185 1.62 XIV 25 134 1.65 20 50 163 1.43 XVII 12.5 147 25 256 3.16 50 750 6.57 XXVI 12.5 160 25 25 377 4.65 50 1520 13.33 XXXV 25 181 2.23 50 364 3.20 XXXIX 50 132 1.16 30 LV 25 244 3.01 50 445 3.90
IiVII ' 25 90 1.11 50 173 1.52 100 780 3.26 35 OTII 25 132 1.62 50 278 2.44
Uit de gegevens van tabel A en B blijken duidelijk de doelmatige eigenschappen van de verbindingen volgens de uit_ vinding.
790 7 6 92 7 3e verbindingen volgens de uitvinding kunnen doelmatig tot farmaceutische preparaten zoals tabletten, beklede tabletten capsules, oplossingen, suspensies, preparaten voor het infecteren, enz., volgens de gebruikelijke methoden worden 5 verwerkt door de verbindingen te combineren met gebruikelijke farmaceutische dragers, verdunningsmiAdelen en/of andere toevoegsels.
De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden geïllustreerd.
10 Voorbeeld I
Bereiding van 1 -(4-chlo orf enyl) -4—methvl-7.8-dimethoxy-5H- 2.3-benzodiazepine 1,13 g (2,73 Jnmol) 1-(4-chlo o rfenyl)-3-methyl-6.-7-dimetho:xy- 2-benzopyrilium-perchloraat werd in 10 ml methanol gesuspen-15 deerd. De suspensie werd aan de kook gebracht, waarna daaraan 1,0 ml 98-gew.procents hydrazinehydraat werd toegevoegd. Het mengsel werd ingedampt, aan de verkregen rest werd water toegevoegd, waarna het vaste produkt werd afgefiltreerd en gedroogd. De bovengenoemde verbinding werd in een hoeveel-20 heid van 0,87 g (2,65 mmol) verkregen; smeltpunt 188-198°C. Het onzuivere produkt werd uit 30 ml ethanol herkristalli-seerd, waardoor 0,6312 g (1,92 mmol) (72,5 %) van een witte· kristallijne verbinding met een smeltpunt van 209-211°C werd verkregen. G^gH^ClïïgC^ a 328,8.
25 Voorbeelden II - XVIII
Er werd zoals in voorbeeld I te werk gegaan, waarbij echter andere 2-benzopyriliumzouten als uitgangsverbindingen werden gebruikt, terwijl de omzetting in methanol, ethanol of isopropanol werd uitgevoerd. De volgende verbindingen wer-30 den verkregen (de empirische formule, het molecuulgewicht, het smeltpunt en het herkristalliseringsmiddel van elk van de produkten is aangegeven):
Voorbeeld II£ 1-fenyl-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine; ^9^20½^ = 292,4; smeltpunt 162-163°C 35 (i sopropanol)·
Voorbeeld III: 1-fenyl-4-methyl-5-ethyl-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine; C^HgQ^O = 292,4; smeltpunt 134-135°C (isopropanol).
790 76 92 8
Voorbeeld IV£ 1-(4-methox7fen7l)-4-meth7l-5-eth7l-7.8-di- metho:xy-5H-2.3-benzodiazepine; ^21^24¾¾ = 352,4} smeltpunt 157-159°G (isopropanol).
Voorbeeld V: 1-fen7l-4-meth7l-5-(3«4-dimethox7fen7l)-7.8- 5 dimethox7-5ïï-2.3-benzodiazepine; ^26^26¾¾ = ^30,5 i smeltpunt 90-93°C (ethanol en water).
Voorbeeld VI]_ 1-(3«4-dimethox7fen7l)-4.5-dimeth7l-7*8-di-methox7-5H-2.3-benzodiazepine; ^21^24¾¾ = 368,4; smeltpunt 201-203°C (mengsel van chloroform en isopropanol 10 in een verhouding van 1:3)·
Voorbeeld VII: 1-(4-methox7fen7l)-4-meth7l-5-(3*4-dimethox7-fen7l)-7·8-dimethox7-3H-2.3-benzodiazepine ; σ27Ξ28Ν2°4 “ 460.5 ; smeltpunt 99-102°C (ethanol).
Voorbeeld VIIIi 1-(3«4-dimethox7fen7l)-4.8-dimethyl-5-eth7l-15 5H-2.3-benzodiazepine ; ^2-^24¾¾ “ 336,4 ; smeltpunt 156-158°C (isopropanol).
Voorbeeld 1-(2-tol7l)-4-meth7l-5-eth7l-7*8-dimethox7-5H-2.3-benzodiazepine ; ^21^24^2^2 = 336,4 ; smeltpunt 170-171°C (isopropanol).
20 Voorbeeld 2 :_ 1-(3«4-dimethox7fen7l)-4-meth7l-5-n.but7l-7· 8-dimethox7-5ïï-2.3-benzodiazepine-h7draat; ^24^30¾¾^¾^ 428.5 ; smeltpunt 93-96°0 (ethanol).
Voorbeeld 21 £ 1-C3-methox7-4-(p-chloorbenz7lox7)-fen7l] -4-meth7l-5-eth7l-7-meth03q7-8-(p-chloorbenz^bx7)-5H-2.3-benzo-25 diazepine; ^34^32^½¾¾ = ö°3,6; smeltpunt : 103-105°0 (isopropanol).
1-(3*4~dimethox7fen7l)-4-meth7l-5-eth7l-8-chloor-5H-2.3—“benzodiazepine; C20H21C1II202 * 356,9« smeltpunt 185-187°C (isopropanol).
30 Voorbeeld XIII £ 1-(3»4-dimethox7fen7l)-4-meth7l-5-n-prop7l-7·8-dimethox7-5H-2.3-benzodiazepine-h7draat; C23ïï28N2^4,S2° i smeltpunt 92-96°C (ethanol). De verbinding zonder kristalwater had een smeltpunt van 143-145°C.
Voorbeeld XIV: 1-(3«4-dimethox7fen7l)-4.5-dieth7l-7«8-dime-35 thox7-5H-2.3-benzodiazepine; ^3^28¾¾ = 396,5; smeltpunt 142-144°C (isopropanol).
790 7 6 92 9 4
Voorbeeld XV1-(3-4-dimethoxyfenyl)-4-n-propyl-5-ethyl-7· 8-dimethoxy-5H-2. 3-benzodiazepine; C24-H30N2°4 = smeltpunt 132-134°C (40-gewichtsprocents isopropanol).
Voorbeeld XVI: _ 1-(3-4--dimethoxyfenyl)-5-ethyl-7.8-dimethoxy-5 5H-2. 3-benzodiazepine-4-carbon—zuurethylester; ^24^28^2^6 = ^^»5 ; smeltpunt 178-180°C (absolute ethanol).
Voorbeeld ZVII^ 1-(2-fluorfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7.8-di-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine; ^20221^2°2 = 340,4 ; smeltpunt 86-88°C (.ethanol en water).
