PL124063B1 - Process for preparing novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepine Download PDFInfo
- Publication number
- PL124063B1 PL124063B1 PL1979219034A PL21903479A PL124063B1 PL 124063 B1 PL124063 B1 PL 124063B1 PL 1979219034 A PL1979219034 A PL 1979219034A PL 21903479 A PL21903479 A PL 21903479A PL 124063 B1 PL124063 B1 PL 124063B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- methyl
- benzodiazepine
- acid
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 12
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 Ci-3-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- DQZLFOAQOCSCBJ-UHFFFAOYSA-N isochromenylium Chemical class C1=[O+]C=CC2=CC=CC=C21 DQZLFOAQOCSCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- BLRBOMBBUUGKFU-SREVYHEPSA-N (z)-4-[[4-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound S1C(NC(=O)\C=C/C(O)=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(=O)OC BLRBOMBBUUGKFU-SREVYHEPSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 29
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OBLULRQNQYXFMR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-4,7,8-trimethyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(C)=C(C)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 OBLULRQNQYXFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMIRJPWEIZTLEG-KTGNWYGMSA-N alstonerine Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(C2)=C1[C@H]1N(C)[C@@H]2[C@H](COC=C2C(C)=O)[C@H]2C1 PMIRJPWEIZTLEG-KTGNWYGMSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KZOARBQGIQVJDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(CC(C)=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KZOARBQGIQVJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUYJXPGEZFOLHN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl NUYJXPGEZFOLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDRAQVJZCAZRN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl BSDRAQVJZCAZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHQPUNHBHNDUPF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl GHQPUNHBHNDUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMSZSRNPDUPBF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)C QIMSZSRNPDUPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIUNVEYMOCLRAV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,5-diethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(CC)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 MIUNVEYMOCLRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXCRHBKDVLDPNR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-7,8-dimethoxy-5-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(C)C(CC)=NN=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PXCRHBKDVLDPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRJMYVFGKGTMB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-4,8-dimethyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC=C(C)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 YVRJMYVFGKGTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFYJTSJKEJXPAH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-propyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(CCC)=NN=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XFYJTSJKEJXPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYDFDZHLWJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-4,5-dimethyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN=C(C)C(C)C2=CC(OC)=C(OC)C=C12 WYDFDZHLWJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLOWKQKYAZSQCF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5-propyl-5h-2,3-benzodiazepine;hydrate Chemical compound O.N=1N=C(C)C(CCC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DLOWKQKYAZSQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGIYLKQMTBPOQV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-7,8-diethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C1=NN=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OCC)OCC)C MGIYLKQMTBPOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKSEFMVEWVLNG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-4,5-dimethyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C(C)C(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 KUKSEFMVEWVLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDDYHYPCCEVGO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1CC(C)=O XCDDYHYPCCEVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJMUJJXAKFADM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-chlorobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl DOJMUJJXAKFADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRUAWOAHOQRHA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-iodobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound C(C)C(C(=O)C)C1=C(C(=O)C2=C(C=CC=C2)I)C=C(C(=C1)OC)OC GFRUAWOAHOQRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBQJGIRKYHNIO-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine;hydrate Chemical compound O.N=1N=C(C)C(CCCC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 GNBQJGIRKYHNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNFGGMDTHCBKJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(2-fluorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F WXNFGGMDTHCBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJICDXNJPXILW-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(2-iodophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound IC1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)CC)C IGJICDXNJPXILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTGNTKOLFSJSH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7,8-dimethoxy-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C=C1 RCTGNTKOLFSJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKGMQQAXQUEDH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-1-phenyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 HXKGMQQAXQUEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVSRLJUMOWCSM-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7-methoxy-1-(3-methoxy-4-propoxyphenyl)-4-methyl-8-propoxy-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCCC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OCCC)CC)C AVVSRLJUMOWCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKVTDGAOWVBQZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7-methoxy-4-methyl-1-phenyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 PNKVTDGAOWVBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHVJMLPASJESJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-1-phenyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 CZHVJMLPASJESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMDWDYFZLRCNGV-UHFFFAOYSA-N 8-butoxy-1-(4-butoxy-3-methoxyphenyl)-5-ethyl-7-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCCCC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OCCCC)CC)C VMDWDYFZLRCNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IRWWZXCKKDDYDG-UHFFFAOYSA-N CCOC1=C(C=C(C(=C1)CC(=O)C)C(=O)C2=CC(=CC=C2)Cl)OCC Chemical compound CCOC1=C(C=C(C(=C1)CC(=O)C)C(=O)C2=CC(=CC=C2)Cl)OCC IRWWZXCKKDDYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLIXVSJMXUCDJQ-UHFFFAOYSA-N Cl.IC1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)CC)C Chemical compound Cl.IC1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)CC)C JLIXVSJMXUCDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPAURMDJZOGHU-DQEYMECFSA-N [(2s)-2-[[(2s)-2-benzamido-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropyl] acetate Chemical compound C([C@@H](COC(=O)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VZPAURMDJZOGHU-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 description 1
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 5H-2,3-benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe arylowa, ewentualnie podstawiona 1—3 atomami chlorowca, grupami hydroksylowymi, acyloksylo- wymi, metylowymi, trójfluorometyIowymi, nitro¬ wymi, Ci_4alkoksylowymi i/lub aralkoksylowymi, lub grupe heterocykliczna zawierajaca atomy tle¬ nu lub siarki, R1 oznacza grupe Ci_4alkilowa, kar¬ boksylowa lub karbalkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe Ci_4alkilowa, lub grupe arylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe Ci-^alkilowa lub Ci_s alkoksylowa, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe Ci_3alkilowa, Ci-salkoksylowa lub grupe a- ryloalkoksylowa z warunkiem, ze jezeli R oznacza grupe 3,4-dwumetoksyfenylowa, R1 oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza grupe etylowa, wówczas R8 i R4 nie oznaczaja grupy metoksylowej, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 oddzialywu- ja silniej na centralny uklad nerwowy niz znana l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-metylo-5-etylo-7,8-dwu- metoksy-5H-2,3-benzodwuazepina (tofizopam lub Grandaxin), jedyna dotychczas otrzymana pochod¬ na 5H-2,3-benzodwuazepiny. Synteza i wlasciwos¬ ci Grandaxinu podaje wegierski opis patentowy nr 155 572, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 736 315 oraz szwajcarski opis paten¬ towy nr 519 507.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych 2 zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub ich soli polega na tym, ze 1,5-dwuketon o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R3 i RA maja wyzej okreslone zna¬ czenia, poddaje sie reakcji z kwasem mineralnym 5 i utworzona sól 2-benzopiryliowa o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R, R1, R2, R3 i R4 maja wyzej okreslone znaczenia, a X oznacza anion chlorko¬ wy, bromkowy, jadkowy, czterofluoroboranowy, czterochlorozelazianowy, szesciochlorocynianowy, 10 wodorosiarczanowy, dwuwodorofosforanowy lub nadchloranowy, ewentualnie * bez wyodrebniania poddaje sie reakcji z 1—5 molami hydrazyny, wo- dzianu hydrazyny lub celowo tworzonymi in si¬ tu Ci_3karboksylanu hydrazyny w polarnym roz- 15 puszczalniku, korzystnie w wodzie, Ci_4 alkoholu, kwasie Ci_3 karboksylowym, dioksanie, dwumiety- loformamidzie, pirydynie lub ich mieszaninie w temperaturze od —20°C do 120°C, korzystnie w temperaturze 60—100°C. 20 Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas mi¬ neralny, taki jak kwas solny lub siarkowy, w ce¬ lu ulatwienia cyklokondensacji. Otrzymane zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z 25 kwasami, wzglednie z tych soli addycyjnych uwal¬ nia wolne zasady o ogólnym wzorze 1, przeksztal¬ ca w inne sole addycyjne z kwasami.Dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami zwiazków o ogólnym wzorze 1 otrzymuje 30 sie poddajac wolne zasady reakcji na przyklad z 124 063124 063 3 kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, fosfo¬ rowym, siarkowym lub nadchlorowym. W przypad¬ ku gdy którykolwiek z podstawników przylaczo¬ nych do pierscienia benzodwuazepinowego zawiera dalsze zasadowe .atamy azotu, wówczas do wytwa- lz^ni^&olj ^oYiicjfJn^ch mozna stosowac takie kwa¬ sy organiczne, jak kwas octowy, winowy, mleko¬ wy, maleinowy lub i fumarowy.RWrtl&fclfe* 8H-Z,34benzodwuazepiny o ogólnym ^4W^,€52^5ld-ixziprowadze;niem w sól z reguly oczyszcza sie, mozna jednak stosowac równiez su¬ rowe zasady do wytwarzania soli. Jezeli wolna za¬ sada o ogólnym wzorze 1 jest trudna do krystali¬ zacji to korzystne jest przeprowadzenie jej naj¬ pierw w dobrze krystalizujaca sól, taka jak roda¬ nek lub chlorowodorek, z której ewentualnie uwal¬ nia sie czysta wolna zasade.Reakcje soli 2-benzopiryliowej o ogólnym wzorze 3, prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas.W tym celu dogodne jest uzycie nadmiaru hydrazy¬ ny lub wodzianu hydrazyny, ale mozna stosowac takze wodorotlenki metali alkalicznych, weglany, wodoroweglany, lub zasady organiczne, np. piry¬ dyne lub trójetyloamine. Korzystny sposób polega na dodaniu reagenta hydrazynowego bezposrednio do tak powstalej mieszaniny reakcyjnej.Zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 3 stosowane ja¬ ko zwiazki wyjsciowe do wytwarzania pochodnych benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, sa opisane lub mozna je otrzymac metoda podana w jed¬ nym z nastepujacych odnosników: Ber. Deut. Chem.Gres. 75, 891 <1942); T6, 855 (1943), 77, G, 343 (1944); J. Am. Chem. Soc. 72, 1118 (1950); Acta Chim.Acad. Sci, Hung. 40, 295 (1964), 41, 451 (1964), 57, 181 (1968); Mh.Chem. 96, 369 (1965), wegierski opis patentowy nr 158091; I.Chem.Soc. 1933, 555; J.Org.Chem. 14, 204 (1949); Zh.Org.Khim 2, 1492 (1966); Chem. Abstr. 66, 46286 p. (1967); Dokl.Akad.Nauk, 166, 359 (1966); Khim Geterotsikl. Soedin. 1970, 1003, 1308, 1971, 730; Chem.Abstr. 74, 12946d, 76293w (1971), 76, 25035x (1972); Chem.Ber. 104, 2984 (1971); Synthesis *1971, 423.Na podstawie badan farmakologicznych stwier¬ dzono, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne 5H-2,3-benzodwuazepiny wykazuja znaczne dzialanie na centralny uklad nerwowy.Zwiazki te zmniejszaja samoistna aktywnosc moto¬ ryczna i wzmagaja dzialanie narkotyków.Badania te przeprowadzono na myszach. Zwie¬ rzetom badanym na ogólne zachowanie podawano dootrzewnowo 100 mg/kg lub doustnie 200 mg/kg badanego zwiazku. Test zachowania atakujacego przeprowadzono metoda Tedeshi i wsp. (J.Pharm.Exp.Ther. 25, 28 (1959). Obserwacje dotyczace ogól¬ nego zachowania sie zwierzat i wartosc ED50 otrzy¬ mana w tescie zachowania atakujacego zastosowa¬ no w tablicy 1. W testach tych jako zwiazek refe¬ rencyjny uzyto l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-metylo- -5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepine (Grandaxin).W tablicy 1 skrót SMA oznacza samoistna akty¬ wnosc motoryczna.W badaniach efektu wzmagajacego dzialanie nar¬ kotyczne benzodwuazepiny poddawano myszom do- utnie w dawkach 12,5, 25, 50 lub 100 mg/kg, a nastepnie po uplywie 30. minut wstrzykiwano do¬ lo 25 30 35 -40 45 50 55 60 65 Zwiazek (nr przy¬ kladu) i Grandaxin IX IV XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL iXLI XLII Tabl Ogólne zachowanie 2 obnizenie SMA obnizenie SMA silne ob¬ nizenie SMA obnizenie SMA, kata- lepsja silne obni¬ zenie SMA obnizenie SMA „ obnizenie SMA " silne obni¬ zenie SMA obnizenie SMA silne obni¬ zenie SMA ic a 1 Test zachowania atakujacego ED50 mg/kg doustnie ~~ 3 64 40 40 35 16 50 37 40 36 22 50 50 aktywnosc wzgledna "T 1,0 1,6 1,6 1,8 4,0 1,3 1,7 1,6 1,8 2,9 1,3 1,3 SMA = samoistna motoryczna aktywnosc zylnie 50 mg/kg soli sodowej narkozanu. Okreslo¬ no procentowy wzrost czasu narkozy wzgledem wartosci obserwowanej w przypadku podania sa¬ mej soli sodowej narkozanu. W testach tych po¬ nownie uzyto Grandaxin jako zwiazek referencyj¬ ny. Wyniki zestawiono w tablicy 2.Tablica 2 Zwiazek (nr przy- J kladu) 1 1 Grandaxin IX XIV XVIII iXIX - xxii Dawka mg/kg doustnie 2 12,5 25 50 100 50 25 25 50 25 50 12,5 25 50 Efekt wzmagajacy dzia¬ lanie narkotyczne Wzrost °/o 3 17 81 114 239 248 301 100 185 134 163 147 256 750 aktywnosc wzgledna 4 1,0 1,0 1,0 1,0 2,17 3,71 1,23 1,62 1,65 1,43 3,16 6,57124 063 c.d. tablicy 2 1 IV XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII xxxix XL XLI XLII 2 12,5 25 50 25 * 50 12,5 25 50 100 50 100 25 50 25 12,5 25 25 12,5 25 1 3 160 377 1520 181 364 135 344 90 218 205 383 204 347 234 150 294 250 140 300 1 4 4,65 13,33 2,23 3,20 7,94 4,25 0,79 0,91 1,80 1,60 2,52 3,04 2,89 8,82 3,63 3,09 8,24 3,70 Tablica 3 Dane toksykologiczne 10 15 20 25 Zwiazek nr Przy- f kladu Grandaxin xxxv LD50 mg/kg ! wewnatrzotrzew- nowo na myszach 280 330 LD50 mg/kg wewnatrzotrzew¬ nowe na szczu¬ rach 400 670 35 Wyniki przedstawione w tablicach 1, 2 i 3 wy¬ kazuja wyraznie korzystne wlasciwosci nowych zwiazków wytwarzanych sposobami wedlug wyna¬ lazku. Zwiazek z przykladu XXXV posiada 4—8 krotnie wieksze dzialanie niz GRANDAXIN.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynala¬ zku moga wchodzic w sklad kompozycji farma¬ ceutycznych, na przyklad w postaci tabletek, po¬ wlekanych tabletek, kapsulek, roztworów, zawie¬ sin, roztworów do wstrzykiwan itp. przygotowa¬ nych ogólnie znanymi metodami przez zmieszanie tych zwiazków z typowymi farmaceutycznymi no¬ snikami, rozcienczalnikami i/lub innymi dodatka¬ mi.Przyklad I. Wytwarzanie 1-/3,4,5-trójmetoksy- feraylo/-4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepiny 1,40 g (3,36 mmola) 2-/l-etyloacetonyIo/-3',4,4',5,5'- -pieciometoksybenzofenonu rozpuszcza sie w 5,4 ml izopropanolu i do tego roztworu wkrapla 0,175 ml stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine te utrzy¬ muje sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godzi¬ ny, po czym schladza do 60°C i dodaje 0,41 ml (8 mmoli) &JP/9 wodzianu hydrazyny. Calosc mie¬ sza sie przez nastepna godzine, dodaje porcjami 0,154 wodoroweglanu sodowego, mieszanine ogrze¬ wa do wrzenia, odbarwia weglem ,saczy, przesacz zateza, a pozostalosc przenosi na filtr przy uzy¬ ciu 25 ml wody. Otrzymuje sie 0,835 g (60,5°/«) 45 55 zwiazku tytulowego, t.t. 152—155°C. Po rekrysta lizacji z malej ilosci izopropanolu produkt ma temperature topnienia 160—162°C, C23H28N2O5 =* 412,5.Przyklad II. Wytwarzanie l-/3,4-dwumetoksy- fenylo/-4-metylo-7,8-dwumetdksy-5H-2,3-benzodw azepiny.Postepuje sie jak w przykladzie I, z ta rózni¬ ca, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2-aceto- nylo-3',4,4',5-czterometoksybenzofenon. Zwiazek ty¬ tulowy rekrystalizowany z absolutnego etanolu ma temperature topnienia 158—159°C.C2oH22N2CV= 354,4 Przyklad III. Wytwarzanie l-/4-chlorofenylo/- -4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,5-benzodwu- azepiny Postepuje sie jak w przykladzie II z ta rózni¬ ca, ze stosuje sie jako zwiazek wyjsciowy 2-/l-ety- loaceton£lo/-4,5-dwumetoksy-4'-chlorobenzofenon.Zwiazek tytulowy ma temperature topnienia 160— —162°C, po rekrystalizacji z izopropanolu.C20H21CIN2O2 = 356,9.Przyklad IV. Wytwarzanie l-/2-chlorofenylo/- -4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- azepiny. Mieszanine 10,37 g (28,9 moli) 2-/l-etylo- acetonylo/-4,5-dwumetoksy-2'-chlorobenzofenonu, 10,5 ml kwasu octowego lodowatego i 2,65 ml ste¬ zonego kwasu solnego ogrzewa sie przy mieszaniu do .temperatury 95°C. Nastepnie mieszanine te schladza sie do temperatury 60°C i dodaje porcja¬ mi 2,14 ml 98ty» wodzianu hydrazyny, po czym tem¬ peratura mieszaniny wzrasta do 85°C. Po uplywie 30 minut do mieszaniny dodaje sie roztwór 1,44 g wodorotlenku sodowego w 4,5 ml wody, a na¬ stepnie 10 ml metanolu.Powstaly roztwór wlewa sie do 130 ml wody i wyodrebnia wydzielona pochodna 5H-2,3-benzodwu- azepiny. Otrzymuje sie 9,04 g (88%) zwiazku ty^ tulowego, o temperaturze topnienia 129—131°C C20H22CIN2O2 = 356,9. Surowy produkt mozna przekrystalizowac na przyklad z etanolu. Produkt o najwyzszej czystosci ma temperature topnienia 147^149°C. Rodanek zwiazku wyjsciowego (C2«H22C1N202SCN = 425,95), po rekrystalizacji z izopropanolu, ma temperature topnienia 169—171°C.Przyklad V. Wytwarzanie l-fenylo-4-metylo- -7,S-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepiny Postepuje sie jak w przykladzie IV, z ta rózni¬ ca, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2-ace- tonylo-4,5-dwumetoksy-benzofenon. Zwiazek tytulo¬ wy po rekrystalizacji z metanolu, dwumetyloforma- midu i wody ma temperature topnienia 169—170°C Ci8H1BN202 =* 294,4.Przyklad VI. Wytwarzanie l-/4-chlorofenyle/- -4-metyk)-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepiny 1,13 g (2,73 mmola) nadchloranu l-/4-chlorofeny- lo/-3-metylo-6,7-dwumetoksy-2-benzopiryliowego przeprowadza sie w zawiesine w 10 ml metanolu, ogrzewa do wrzenia i dodaje 1,0 ml 98°/© wodzianu hydrazyny. Nastepnie mieszanine odparowuje sie, pozostalosc miesza z woda, po czym saczy i suszy.Otrzymuje sie 0,87 g (2,65 mmola) zwiazku tytu¬ lowego o temperaturze topnienia 188—198°C. Su¬ rowy produkt rekrystalizuje sie z 30 ml etanolu otrzymujac 0,6312 g OJ? mmola, 72,5*/») bialej kry*124 063 8 stalicznej substancji o temperaturze topnienia 209— —211°C.C18Hi7ClN202 = 322,8.Przyklady VII—XXIII. Postepuje sie jak w przykladzie VI, z ta róznica, ze stosuje sie inne sole 2-benzopiryliowe jako zwiazki wyjsciowe.Reakcje prowadzi sie w metanolu, etanolu lub izopropanolu. Otrzymuje sie nizej wymienione zwia¬ zki. Dla kazdego z nich podano wzór empiryczny.Ciezar czasteczkowy, temperature topnienia ozna¬ czona w skrócie t.t. i rozpuszczalnik do krystalizacji.Przyklad VII. l-fenylo-4-metylo-5-etylo-7-me- toksy-5H-2,3-benzodwuazepina, Ci9H2oN^O = 292,4, t.t. 162—163°C (izopropanol).Przyklad VIII. l-fenylo-4-metylo-5-etylo-8-me- toksy-5H-2,3-benzodwuazepina, C19H20N2O = 292,4, t.t. 134—135°C (izopropanol).Przyklad IX. l-/4-metoksyfenylo/-4-metylo-5- -etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepina, C21H24N2O3 = 352,4, t.t. 157—159°C (izopropanol).Przyklad X. l-fenylo-4-metylo-5-/3,4-dwume- toksyfenylo/-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuaze- pina, C26H26N2O4 = 430,5, t.t. 90—93°C (etanol i woda).Przyklad XI. l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4,5- -dwumetylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuaze- pina, C21H24N2O4 = 368,4, t.t. 201—203°C (1 :3 mie¬ szanina chloroformu i izopropanolu).Przyklad XII. l-/4-metoksyfenylo/-4-metylo-5- -/3,4-dwumetoksyfenylo/-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepina, C27H28N2O4 = 460,5,* t.t. 99— 102°C (etanol).P r.z y k l a d XIII. l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4,8- -dwumetylo-5-etylo-5H-2,3-benzodwuazepina, C21H24N2O2 = 336,4, t.t. 156—158°C (izopropanol).Przyklad XIV. l-/2-tolilo/-4-metylo-5-etylo-7,8- -dwumetoksy-5H-2,3-beinzodwuazepina, C21H24N2O2 = 336,4, t.t. 170—171°C (izopropanol).Przyklad XV. Wodzian l-/3,4-dwumetoksyfe- jiylo/-4-metylo-5-n-butylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepina, C24H30N2O4 • H20 = 428,5, t.t. 93—96°C (etanol).Przyklad XVI. l-,[3-metoksy-4-/p-chloroben- zyloksy/-fenylo]-4-metylo-5-etylo-7-metoksy-8-/p- -chlorobenzyloksy/-5H-2,3-benzodwuazepina, C34H32C12N204 = 603,6, t.t. 103—105°C (izopropanol).Przyklad XVII. l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4- -metylo-5-etylo-8-chloro-5H-2,3-beinzodwuazepina, C20H21CIN2O2 = 356,9, t.t. 185—187°C (izopropa¬ nol).Przyklad XVIII. Wodzian