10 Z°£r^e©ld 1 -(3·4-dime thoxyf enyl)-4-ethyl-5-methyl- 7-8-dimethoxy-5K-2.3-benzodiazepine; ^22^26^2^4 = 3^2,5; smeltpunt 157_158°C (isopropanol).
Voorbeeld XIX
Bereiding van 1-(3-methoxv--4-benzYloxYf envl) ^-ιιΐθ^νΐ^-θ^νΐ-,ΐ^ 7-me thoxv-8-benzvloxy-5H-2.3-b enzodi azenine 8,4 ml zuiver (100 gew.%) hydrazinehydraat werden druppelsgewijs bij' 80-88°C aan een geroerde suspensie van 17,77 g (28,5 mmol) 1-(3-methoxy-4-benzyloxyf enyl) -3-metbyl-4-ethyl- 6-methoxy-7-benzyloxy-2-benzopyrilium-perchloraat in 30 ml 20 ijsazijn toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens 1 uur bij 96-100°C geroerd, waarna daaraan 180 ml 2-gew.procents natronloog werden toegevoegd. Het afgescheiden onzuivere $H-2.3-benzodiazepine-derivaat werd van extraheren in 80 ml chloroform opgenomen; de chloroformfase werd met 50 ml van 25 een 1-gewichtsprocents natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en daarna met 50 nil water gewassen, boven natriumsul. faat gedroogd en vervolgens ingedampt. De verkregen rest werd uit 30 ml methanol herkristalliseerd. De bovengenoemde verbinding werd in een hoeveelheid van 12,57 g (82 %) in de 50 vorm van een lichtbeige, nagenoeg wit kristallijn produkt verkregen.
054H54H204 = 534,7 ; smeltpunt 135-137°0.
Het hydrochloride van het produkt (C^H^^O^Cl = 571,1) ontleedde bij 212-213°0 na herkristallisatie uit ethanol en 35 water.
Voorbeelden XX - XXII
Sr werd zoals in voorbeeld XIX te werk gegaan, waarbij echter andere 2-benzopyriliUS-zouten als uitgangsverbindingen 790 7 6 92 » ·
V
10 werden gebruikt. De volgende verbindingen werden verkregen;
Voorbeeld XX1-(3-methoxy-4-n-butoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-n-butoxy-5H-2.3-benzodiazepine; C28H38H2°4 = 466,6 ; smeltpunt 108-110°C (isopropanol).
5 Voorbeeld XXI ^ 1-(3-iMthoxy-4-etho:xyfenyl)-4-methyl-5~ethyl- 7-methoxy-8-.ethoxy-5H-2.3-benzodiazepine; ^ 24^30^2^4 = 410,5; smeltpunt 146-148°0 (herkristalliseerd uit methanol en daarna gekookt in water). Het hydrochloride van deze verbinding (G,ρ^ρΐ = 447,0) ontleedde bij 188-190°C na 10 herkristallisatie uit methanol.
Voorbeeld XXII£ 1-(3-methoxy-4-n-propoxyfenyl)-4-methyl- 5-ethyl-7-methoxy-8-n-propoxy-5H-2.3-benzodiazepine; ^26^34^2^4 = ^58,6 ; smeltpunt 92-94°C (isopropanol).
Het hydrochloride van deze verbinding (^26^35¾¾^ = 475,1) 15 ontleedde bij 191-192°0 na herkristallisatie uit methanol en aceton.
Voorbeeld 2XIII:_
Bereiding van 1-(5.4.5-trimethoxvfenyl)-4-methyl-5-ethyl- 7.8-dimethoxy-5H-2.3-benzodiazepine 20 1,40 g (3,36 mmol) 2-(l-ethylacetonyl)-3'.4.4’·5·5'-penta-methoxybenzofenon werden in 5?4 ml isopropanol opgelost, waarna aan de oplossing druppelsgewijs 0,175 mi geconcentreerd zwavelzuur werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd aan de kook gebracht, bij de bereikte temperatuur 1 uur ge-25 roerd, waarna het reactiemengsel tot 60°C werd gekoeld. Vervolgens werden aan het reactiemengsel 0,41 ml (8 mmol) 98-gewichtsprocents hydrazinehydraat toegevoegd. Het verkregen mengsel werd nog een uur geroerd. Aan het mengsel werd portiegewijs 0,154 g natriumwaterstofcarbonaat toege-30 voegd, waarna het mengsel aan de kook werd gebracht. Het mengsel werd met actieve kool ontkleurd, gefiltreerd, het filtraat werd ingedampt en de verkregen rest werd met een totale hoeveelheid water van 25 ml op een filter gebracht.
De bovengenoemde verbinding werd in een hoeveelheid van 35 0,835 g (60,5 °/°) verkregen* smeltpunt 152-155°0. Door herkristallisatie uit een kleine hoeveelheid isopropanol had het produkt een smeltpunt van 160-162°C. C23H28Ii205=412’5· 79076 92 11
Voorbeeld XXI 7^
Bereiding van 1-(5-4-dimethoxyfenyl)-4-methvl-7.8-dimethoxT-5H-2. 5-benzodiazet)ine
Er werd zoals in voorbeeld XXIII te werk gegaan, waarbij 5 echter 2-acetonyl-3' >4-4' -.5-tetramethoxybenzofenon als uit-gangsverbinding werd gebruikt. De bovengenoemde verbinding had een smeltpunt van 158-1$9°C na herkristallisatie uit absolute· ethanol. ^20^22^2^4 = 554,4.
Voorbeeld 3XV_ 10 Bereiding van 1-(4-chloorfenyl)-4-methyl-5-ethy1-7.8-dimethoxv-5H-2.5-benzodiaze-pine
Er werd zoals in voorbeeld XXIII te werk gegaan, met dien verstande dat 2-(1-ethylacetonyl)-4.5-dimethoxy-4,-chloor-benzofenon als uitgangsverbinding werd gebruikt. De boven-15 genoemde verbinding had een smeltpunt van 160-162° na herkristallisatie uit isopropanol. σ20Η2ΐσΐ:Ν202 " 556,9-
Voorbeeld XXVI
Bereiding van 1-(2-chloorfenvl)-4-methyl-5-ethyl-7-8-di-methoxv-5H-2.^-benzodiazenine 20 Sen mengsel van 10,37 g (28,9 mmol) 2-(l-ethylacetonyl)-4.5-dimethoxy-2'-chloorbenzofenon, 10,5 ml ijsazijn en 2,65 ml geconcentreerS^aierstofzuur werd onder roeren op 95°0 gebracht. Het reactiemengsel werd tot op 60°C gekoeld, waarna daaman portiegewijs 2,14 ml 98-gew.procents hydrazinehydraat 25 werden toegevoegd, waarbij de temperatuur van het mengsel tot 85°C steeg. Fa 30 minuten werd een oplossing van 1,44 g natriumhydroxyde in 4,5 ml water aan het mengsel toegevoegd, gevolgd door 10 ml methanol. De verkregen oplossing werd in 130 ml water gegoten en het afgescheiden 5H-2.3-benzodiaze-30 pine-derivaat werd geïsoleerd. De bovengenoemde verbinding werd in een hoeveelheid van 9 »04 g (88 %) verkregen. Het smeltpunt was 129-131°C. ^20^21^^2^2 = 356,9- Het onzuivere produkt werd uit ethanol herkristalliseerd. Het produkt met o de grootste zuiverheidsgraad smolt bij 147-149 C. Het rhoda-35 nide-zout van de bovengenoemde verbinding {G7p2m SCF = 425,95)» bad een smeltpunt van 169-171 0 na herkristallisatie uit isopropanol.