l-/3,4-dwumetoksy- fenylo/-4-metylo-5n-propylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepiny, C23H28N204 » H20 = 414,5, t.t. 92—96°C (etanol). Zwiazek nie zawierajacy wody krystalicznej ma temperature topnienia 143—145°C.Przyklad XIX. l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4,5- -dwuetylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepina, C23H28N204 = 396,5 t.t. 142—144°C (izopropanol) Przyklad XX. l-(3,4-dwumetoksyfenylo/-4-n- -propylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- azepina, C24H30N2O4 = 410,5, t.t. 132—134°C (40Vo izopropanolu)..Przyklad XXI. Ester etylowy kwasu 1-/3,4- -dwumetoksyfenylo/-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H- -2,3-benzodwuazepinokarboksylowego-4, 30 C24H28N206 = 440,5 t.t. 178—180°C (etanol absolu¬ tny).Przyklad XXII. l-/2-fluorofenylo/-4-metylo-5 -etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepina, 5 C20H21FN2O2 = 340,4, t.t. 86—88°C (etanol i woda).Przyklad XXIII. l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4- -etylo-5-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- azepina, C22H26N204 = 382,5, t.t. 157—158°C (izo- 10 propanol).Przyklad XXIV. Wytwarzanie l-/3-metoksy-4- -benzyloksyfenylo/-4-metylo-5-etylo-7-m,etoksy-8- -benzyloksy-5H-2,3-benzodwuazepiny. 8.4 ml czystego (100'°/o) wodzianu hydrazyny 15 wkrapla sie przy mieszaniu do zawiesiny 17,77 g (28,5 mmola) nadchloranu l-/3-metoksy-4-benzylo- ksyfenylo/-3-metylo-4-etylo-6-metoksy-7-benzylo- kisy-2-benzopiryliowego w 30 ml kwasu octowego lodowatego, w temperaturze 80—88°C. Calosc mie- 20 sza sie w temperaturze 95—100°C w ciagu 1 go¬ dziny, a nastepnie dodaje 180 ml 2°/o wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Wydzielona surowa pochodna 5H-2,3-benzodwuazepiny ekstrahuje sie do 70 ml chloroformu, faze chloroformowa przemy¬ wa 50 ml P/o wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i 50 ml wody, osusza siarczanem sodu, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje ;ie z 30 ml metanolu. Otrzymuje sie 12,57 g (82°/c) zwiazku tytulowego w postaci lekko bezowej, pra¬ wie ebialej krystalicznej substancji C34HJ4N2O4 = = 534,7, t.t. 135—137°C.Chlorowodorek tego produktu (C34H35N204Cl = = 571,1), po rekrystalizacji z etanolu i wody, roz¬ klada sie w temperaturze 212—213°C. 35 Przyklad XXV. l-/3-metoksy-4-n-butoksyfeny- lo/-4-metylo-5-etylo-7-metoksy-8-n-butoksy-5H-2,3- -benzodwuazepina, C28H38N204 = 466,6, t.t. 108— 110°C (izopropanol).Przyklad XXVI. l-/3-metoksy-4-etoksyfenylo/- 40 -4-metylo-5-etylo-7-metoksy-8-etoksy-5H-2,3-ben- zodwuazepina, C24H30N2O4 = 410,5, t.t. 146—146°C (rekrystalizowana z metanolu a nastepnie ogrzewa¬ na we wrzacej wodzie). Chlorowodorek tego zwia¬ zku (C24H31N2O4CI = 447,0), po rekrystalizacji z 45 metanolu, rozklada sie w temperaturze 182—190°C.Przyklad XXVII. l-/3-metoksy-4n-propoksyfe- nylo/-4-metylo-5-etylo-7-metoksy-8-n-propoksy-5H- -2,3-benzodwuazepina, C26H34N2O4 = 438,6, t.t. 92— 94°C (izopropanol). Chlorowodorek tego zwiazku g0 (C26H35N2O4CI = 475,1), rekrystalizowany z metano¬ lu i acetonu, rozklada sie w temperaturze 191— 192°C.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie l-/3,4-dimeto- ksyfenylo/-4-metylo-5-etylo-8-izopropylo-5H-2,3- 53 -benzodwuazepiny 4.5 g (0,01 mola) nadchloranu l-/3,3-dimetoksy- fenylo/-3-metylo-4-etylo-7-izopropylo-2-benzopiry- liowego przeprowadza sie w zawiesine w 25 ml izopropanolu, do tego dodaje 1 ml (0,02 mola) 98% 60 wodzianu hydrazyny i calosc utrzymuje we wrze¬ niu w czasie jednej godziny. Otrzymany roztwór zateza sie a pozostalosc przenosi do wody. Wy¬ pada jasno-zólta zywicowala masa, która po roz¬ puszczeniu w izopropanolu, schlodzeniu i dodaniu 03 wody krystalizuje. Wytracony zwiazek topnieje w9 124 063 10 temperaturze 73—75°C.CsaHzsNaOg = 364,49.Przyklad XXIX. l-/3-chlorofenylo/-4-metylo- -7,8-dietoksy-5H-2,3-benzodwuazepina Wychodzac z 2-acetonylo-4,5-dietoksy-3'-chloro- benzofenonu o temperaturze topnienia 77—78°C i postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIII wytwarza sie powyzszy zwiazek, który po prze- krystalizowaniu z cykloheksanu posiada tempera¬ ture topnienia 116—118°C.C2oH21ClN202 .= 356,86.Przyklad XXX. Wytwarzanie chlorowodorku l-/2-chlorofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepiny.Postepuje sie jak w przykladzie IV, z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2-acetony- lo-4,5-dwumetoksy-2'-chlorobenzofenon. Surowa 1- -/2-chlorofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepine traktuje sie alkoholem absolut¬ nym zawierajacym chlorowodór otrzymujac czysty chlorowodorek. Ci8H18C1N202C1 = 365,8. Po rekry¬ stalizacji z etanolu i eteru zwiazek tytulowy roz¬ klada sie w temperaturze 186—188°C.Przyklad XXXI. Wytwarzanie chlorowodorku l-/2-jodofenylo/-4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy- -5H-2,3-benzodwuazepiny.Postepuje sie jak w przykladzie IV, z ta rózni¬ ca, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2-/1- -etyloacetonylo/-4,5-dwumetoksy-2'-jodobenzofenon.Surowa l-/2-jodofenylo/-4-metylo-5-etylo-7,8-dwu- metoksy-5H-2,3-benzodwuazepine traktuje sie al¬ koholem absolutnym zawierajacym chlorowodór o- trzymujac czysty chlorowodorek C2oH22IN202Cl = = 484,8. Po rekrystalizacji z etanolu i eteru zwia¬ zek tytulowy rozklada sie w temperaturze 168— 170°C.Przyklad XXXII. Wytwarzanie chlorowodorku l-/2-fluorofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepiny.Postepuje sie jak w przykladzie IV, z ta rózni¬ ca, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2-ace- tonylo-4,5-dwumetoksy-2'-iluorobenzofenon. Surowa !