Voorbeeld XXVII
Bereiding van 1-fenyl-4-methyl-7«8-dimethoxy-5H-2.3-benzodi-40 azepine 79076 92 > ' 12 ❖
Er werd zoals in voorbeeld XXVI te werk gegaan, waarbij echter 2-acetonyl-4-.5-dimethoxybenzofenon als uit gangs verbinding werd gebruikt. De bovengenoemde verbinding had een smeltpunt van 169-170°C na herkristallisatie uit methanol, 5 dimethylformamide en water. ¢^8^18^2^2 = 294-,4-.
Voorbeeld mill
Bereiding van 1-benzvl-4-methvl-7.8-dimeth03T-5H-2.5-benzo-ddazenine. .
0,13 ml 98-gewichtsprocents hydrazine-hydraat werd aan een 10 verwarmde oplossing van 0,75 S (2,4· mmol) benzyl-(2-aceto-nyl-4-.5-dimethoxyfenyl)-keton in 20 ml isopropanol toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur gekookt en tot 1/5 van het oorspronkelijke volume geconcentreerd, waarbij de bovengenoemde verbinding als kristallijn produkt met een smeltpunt van 15 116-118°C werd afgescheiden. = 308,4·.
Voorbeeld XXIX
Bereiding van 1-(2-,ioodfenvl)-4—methyl-7.8-dimethoxv-55- 2.3-benzodiazepine
Een mengsel van 2,26 g (5,52 mmol) 2-acetonyl-4-.5-dimethoxy-20 2’-iodobenzof enon, 20 ml methanol en 0,75 ml zuiver (100 - gew.%) hydrazine-hydraat werd 20 minuten gekookt. Het mengsel werd ingedampt en aan de verkregen rest werd water toegevoegd, waarna het mengsel werd gefiltreerd. De verkregen 2,2 g 1-(2-hydrazinopropyl)-4.5-*dimethGxy-2'-iodo-25 benzofenon werden in 20 ml methanol opgelost dat met gasvormig waterstofchloride was verzadigd, waarna de oplossing werd ingedampt. De verkregen rest werd met 5~gew·procents natronloog basisch ingesteld. Het afgescheiden 5H-2.3-ben-zodiazepine-derivaat werd afgefiltreerd en vijf keren tel-30 kens met 3 ml water gewassen. De bovengenoemde verbinding % werd in een hoeveelheid van 1,57 g (71 %) verkregen* smeltpunt 115-117°^ (vanai 78°C kromp de verbinding).
0 = 4-38,3· Het hydrochloride van de bovenge noemde verbinding (C^gH^glI^^01· s 4-56,7) ontleedde bij 35 166-168°C na herkristallisatie uit ethanol en ether.
Voorbeeld XXX
Bereiding van 1-(2-chlo0rfenvl)-4—methyl-7.8-di.-r.ethoxv-5H-2.3-benzodiaze-pine
Er werd zoals in voorbeeld XXIX te werk gegaan, waarbij ech- 790 76 92 \ 13 ter B-acetonyl^^-diethoxy^'-chloorbenzofenon als uit-gangsverbinding werd gebruikt. De bovengenoemde verbinding bad een smeltpunt van 150-152°G na herkristallisatie uit isopropanol. σ20Η2ΐσΐΝ2°2 = 556,9·
5 Voorbeeld XXXI
Bereiding van 1-(2-chloorfenyl)-4-iiiethyl-7.8-dimethoxy-5H-2.3-benzodiazenine-hydrochloride
Er werd zoals in voorbeeld XXVI te werk gegaan, waarbij echter 2-acetonyl-4.5-dimethoxy-2'-chloorbenzofenon als uit-10 gangsverbinding werd gebruikt. Het verkregen onzuivere 1-( 2-chloorfenyl)-4-methyl-7-8-dimethoxy-5H-2. 3-benzodiazepine werd ter verkrijging van het zuivere hydrochloride met absolute. ethanol behandeld, dat chloorwaterstofzuur bevatte, cx C^gHyjgClï^Op A 365,3· De bovengenoemde verbinding ontleedde 15 bij 186-188°C na herkristallisatie uit absolute ethanol en ether.
Voorbeeld XXXII
Bereiding van 1-(2-i odofenyl)-4-methyl-5-ethy1-7.8-dimethoxy 5H-2.5-benzodiazenine-hydrochloride 20 Sr werd zoals in voorbeeld XXVI te werk gegaan, waarbij echter 2-(1-ethylacetonyl)-4.5-dimethoxy-2,-iodobenzofenon als uitgangsverbinding werd gebruikt. Het verkregen Zuivere 1-( 2-i odof enyl)-4-mBthyl-5-ethyl-7 · 8-dimethoxy-5H-2. 3-tenzo-diazepine werd ter verkrijging van het zuivere hydrochloride 25 met absolute ethanol behandeld, dat chloorwaterstofzuur bevatte. 020^22^2^2^ ~ 484,8. De bovengenoemde verbinding ontleedde bij 168-170°C na herkristallisatie uit absolute ethanol en ether.
Voorbeeld XXXTII
50 Bereiding van 1-(2-fluorfenyl)-4-methyl-7.8-dimethoxy-5H- 2.3-benzodiazenine
Sr werd zoals in voorbeeld XXVI te werk gegaan, waarbij echter 2-acetonyl-4.5-dimethoxy-2f-fluorbenzofenon als uitgangsverbinding werd gebruikt. Het verkregen onzuivere 1-55 (2-fluorfenyl)-4-methyl-7«8-dimethoxy-5H-2.3-benzodiaag?ine werd ter verkrijging van het zuivere hydrochloride met isopropanol behandeld dat chloorwaterstofzuur bevatte. ^18^18^2^2^ = 548,8. De bovengenoemde verbinding had een smeltpunt van 175-178°C na herkristallisatie uit isopropanol 40 en ether.
79076 92 14
Voorbeeld .H.X..1.V
Bereiding van 1-(5.4-dimethoxyfenyl)-4. 7«8-trimethyl-5-ethvl-55-2. 3-benzodiazepine 5 ml absolute ethanol, dat chloorwaterstofzuur bevatte, 5 werden aan 1,33 g onzuiver 1-£3*4-dimethoxyfenyl)-4.7«8-tri-methyl-5-ethyl-5H-2.3-benzodiazepine, de volgens de werkwijze van voorbeeld I bereide verbinding, toegevoegd, waarna de verkregen oranjerode oplossing werd ingedampt· De verkregen rest werd in 5 ml water opgelost, en aan de op-10 lossing 0,5 g ammoniumrliodanide toegevoegd· De afgescheiden verbinding werd afgefiltreerd, 6 keren met telkens 2 ml water gewassen en gedroogd. Er werd 1,48 g onzuiver 1-(3·4-dimethoxyf enyl)-4.7«8-trimethyl-5-ethyl-5H-2.3-benzodiaze-pine-rhodanide verkregen; smeltpunt 132-134°C. Door her-15 kristallisatie uit isopropanol had het zout een smeltpunt van 142-144°0· De zuivere verbinding kan uit het herkristal-liseerde rhodanide worden verkregen door behandeling van het rhodanide met een alka/ok ammoniumhydroxyde· ^22^26^2^2*^2^ = 568,5· Het uit isopropanol en water her-20 kristalliseerde produkt kromp vanaf 79°C.
Voorbeeld ZXZV
Bereiding van 1-fenvl-4-methvl-5-ethvl-7.8-dimethoxy-5H- 2.5-benzodiazepine via het rhodanide
Er werd zoals in voorbeeld 32XEV te werk gegaan, waarbij 25 echter onzuiver 1-fenyl-4-methyl-5-ethyl-7«8-dimethoxy- 5H-2.3-benzodiazepine als uitgangsverbinding werd gebruikt. Het zuivere rhodanide van deze verbinding had na herkristal-lisatie uit absolute ethanol een smeltpunt van 175-177°C.
De uit het rhodanide vrijgemaakte base bevatte kristalwa-30 ter (^20^22¾02* H2° ~ 540,4) en kromp vanaf 77°C (na her-kristallisatie uit ethanol en water).
Voorbeeld ZXXVi
Bereiding van 1-benzyl-4.5-dimethyl-7.8-dimethoxy-5H-2.3-benzodiazepine 35 Een mengsel van 1,11 g (4,1 mmol) 1-benzal-3.4-dimethyl-6.7-dimethoxyisochromeen, 5»5 ml isopropanol en 0,25 ml (5,2 mmol) 98-gewichtsprocents hydrazine-hydraat werd 3 uren gekookt en daarna gekoeld. De bovengenoemde verbinding werd in zuivere vorm uit het mengsel afgescheiden.
790 76 92 15 ^20^22^2^2 = 522,4¾ smeltpunt 136-138°C (na herkristallisa-tie uit isopropanol).
De als uitgangsverbinding gebruikte isochromeenverbinding werd op de volgende wijze bereid: 5 Een mengsel van 2,08 g (10 mmol) a-methyl-3.4-dimethoxyfe-nylaceton, 1,36 g (10 mmol) fenylazijnzuur en 20 g poly-fosforzuur werd 10 minuten op 100°C gehouden- Het dikke, op honing gelijkende reactiemengsel werd in 100 ml water opgelost en de pH van de geelachtig bruine oplossing werd 10 met vast natriumcarbonaat op 6 ingesteld. Het onzuivere 1-benzal-3-4^dimetbyl-6-7-dimethoxyisochromeen werd in een hoeveelheid van 2,16 g (75 %) verkregen. Door herkristalli-satie uit ethanol had de verbinding een smeltpunt van 158-160°C.
15 Voorbeeld TlTTLI
Bereiding van 1 -benzvl-4-methvl-5-ethvl-7.8-dimethoxv-5H-2.5-benzodiazepine
Er werd zoals in voorbeeld XXXV'I te werk gegaan, waarbij echter 1-benzal-3-methyl-4-ethyl-6.7-dimethoxy-isochromeen 20 als uitgangsverbinding werd gebruikt. De bovengenoemde verbinding had een smeltpunt van 133-135°C na herkristaüi-satie uit isopropanol. ^21^24¾½ ~ 336,4.
Voorbeeld XXXS1II
Bereiding van 1-( 5.4-dimethoxvfenvl)-4-methyl-5-ëthyl-7-25 h7droxv-8-methoxv~5H-2.3~benzodiazeOine 34,5 ml van 98-gewichtsprocents hydrazine-hydraat werden binnen 5 minuten druppelsgewijs aan een geroerde oplossing van 115 g (0,325 mol) 1-(3-4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-4-ethyl-7-methoxy-6K-2-benzopyran-6-on in 115 ijsazijn 30 toegevoegd. Tijdens het toevoegen werd de oplossing op 80-100°C gehouden. De oplossing werd 1 uur in een waterbad (95-100°C) gebracht, waarna de oplossing met 140 ml 2-gewichtsprocents natronloog werd verdund. Het 5H-2.3-benzodiazepine -derivaat werd als beige kristallijn produkt afge-35 scheiden. Het vaste produkt werd afgefiltreerd, 4 keren met telkens 50 ml water gewassen en gedroogd. Het onzuivere produkt werd in een hoeveelheid van 111,7 g verkregen* smeltpunt 210-2l2°C. Voor de zuivering van het verkregen produkt werd het bij 100-130°C in 223 ml dimethylformamide 790 76 92 » - 16 opgelost en de oplossing werd met 2 g actieve kool ontkleurd. De koolstof werd afgefiltreerd en werd 3 keren met telkens 50 ml dimethylformamide gewassen. De oplossing werd met 1300 ml gedestilleerd water verdund, waarbij het zuivere 5 produkt in kristallijne vorm werd afgescheiden. De bovengenoemde verbinding werd in een hoeveelheid van 110,35 g (94 %) verkregen* smeltpunt 210-212°C. Volgens de gaschroma-tografische analyse was de zuiverheidsgraad van het produkt groter dan 99 %· ^21^24^2^4 = 368,4.
10 Het hydrochloride van het produkt (C21S25^2°4C1^ ontleedde bij 218-220°C na herkristallisatie uit isopropanol.
b) 1,2 ml 98-gewichtsprocents hydrazine-hydraat werd bij 80-100°C druppelsgewijs aan een geroerde suspensie van 4,35 g (0,01 mol) 1-(3.4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-4-ethyl-6- 15 hydroxy-7-methoxy-2-benzopyrilium-bromide in 15 ml 50-ge-wichtsprocents ijsaajn in water toegevoegd. Het mengsel werd op 90-100°C gebracht en met 200 ml van een 10-gewichts-procents natriumchloride oplossing in water verdund, waarbij het onzuivere produkt werd afgescheiden. Het verkregen 20 produkt werd gezuiverd door precipitatie met water uit een oplossing in dimethylformamide of ethanol. De opbrengst was tussen 92 en 95 %· Het produkt had een smeltpunt van 210-212°C en door mengen met de verbinding, verkregen volgens de methode a) werd geen verlaging van het smeltpunt 25 waargenomen.
c) Er werd zoals in a) te werk gegaan, waarbij echter ijs-azijn werd vervangen door een tienvoudige hoeveelheid methanol. Na 1 uur koken werd de oplossing ingedampt en de verkregen rest, eventueel met water behandeld, werd zoals in 30 a) uit dimethylformamide en water herkristalliseerd. De bovengenoemde verbinding met een smeltpunt van 210-212°C werd met een opbrengst van 95 % verkregen.