-/2-fluorofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepine traktuje sie izopropanolem za¬ wierajacym chlorowodór otrzymujac czysty chloro¬ wodorek Ci8H18FN202Cl = 348,8. Po rekrystaliza¬ cji z izopropanolu i eteru zwiazek tytulowy ma temperature topnienia 175—178°C.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie l-/3,4-dwume- toksyfenylo/-4,7,8-trójmetylo-5-etylo-5H-2,3-benzo- dwuazepina. 5 ml alkoholu absolutnego zawierajacego chlo¬ rowodór dodaje sie do 1,33 g surowej l-/3,4-dwume- toksyfenylo/-4,7,8-trójmetylo-5-etylo-5H-2,3-benzo- dwuazepiny, otrzymanej w przykladzie I, i powsta¬ ly pomaranczowo-czerwony roztwór odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml wody i do¬ daje do tego roztworu 0,5 g rodanku amonowego.Wytracony zwiazek odsacza sie, przemywa szescio¬ krotnie po 2 ml wody i suszy. Otrzymuje sie 1,48 g surowego rodanku l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4,7,8- -trójmetylo-5-etylo-5H-2,3-benzodwuazepiny, o tem¬ peraturze topnienia 132—134°C. Po rekrystalizacji z izopropanolu temperatura topnienia wynosi 142— —144°C. Czysty zwiazek tytulowy mozna uwolnic z rekrystalizowanego rodanku dzialaniem wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego lub wodorotlenku amo¬ nu. C22H26N202 • H20 = 368,5. Produkt rekrysta- lizowany z izopropanolu i wody kurczy sie od 5 temperatury 79°C.Przyklad XXXIV. Oczyszczanie l-fenylo-4- -metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- azepiny przez rodanek.Postepuje sie jak w przykladzie XXXIII z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie surowa l-fenylo-4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy- -5H-2,3-benzodwuazepine. Czysty rodanek tego zwiazku ma temperature topnienia 175—177°C, po rekrystalizacji z etanolu absolutnego. Zasada uwoi- 15 niona z rodanku zawiera wode krystalizacyjna (C2oH22N202 • H20 = 340,4) i kurczy sie od 77°C, po rekrystalizacji z etanolu i wody.Przyklad XXXV. Wytwarzanie l-/3-chlorofe- nyloA4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- 20 azepiny.Mieszanine 22 g (0,044 mola) wodorosiarczanu 1- -/3-chlorofenylo/-3-metylo-6,7-dwumetoksy-2-ben- zopiryliowego. 1/2 H2S04 • 2H20 (temp. topnie¬ nia 175—178°C), 100 ml izopropanolu i 6,5 ml (0,13 mola) 98—lOO^/o wodzianu hydrazyny utrzymuje sie we wrzeniu, przy mieszaniu, w czasie jednej go¬ dziny. Powstaje jasny roztwór mieszaniny reakcyj¬ nej. Wytracanie krysztalów w temperaturze 0°C konczy sie po 10—15 godzinach. Saczy sie je, prze- 30 mywajac 3X30 ml wody. Wilgotny surowy pro¬ dukt zawierajacy jeszcze troche siarczanu hydrazy¬ ny, przemywa sie 100 ml goracej wody i nastep¬ nie suszy. Wydajnosc: 7,6 g, co stanowi 52,5'°/o wy¬ dajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 163— 35 166°C. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu o- trzymuje sie 6,8—7,0 g czystego zwiazku tytulo¬ wego, o temperaturze topnienia 166—168°C.C18H17C1N202 = 328,8 Chlorowodorek: temperatura topnienia 185—187°C, 40 z rozkladem, po rekrystalizacji z mieszaniny izo- propanol i octan etylu. Postepujac w sposób opisa¬ ny wyzej, ale stosujac jako zwiazek wyjsciowy chlorek l-/3-chlorofenylo/-3-metylo-6,7-dwumeto- ksy-2-benzopiryliowy (temperatura topnienia 127— 45 129°C, z rozkladem) w metanolu, otrzymuje sie czysty zwiazek tytulowy z wydajnoscia 60°/o. Je¬ zeli jako srodowisko reakcji stosuje sie lodowaty kwas octowy w ilosci 2—3 krotnej, wówczas sklad¬ niki reakcji miesza sie w temperaturze 0—20°C, a 50 reakcje prowadzi w temperaturze 70—90°C, mie¬ szanine reakcyjna rozciencza woda i dalej postepu¬ je w sposób wyzej opisany. Otrzymuje sie czysty zwiazek tytulowy z wydajnoscia 64Vo.Jesli jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie nad- 55 chloran l-/3-chloroienylo/-3-metylo-6,7-dwumeto- ksy-2-benzopiryliowy, o temperaturze topnienia 219—221°C i etanol jako srodowisko reakcji, wów¬ czas otrzymuje sie czysty zwiazek tytulowy z wy¬ dajnoscia 45—50®/o. w Przyklad XXXVI. Wytwarzanie l-/3-chlorofe- nylo/-4,5-dwumetylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-ben- zodwuazepiny.Mieszanine 2,18 g nadchloranu l-/3-chlorofeny- lo/-3,4-dwumetylo-6,7-dwumetoksy-2-benzopirylio- 65 wego, o temperaturze topnienia 222—224°C, 50 ml124 063 11 12 20 25 absolutnego etanolu i 2 ml 98°/o wodzianu hydra¬ zyny ogrzewa sie w czasie 1 godziny, zateza mie¬ szanine reakcyjna i miesza razem z 60 ml goracej wody, saczy na goraco, przemywajac trzykrotnie po 6 ml wody. Otrzymuje sie 1,07 g surowego zwiaz- 5 ku tytulowego, o temperaturze topnienia 151— 15a°C, C19Hi9ClN202 = 342,8; temperatura topnie¬ nia po przekrystalizowaniu z izopropanolu wynosi 156—1580C Przyklad XXXVII. Wytwarzanie l-/3-fluoro- »o metylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-/2,3-benzo- dwuazepiny.Wychodzac z 3,98 g nadchloranu l-/3-fluorofeny- lo/-3-metylo-6,7-dwumetoksy-2-benzopiryliowego, o temperaturze topnienia 228—230°C, 100 ml absolut- 15 nego etanolu i 2 ml 98*/© wodzianu hydrazyny po¬ stepuje sie dalej w sposób opisany w przykladzie XXXVI, otrzymuje 2,56 g surowego zwiazku tytu¬ lowego, o temiperaitujrae topnienia 130—rl34°. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w 138M140°C.C18HifFN202 - 312,3 Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie l-/3-fluoro- fenylo/-4-metyk)-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- benzodwuazepiny.Wychodzac z 1,75 g nadchloranu l-/3-fluorofeny- lo/-3-metylo-4-etylo-6,7-dwumetoksy-2-benz PL PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia paten to we 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5H- -2,3-benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe aryIowa, ewentualnie pod-124 063 13 14 stawiona 1—3 atomami chlorowca, grupami hydro¬ ksylowymi, acyloksylowymi, metylowymi, trójflu- orometylowymi, nitrowymi, Ci_4alkoksylowymi i/lub aralkoksylowymi, lub grupe heterocykliczna za¬ wierajaca atomy tlenu lub siarki, R1 oznacza gru¬ pe Ci_4alkilowa, karboksylowa lub karbalkoksy- lowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe Ci_4alkilo- wa, lub arylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe2. Ci—aalkilowa lub Ci-salkoksylowa, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe C!_3alkilowa, Ci—salko- ksylowa lub grupe aryloalkoksylowa, z warunkiem, ze jezeli R oznacza grupe 3,4-dwumetoksyfenylo- wa, R1 oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza gru¬ pe etylowa, wówczas R3, R4 nie oznaczaja grupy metoksylowej, albo ich soli addycyjnych z farma¬ ceutycznie ' dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze 1,5-dwuketon o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R, R^, R2, R3 i R* maja wyzej okreslone zna¬ czenia, poddaje sie reakcji z kwasem mineralnym i wytworzona sól 2-benzopiryliowa o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R, Rl1, R
2, R3 i R4 maja wyzej okreslone znaczenia, a X oznacza anion chlorko¬ wy, bromkowy, jodkowy, czterofluoroboranowy, czterochlorozelazianowy, szesciochlorocynianowy, wodorosiarczanowy, dwuwodorofosforanowy lub nadchloranowy, ewentualnie bez wyodrebniania, poddaje sie reakcji w polarnym rozpuszczalniku z 1—6 molami hydrazyny, wodzianu hydrazyny lub celowo tworzacy sie in situ Ci_3karboksylanu hy¬ drazyny, i/lub z otrzymanych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 wytwarza sie w znany sposób fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi wzglednie z tych soli addycyjnych uwalnia wol¬ na zasade o ogólnym wzorze 1 i przeksztalca w inna sól addycyjna z kwasem. 52. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik polarny stosuje sie wode, Ci—l alkohol, kwas Ci_3karboksylowy, dioksan, dwume- tyloformamid, pirydyne lub ich mieszanine.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z reagentem hydrazynowym prowadzi sie w temperaturze od —20° do 120°C.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 60—100°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas mineralny stosuje sie kwas solny lub kwas siarkowy.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 3, a uwalniany w trakcie reakcji kwas mineralny wiaze sie nadmiarem hydrazyny lub wodzianu hydrazyny, lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego, weglanem metalu alkalicznego, wo¬ doroweglanem metalu alkalicznego lub zasada or¬ ganiczna.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 oczyszcza sie przez przeksztalcenie ich w dobrze krystalizujaca sól.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1 oczyszcza sie poprzez odpowiednie rodanki lub chlorowodorki. 15 20 25124 063 R R R" I CH- C. C=N- I R R1 y N R" R WZÓR ¦WZÓR U WZÓR 3 WZÓR 5 K R T^ R^ I CH CO I R WZÓR 2 H2N - NH2 R1 'CO CH r; COC R WZÓR SCH EMAT Dn-3, z. 226/84 Cena 100 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78GO1426A HU179018B (en) | 1978-10-19 | 1978-10-19 | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL219034A1 PL219034A1 (pl) | 1980-12-01 |
| PL124063B1 true PL124063B1 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=10996876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979219034A PL124063B1 (en) | 1978-10-19 | 1979-10-18 | Process for preparing novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4322346A (pl) |
| JP (1) | JPS5592377A (pl) |
| AT (1) | AT373589B (pl) |
| AU (1) | AU532079B2 (pl) |
| BE (1) | BE879404A (pl) |
| BG (1) | BG60270B1 (pl) |
| CA (1) | CA1125749A (pl) |
| CH (1) | CH643835A5 (pl) |
| CS (1) | CS236456B2 (pl) |
| DD (1) | DD146596A5 (pl) |
| DE (1) | DE2940483A1 (pl) |
| DK (1) | DK155327C (pl) |
| ES (1) | ES485163A1 (pl) |
| FI (1) | FI66604C (pl) |
| FR (1) | FR2439189A1 (pl) |
| GB (1) | GB2034706B (pl) |
| GR (1) | GR74034B (pl) |
| HU (1) | HU179018B (pl) |
| IT (1) | IT1220947B (pl) |
| NL (1) | NL190552C (pl) |
| NO (1) | NO152048C (pl) |
| PL (1) | PL124063B1 (pl) |
| SE (1) | SE439919B (pl) |
| SU (1) | SU1402258A3 (pl) |
| YU (1) | YU41887B (pl) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| HU191702B (en) * | 1984-06-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH01311400A (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-15 | Kyocera Corp | 発光標識体の点灯方法 |
| JPH0251568U (pl) * | 1988-10-07 | 1990-04-11 | ||
| JPH0324693U (pl) * | 1989-07-18 | 1991-03-14 | ||
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU208429B (en) * | 1991-05-03 | 1993-10-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity |
| ZA924760B (en) * | 1991-06-28 | 1993-03-31 | Smithkline Beecham Corp | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| HU224435B1 (hu) * | 1995-02-09 | 2005-10-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| SK283859B6 (sk) * | 1995-02-09 | 2004-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie |
| EP0726256A1 (en) * | 1995-02-09 | 1996-08-14 | Egis Gyogyszergyar Rt. | 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| ES2111493B1 (es) * | 1996-02-08 | 1999-08-01 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes. |
| HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| ZA972746B (en) * | 1996-04-04 | 1998-10-09 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HUP9701284A3 (en) * | 1997-07-24 | 2005-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Use of 2,3-benzodiazepine derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating and prophylacting illnesses and conditions connected with the endogene opioide system |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| FR2824065A1 (fr) * | 2001-04-26 | 2002-10-31 | Neuro3D | Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| DK1545546T3 (da) * | 2002-09-13 | 2007-08-06 | Motac Neuroscience Ltd | Behandling af dyskinesi med 2,3-benzodiazepiner |
| AU2003267557B2 (en) * | 2002-09-17 | 2009-02-26 | Motac Neuroscience Limited | Treatment of dyskinesia |
| US6638928B1 (en) * | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| MXPA05005893A (es) * | 2002-12-03 | 2006-02-08 | Vela Pharmaceuticals Inc | Composicion farmaceutica de 1-(3-hidroxi -4-metoxifenil) -4-metil-5 -etil-7, 8-dimetoxi- 5h-2, 3-benzodiazepina y usos de la misma. |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| EP1567161A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-09-03 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| JP4611308B2 (ja) * | 2003-05-16 | 2011-01-12 | ヴェラ アクイジション コーポレイション | 鏡像的に純粋な（ｒ）２，３−ベンゾジアゼピンを使用する胃腸の機能不全及び関連するストレスの治療 |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| US7541355B2 (en) * | 2005-05-23 | 2009-06-02 | Vela Acquisition Corporation | Conversion process for 2,3-benzodiazepine enantiomers |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| GB1202579A (en) * | 1966-12-09 | 1970-08-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmacologically active new isoquinoline derivative and process for preparing same |
| ZA712798B (en) * | 1970-11-06 | 1972-02-23 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New,pharmaceutically active 2,3-diazabicyclo(5.4.0)undecapentaene derivative and process for preparing same |
-
1978
- 1978-10-19 HU HU78GO1426A patent/HU179018B/hu not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-03 YU YU2410/79A patent/YU41887B/xx unknown
- 1979-10-04 AT AT0647279A patent/AT373589B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-05 DE DE19792940483 patent/DE2940483A1/de active Granted
- 1979-10-12 SE SE7908481A patent/SE439919B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-15 BE BE1/9569A patent/BE879404A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 AU AU51817/79A patent/AU532079B2/en not_active Ceased
- 1979-10-16 CH CH929279A patent/CH643835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 FR FR7925698A patent/FR2439189A1/fr active Granted
- 1979-10-16 CS CS797020A patent/CS236456B2/cs unknown
- 1979-10-16 FI FI793209A patent/FI66604C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-17 GR GR60290A patent/GR74034B/el unknown
- 1979-10-17 DD DD79216290A patent/DD146596A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 NO NO793349A patent/NO152048C/no unknown
- 1979-10-18 NL NLAANVRAGE7907692,A patent/NL190552C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 CA CA337,955A patent/CA1125749A/en not_active Expired
- 1979-10-18 SU SU792832177A patent/SU1402258A3/ru active
- 1979-10-18 DK DK440179A patent/DK155327C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 IT IT7926579A patent/IT1220947B/it active
- 1979-10-18 ES ES485163A patent/ES485163A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 PL PL1979219034A patent/PL124063B1/pl unknown
- 1979-10-18 GB GB7936185A patent/GB2034706B/en not_active Expired
- 1979-10-18 BG BG045206A patent/BG60270B1/bg unknown
- 1979-10-18 JP JP13471879A patent/JPS5592377A/ja active Granted
-
1980
- 1980-09-26 US US06/191,811 patent/US4322346A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL124063B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepine | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| HU185389B (en) | Process for preparing imidazole-5-acetic acid derivatives | |
| AU600992B2 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids | |
| US4094984A (en) | 6-Phenyl-8-bromo-4H-s-triazolo-[3,4C]-thieno-[2,3E]-1,4-diazepines and salts thereof | |
| US3988345A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
| CA2013518C (en) | Derivatives of thieno-triazolo-diazepine, a preparation process of the same and therapeutic compositions containing them | |
| DE2907862C2 (pl) | ||
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| HU182662B (en) | Process for producing pyrimido-2-benzodiazepine derivatives | |
| PL100079B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pirydobenzodwuazepinonow | |
| PL139428B1 (en) | Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones | |
| PL101306B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych dwuaminoandrostanu | |
| PL78769B1 (pl) | ||
| US4116956A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| JPH0365349B2 (pl) | ||
| PL116688B1 (en) | Process for the preparation of trinuclear compounds with nitrogen atom in nodal position | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| US3772317A (en) | Certain 2-(3-substituted-4h-1,2,4-triazol-4-yl)-alpha-phenylbenzylamines | |
| PL92579B1 (en) | Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| PL147410B1 (en) | Method of obtaining novel benzamides | |
| KR800000047B1 (ko) | 치환된 6-아릴-4H-S-트리아졸로-[3,4c]-티에노-[2,3e]-1,4-디아제핀의 제조방법 | |
| KR800000088B1 (ko) | 치환된 6-아릴-4H-s-트리아졸로-[3, 4c]-티에노-[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 |