Voorbeelden XXXIX - XLIV
De volgende hydroxyfenyl-5H-2.3-benzodiazepine-derivaten 35 worden volgens de methoden a) t/m c) van voorbeeld XXXVIII bereid.
790 76 92 . ’ 17
Voorbeeld XJÜilX; 1-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-4-methyl- • 5-ethy1-7· 8-dimethoxy-5H-2.3-benzodiazepine ; ^21^24¾¾ = 368,4; smeltpunt 130-132°G (ethanol en water).
Voorbeeld XL: 1-(4-methoxy-3-hydroxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-5 7-methoxy-8-hydroxy-3H-2.3-benzodiazepine; ^0^22^2^4 = 354,4; smeltpunt 143-145°C (ethanol en water).
Het perchloraat van de verbinding (^20^23^2^4 ClO^) ontleedde bij 196-198°C na herkristallisatie uit isopropanol.
Voorbeeld_2Ll£ 1-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-4-methyl-5-Ί0 ethyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine; ^0^22^2^413 554,4 ; smeltpunt 210-212°C onder ontleding (dimethylforma-mide· en water).
VoorbeeldSLII: 1-(3 «4-dihydroxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl- 7-hydroxy-8-me thoxy-5H-2.3-benzodiazepine; 019Η20Ν204 * /|^ 340,4 ; smeltpunt : 254-255°C onder ontleding (dimethyl- formamide en water). Het hydrobromide van deze verbinding ^19^21^2^4®Γ^ ontleedde bij 206-208°C na herkristallisatie uit ethylacetaat.
Voorbeeld_XLIIl£ 1-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-4-methyl-5-20 ethyl-7«8-dihydroxy-5H-2.3-benzodiazepine ; ^9^20¾¾ = 340,4; smeltpunt 252-253°0 onder ontleding (dimethylformami-de en water). Het hydrosulfaat van de verbinding (0^^2^2^4 BSO^) ontleedde bij 195-198°C na herkristallisatie uit ethylacetaat.
25 Voorbeeld_2LIV£ 1-(3-4-dihydroxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl- 7.8-dihydroxy-5H-2.3-benzodiazepine; ^$^18¾¾ = 326,3; smeltpunt 250-251°0 onder ontleding (dimethylformamide en water). Het hydrochloride van de verbinding (C^gH^E^O^Cl) ontleedde bij 268-270°0 na herkristallisatie uit isopropanol.
50 Voorbeelden XLIV - 1
Acetvlering van 1-aryl-55-2.5-benzodiazepinen met de formule 1 die een of meer fenolische hydroxylgroenen bevatten.
5 mui van de uitgangsverbinding met de formule 1 die een fenolische hydroxylgroep of fenolische hydroxylgroepen bevat-35 ten werden bij 20-25°C in 5 nil droog pyridine gesuspendeerd, waarna azijnzuuranhydride in een overmaat van 50 % betrokken op het aantal fenolische hydroxylgroepen, werd toegevoegd.
De temperatuur van het mengsel steeg slechtszwak en de vaste 790 76 92 \ i * 18 stof loste snel op. Het reactiemengsel werd 5-20 uren op 20-25°C gehouden, waarna het geacetyleerde produkt met 50 ml water werd geprecipiteerd. Het onzuivere produkt werd uit isopropanol, dat de voorkeur verdient, of water 5 bevattende isopropanol herkristalliseerd.
In de bovengenoemde omzetting kan inplaats van azijnzuur-anhydride ook acetylchloride worden gebruikt, terwijl het als reactiemilieu gebruikte pyridine kan worden vervangen door bijvoorbeeld triethylamine of een oplossing van een 10 alkalimetaalcarbonaat in benzeen, aceton of dimethylforma-mide.
De volgende voorbeelden werden volgens de tevoren vermelde werkwijze bereid:
Voorbeeld XLV: 1-(3*4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl- 7-acetoxy-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine; smeltpunt 15 175-176°C.
Voorbeeld XLVT 1-(3-methoxy-4-acetoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-^ethoxy-8-acetoxy-5H-2.3-benzodiazepine; smeltpunt 178-180°C.
Voorbeeld XLVII 1-(4-methoxy-3-acetoxyfenyl)-4-methyl-5-20 ethyl-7-acetoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepine; smeltpunt 168-170°C.
Voorbeeld XLVIII 1-(3,4-diacetoxyfenyl)—4-methyl-5-ethyl- 7-acetoxy-8-methoxy-5ïï-2,3-benzodiazepine ; smeltpunt 153-155°C.
25 Voorbeeld XLIX 1-(3-me t hoxy-4-acetoxyfenyl)-4-methyl-5- ethyl-7,8-diacetoxy-5H-2,3-benzodiazepine; smeltpunt 162-164°0.
Voorbeeld L· 1-(3,4-diacetoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-diacetoxy-5H-2.3-benzodiazepine; smeltpunt 120-122°C.
30 Voorbeeld LI
Bereiding van 1-(4-methoxv-3-hvdroxvfenvl~)-4-methvl-5-ethvl- 7-hvdroxy-8-methoxv-5H-2.3-benzodiazei)ine
Een mengsel van 0,44 g l-(4-methoxy~3-acetoxyfenyl),-4-methyl- 5-ethyl-7-acetoxy-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine (bereid 35 zoals in voorbeeld XLVII is beschreven) , 8 ml ethanol, 8 ml water en 0,4 g kaliumhydroxyde werd onder een stik- 790 76 92 * 19 stofatmosfeer 15 minuten geroerd. Aan de oplossing werden 50 ml van een 20-gewichtsprocents natriumchlorideoplossing in water en 0,6 g ammoniumchloride toegevoegd. Het neergeslagen produkt werd afgescheiden en uit 7ml 20-gewichts-5 procents dimethylformamide in water herkristalliseerd. Er werd 0,25 g zuiver 1-(4-methoxy-3-hydro:xyfenyl)-4-methyl-5-ethyl*7-hydroxy-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine verkregen; het produkt ontleedde hij 210-212°0. De verkregen verbinding was identiek met het produkt, verkregen volgens voor-10 beeld XLI, en door mengen van de twee produkten werd geen smeltpuntsverlaging waargenomen.
Voorbeeld III
Bereiding van 1-(3.4-dimethoxvfenvl)-5-ethvl-7.8-dimethoxv-55-2,3-benzodiazepine 15 Ethyl-1-(3,4~dimethoxyfenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine-4-carboxylaat (de verbinding bereid volgens voorbeeld XVI) werd tot 1-(3,4-dimethoxyf enyl) -5-ethyl-7.8-dimethoxy-5H-2.3-benzodiazepine -4-carbonzuur gehydrolyseerd, dat bij 133-135°C ontleedde. Deze verbinding kan in verwarmd -20 dimethylformamide snel worden gedecarboxyleerd onder vorming van de bovengenoemde verbinding met een smeltpunt van 159-161° C na herkristallisatie uit isopropanol. ^ 21^24^2^4- = 568,4.
Voorbeeld LIII
Bereiding van 1-(5.4-dimethoxyfenyl)-4-formyi-5-ethvl-25 7.8-dimethoxy-5H-2.5-benzodiazepine 6,05 g seleendioxyde werden binnen 1,5 uren bij een temperatuur in het reactievat van 84-87°C aan een geroerde suspensie van 19,1 g (0,05 mol) 1—(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl 5-ethyl-7.8-dimethoxy-5H-2.3-benzodiazepine in 150 ml 80-30 gewichtsprocents dioxan in water toegevoegd. De reactieop-lossing werd door decanteren van het metallieke aleen gescheiden, waarna de gele oplossing onder verminderde druk werd ingedampt. De viskeuze honingachtige rest werd met „geroerd , waarbij de bovengenoemde verbinding als 35 geel poeder werd afgescheiden. Het verkregen produkt werd afgefiltreerd, 5 keren met telkens 10 ml water gewassen en onder verminderde druk gedroogd. Er werden 19,3 g (96 %) onzuiver 1-(3·4-dimethoxyfenyl)-4-formyl-5-ethyl-7.8-di-methoxy-55-2.3-benzodiazepine verkregen; smeltpunt 103-105°C.
790 76 92 . " 20 %
Door herkristallisatie uit aceton en cyclohexaan had het produkt een smeltpunt van 108-110°C. ^22^24^2^5 = 396,45·
Voorbeelden LIT - IXII
De fenolische hydroxylgroep van 1-(3-4-dimethoxyfenyl)-5 4-methyl-5-ethyl-7-hydro:xy-8-methoxy-5H-2.3-b.enzodiazepine, de verbinding verkregen volgens voorbeeld XXXVIII, werd op op zichzelf bekende wijze gealkyleerd of gearalkyleerd ter verkrijging van de volgende produkten:
Voorbeeld LIV; 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-•10 n-butoxy-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine; ^25^32^2^4 = 424.5 ; smeltpunt 147-150°C (isopropanol).
Voorbeeld IV; 1-(3»4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5--ethyl-7-isopropoxy-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine; ^24^30^2^4 ~ 410.5 ; smeltpunt 109-111°C (isopropanol).
15 Voorbeeld LVI; 1-(3»4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl- 7-(3-d.imethylaminopropoxy)-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine; ^26^35^3^- = 453»6;smeltpunt 126-128°C (isopropanol).
Voorbeeld ΐνΐΙ|1-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-sec.butoxy-8-methoxy-5H-2..3-benzodiazepine; ^25^35¾¾ = 20 425,5; smeltpunt 130-132°C (50-gew.procents ethanol in wa ter).
Voorbeeld LVIII: 1-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-ethoxy-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine; °23Η28ΪΓ2°4 = 396,4; smeltpunt 125-127°0 (50-gew.procents ethanol in water).
25 Voorbeeld. LI%h 1-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7- n.propoxy-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine; ^4^30¾¾ = 410.5 ; smeltpunt 110-112°C (50-gew.proeents ethanol in water).
Voorbeeld LX: 1-(3»4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-öthyl-7- 30 (2-diethylaminoethoxy)-8-methoxy-5H-2.3-benzodazepine-di-hydrochloride; C27H39K3°4CI12 = 5^0,5; smeltpunt 159-162°C onder ontleding (isopropanol).
Voorbeeld 1X1: 1-(3«4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7- (2-chloorbenzyloxy)-8-methöxy-5H-2.3-benzodiazepine; 35 σ28Η2901Ν204= ^93,0; smeltpunt 150-151°C (80-gew.procents.
ethanol in water).
Voorbeeld LXII 1-(3·4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethy1-7- 730 7 6 92 ' 21 I, carhetho:xymethoxy-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine; = 454>5; smeltpunt 141-142°C (50-ge.wprocents ethanol in water).
790 76 92
Claims (4)
1. Een 5Ξ-2.3-benzodiazepine-derivaat met de formule 1, waarin R een waterstofatoom, een 1-5 koolstofatomen bevattende alkylgroep, dialkylaminoalkylaminogroep, aLkylaminogroep of 5 dialkylaminogroep, een styrylgroep, een fenylalkylgroep met 1-3 koolstofatomen in de alkylrest of een arylgroep, eventueel gesubstitueerd door 1-3 halogeenatomen, hydroxyl-, acyloxy-, methyl-, trifluormethyl-, nitro-, amino-, methyleendioxy-, 1-4 koolstof-atomen bevattende alkoxy- en/of aralkoxygroepen, of een hetero-10 cyclische groep die 1 of 2 stikstof-, zuurstof- en/of zwavelatomen bevat, R.| een waterstofatoom of een 1-4 koolstof atomen bevattende alkyl-, hydroxymethyl-, formyl-, carboxyl-, carbalkoxy-, aryl-of heterocyclische groep, Eg een waterstofatoom of een 1-4 koolstofatomen bevattende 15 alkyl-, dialkylaminoalkyl-, alkylamino-, dialkylamino- of arylgroep en en R^ elk een waterstof- of halogeenatoom, of een nitro-, amino- , hydroxyl-, acyloxy-, 1-3 koolstofatomen bevattende alkyl-, 1-5 koolstofatomen bevattende aLkoxy-, dialkylaminoalkoxy- of 20 aralkoxygroep voorstellen of waarin R^ en R^ tezamen een methyleen-dioxygroep of een carbonzuurrest vormen, met dien verstande, dat indien R een 3-4-öLiniethoxyfenylgroep voorstelt R^ een methylgroep en Rg een ethylgroep voorstellen, terwijl R^ en R^ geen methoxy-groepen voorstellen, of 25 een farmaceutisch geschikt zuuradditiezout daarvan.
2. Werkwijze voor de bereiding iai een tenzodiazepinederivaat, met het kenmerk, dat men op op zichzelf bekende wijze een 5H-2.3-benzodiazepinederivaat met' èe formule 1 bereidt, waarin R, R^, Rg, Rj en R^ de in conclusie 1 aangegeven betekenissen 30 hebben.
3· Werkwijze voor de bereiding van een benzodiazepinederi-vaat, met het kenmerk, dat men a) een 1.5-diketon met de formule 2, waarin R, R^, Rg, R^ en R^ de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben, of 35 b) een 2-benzopyriliumzout met de formule 3» waarin R, R^, Rg, R, en R. de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben en X 3 4 een chloride-, bromide-, jodide-, tetrafluorboraat-, tetrachloor-ferraat-, hexachloorstannaat-, hydrosulfaat-, dihydrofosfaat-of perchloraation voorstelt, of 790 7 6 92 c) een 6H-2-benzopyran-6-on met de formule 4> waarin E, E.j, Eg en E^ de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben of d) een i s o chrome e-verb inding met de formule 5» waarin E, E^, Eg,
5 E, en E. de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben, en Ec y 3 4 5 en Eg elk een waterstofatoom, een 1-3 koolstofatomen bevattende alkylgroep of een groep waarvan de betekenissen in overeenstemming zijn met die van de groep E, omzet met 1-5 mol hydrazine, hydrazinehydraat of een hydrazinecarboxylaat afgeleid van een 1-3 10 koolstofatomen bevattend carbonzuur, en indien men een verbinding met de formule 2 waarin E een arylgroep of een heterocyclische groep voorstelt als uitgangsverbinding gebruikt, voegt men een mineraal-zuur aan het reactiemengsel na de omzetting van de uitgangsverbinding met de hydrazine-verbinding ter bevordering van de condensatie 15 onder cyclisering en waarna men eventueel de verkregen verbinding met de formule 1 omzet in een andere verbinding met de formule 1 door alkylering, aralkylering, acylering, reduktie, oxydatie en/of decarboxylering en/of dat men eventueel een vrije base van de verbinding met de formule 1 omzet in het farmaceutisch geschikt zuur-20 additiezout daarvan of dat men een zout van een 5H-2.3-benzodiaze-pinederivaat met de formule 1 omzet in de vrije base of in een andere zuuradditiezout.
4. Werkwijze volgens conclusie 3» met hetken- m e r k, dat men het als reactiecomponent gebruikt hydrazine-car-25 boxylaat afgeleid van een 1-3 koolstofatomen bevattend carbonzuur direkt in het reactiemilieu bereidt.
5. Werkwijze volgens conclusie 3» met het kenmerk, dat men de omzetting met de hydrazine-verbinding in een polair oplosmidel uitvoert.
6. Werkwijze volgens conclusie 5> methet ken merk, dat men als polair oplosmiddel water, een 1-4 koolstof-atomen bevattende alcohol, een 1-3 koolstofatomen bevattend carbonzuur, dioxan, dimethylformamide, pyridine of een mengsel daarvan gebruikt. 35 7· Werkwijze volgens conclusie 3>methetken- m e r k, dat men de omzetting met de hydrazine-verbinding bij een temperatuur van -20°C tot 120°C uitvoert.
8. Werkwijze volgens conclusie 7> met het kenmerk, dat men de omzetting bij een temperatuur van 60°C tot 40 100°C uitvoert. 79076 92 v
9. Werkwijze volgens conclusies 3-8, met het kenmerk, dat men als mineraal zuur ter bevordering van de condensatie onder cyclisering chloorwaterstofzuur of zwavelzuur gebruikt.
10. Werkwijze volgens conclusie 3-8, methetken- 5 merk, dat men een verbinding met de formule 3 als uitgangsver-binding gebruikt en dat men het tijdens de reactie vrijgemaakte minerale zuur bindt metbeen overmaat hydrazine of hydrazinehydraat of met een alkalimetaalhydroxyde, een alkalimetaalcarbonaat, een alkalimetaalwaterstofcarbonaat of een organische base.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het ke n- m e r k, dat men pyridine of triethylamine als organische base gebruikt.
12. Werkwijze volgens conclusie 3-11) met het kenmerk, cteb men de verbinding met de formule 1 voor de zuivering 15 daarvan omzet in een goed kristalliseerbaar zout.
13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men de verbinding met de formule 1 zuivert via de vorming van rhodaniden of hydrochloriden ervan.
14· Werkwijze volgens conclusie 3-13) methetken-20 merk, dat men de uitgangsverbindingen met de formules 2-5 iu elkaar omzet voordat men de omzetting met het als reactiecomponent gebruikte hydrazine uitvoert.
15· Werkwijze volgens conclusie 14) met het kenmerk, dat men het als reactiecomponent gebruikte hydrazine 25 direkt aan het gevormde reactiemengsel toevoegt.
16. Ben verbinding volgens conclusie 1, behorend tot de groep: 1-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7·8-dj me-thoxy-5H-2.3-benzo-diazepine; 1-(2-fluorfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7·8-dimethoxy-5H-2.3-benzodi-30 azepine; 1-(2-chloorfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7.8-dimethoxy-5H-2.3-benzo-diazepine; 1-fenyl-4-methyl-5-ethyl-7.8-dimethoxy-5H-2.3-benzodiazepine; 1-( 3.4-cLimethoxyf enyl)-4-methyl-5-ethyl-7-isopropoxy-8-methoxy-5H-35 2.3-benzodiazepine 1-(3.4-dimethoxyf enyl)-4-methyl-5-ethyl-7-sec .butoxy-8-methoxy-5H-2.3-benzodiazepine en 1-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-n-propoxy-8-methoxy-5H- 2.3-benzodiazepine en de farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten 40 daarvan. 790 76 92 A
17· Werkwijze voor de "bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een 5Ξ-2.3-benzo- diazepine-derivaat met de formule 1, waarin E, E., E_, E, en E, T 2 5 4 de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben of een farmaceutisch 5 geschikt zuuradditiezout daarvan gemengd met een farmaceutisch geschikte drager, een verdunningsmiddel en/of andere toevoegsels in een daarvoor geschikte vorm brengt.
18. Gevormd farmaceutisch preparaat, bereid volgens de werkwijze van conclusie 17· 79076 92 L· — r2 ^γΎκ'°/Β| W A·. K4 I ! . R
4 R A- • R R5 R6 6, \O^ R 7907692
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU78GO1426A HU179018B (en) | 1978-10-19 | 1978-10-19 | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
HUGO001426 | 1978-10-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL7907692A true NL7907692A (nl) | 1980-04-22 |
NL190552B NL190552B (nl) | 1993-11-16 |
NL190552C NL190552C (nl) | 1994-04-18 |
Family
ID=10996876
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE7907692,A NL190552C (nl) | 1978-10-19 | 1979-10-18 | 1-Fenyl-4-alkyl-7,8-dialkoxy-5H-2,3-benzodiazepinederivaten en farmaceutische preparaten, die deze bevatten. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4322346A (nl) |
JP (1) | JPS5592377A (nl) |
AT (1) | AT373589B (nl) |
AU (1) | AU532079B2 (nl) |
BE (1) | BE879404A (nl) |
BG (1) | BG60270B1 (nl) |
CA (1) | CA1125749A (nl) |
CH (1) | CH643835A5 (nl) |
CS (1) | CS236456B2 (nl) |
DD (1) | DD146596A5 (nl) |
DE (1) | DE2940483A1 (nl) |
DK (1) | DK155327C (nl) |
ES (1) | ES485163A1 (nl) |
FI (1) | FI66604C (nl) |
FR (1) | FR2439189A1 (nl) |
GB (1) | GB2034706B (nl) |
GR (1) | GR74034B (nl) |
HU (1) | HU179018B (nl) |
IT (1) | IT1220947B (nl) |
NL (1) | NL190552C (nl) |
NO (1) | NO152048C (nl) |
PL (1) | PL124063B1 (nl) |
SE (1) | SE439919B (nl) |
SU (1) | SU1402258A3 (nl) |
YU (1) | YU41887B (nl) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
HU191702B (en) * | 1984-06-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines |
HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
JPH01311400A (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-15 | Kyocera Corp | 発光標識体の点灯方法 |
JPH0251568U (nl) * | 1988-10-07 | 1990-04-11 | ||
JPH0324693U (nl) * | 1989-07-18 | 1991-03-14 | ||
HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
HU208429B (en) * | 1991-05-03 | 1993-10-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity |
ZA924760B (en) * | 1991-06-28 | 1993-03-31 | Smithkline Beecham Corp | Bicyclic fibrinogen antagonists |
US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
HU224435B1 (hu) * | 1995-02-09 | 2005-10-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
SK283859B6 (sk) * | 1995-02-09 | 2004-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie |
EP0726256A1 (en) * | 1995-02-09 | 1996-08-14 | Egis Gyogyszergyar Rt. | 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders |
US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
ES2111493B1 (es) * | 1996-02-08 | 1999-08-01 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes. |
HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
ZA972746B (en) * | 1996-04-04 | 1998-10-09 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives |
HUP9701284A3 (en) * | 1997-07-24 | 2005-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Use of 2,3-benzodiazepine derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating and prophylacting illnesses and conditions connected with the endogene opioide system |
HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
FR2824065A1 (fr) * | 2001-04-26 | 2002-10-31 | Neuro3D | Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations |
US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
DK1545546T3 (da) * | 2002-09-13 | 2007-08-06 | Motac Neuroscience Ltd | Behandling af dyskinesi med 2,3-benzodiazepiner |
AU2003267557B2 (en) * | 2002-09-17 | 2009-02-26 | Motac Neuroscience Limited | Treatment of dyskinesia |
US6638928B1 (en) * | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
MXPA05005893A (es) * | 2002-12-03 | 2006-02-08 | Vela Pharmaceuticals Inc | Composicion farmaceutica de 1-(3-hidroxi -4-metoxifenil) -4-metil-5 -etil-7, 8-dimetoxi- 5h-2, 3-benzodiazepina y usos de la misma. |
US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
EP1567161A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-09-03 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
JP4611308B2 (ja) * | 2003-05-16 | 2011-01-12 | ヴェラ アクイジション コーポレイション | 鏡像的に純粋な(r)2,3−ベンゾジアゼピンを使用する胃腸の機能不全及び関連するストレスの治療 |
US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
US7541355B2 (en) * | 2005-05-23 | 2009-06-02 | Vela Acquisition Corporation | Conversion process for 2,3-benzodiazepine enantiomers |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
GB1202579A (en) * | 1966-12-09 | 1970-08-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmacologically active new isoquinoline derivative and process for preparing same |
ZA712798B (en) * | 1970-11-06 | 1972-02-23 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New,pharmaceutically active 2,3-diazabicyclo(5.4.0)undecapentaene derivative and process for preparing same |
-
1978
- 1978-10-19 HU HU78GO1426A patent/HU179018B/hu not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-03 YU YU2410/79A patent/YU41887B/xx unknown
- 1979-10-04 AT AT0647279A patent/AT373589B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-05 DE DE19792940483 patent/DE2940483A1/de active Granted
- 1979-10-12 SE SE7908481A patent/SE439919B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-15 BE BE1/9569A patent/BE879404A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 AU AU51817/79A patent/AU532079B2/en not_active Ceased
- 1979-10-16 CH CH929279A patent/CH643835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 FR FR7925698A patent/FR2439189A1/fr active Granted
- 1979-10-16 CS CS797020A patent/CS236456B2/cs unknown
- 1979-10-16 FI FI793209A patent/FI66604C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-17 GR GR60290A patent/GR74034B/el unknown
- 1979-10-17 DD DD79216290A patent/DD146596A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 NO NO793349A patent/NO152048C/no unknown
- 1979-10-18 NL NLAANVRAGE7907692,A patent/NL190552C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 CA CA337,955A patent/CA1125749A/en not_active Expired
- 1979-10-18 SU SU792832177A patent/SU1402258A3/ru active
- 1979-10-18 DK DK440179A patent/DK155327C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 IT IT7926579A patent/IT1220947B/it active
- 1979-10-18 ES ES485163A patent/ES485163A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 PL PL1979219034A patent/PL124063B1/pl unknown
- 1979-10-18 GB GB7936185A patent/GB2034706B/en not_active Expired
- 1979-10-18 BG BG045206A patent/BG60270B1/bg unknown
- 1979-10-18 JP JP13471879A patent/JPS5592377A/ja active Granted
-
1980
- 1980-09-26 US US06/191,811 patent/US4322346A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL7907692A (nl) | 5h-2.3-benzodiazepinederivaten en een werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
FI68050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner | |
Evans et al. | Synthesis and antihypertensive activity of substituted trans-4-amino-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ols | |
NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
GB2082580A (en) | Tricyclic imidazole derivatives | |
US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
DE2345064A1 (de) | 2- oder 4-aminochinazolinderivate und pharmazeutische mittel | |
HUT53074A (en) | Process for producing bicyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
Dalton et al. | Synthesis of pyridocarbazoles for anti-tumour studies | |
CZ291520B6 (cs) | Nové deriváty 2,3-benzodiazepinu | |
RU2058982C1 (ru) | 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты | |
US5010074A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
US5264454A (en) | Certain 2-oxo-tetrahydro-cycloalkyl-benzopyran-3yl ureas having acyl-CoA-cholesterol acyl transferase inhibitory activity | |
HUT50477A (en) | Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
HU224435B1 (hu) | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
US3004983A (en) | 4-aminopyrazolo [3, 4-a] indene derivatives | |
Butin et al. | Furan ring opening‐indole ring closure: Synthesis of furo [2′, 3′: 3, 4]‐cyclohepta [1, 2‐b] indolium chlorides | |
US5278186A (en) | Chromene derivatives, their production and use | |
US4533662A (en) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine compounds and analgesic use | |
US3382250A (en) | Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles | |
Pan et al. | Derivatives of Fluorene. IX. 4-Hydroxy-2-fluorenamine; New 3, 4-Benzocoumarin Derivatives1 | |
Huckle et al. | 200. The preparation of some 2, 3-dihydro-1, 4-benzoxazepin-5 (4H)-ones and related compounds | |
SU535034A3 (ru) | Способ получени производных хинолина,их солей или их изомеров | |
Becker et al. | A simple synthesis of 6-phenylpyrano [2, 3-c] pyrazol-4 (1H)-ones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19990501 |