DD145107A5 - Verfahren zur herstellung von ch t ef 3 ch(br)coomgx oder eines etherates - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von CHoCH(Br)COOMgX. Dieser Komplex ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von 2-Arylpropionsäuren·

2-Arylpropionsäuren haben entzündungshemmende Eigenschaften. Sie werden als Arzneimittel angewandt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind Verfahren zur Herstellung von 2-Arylpropionsäuren bekannt. In der US-PS 3 904· 682 ist beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure beschrieben.

Bines der am häufigsten verwendeten Syntheseverfahren zur Herstellung von Arylalkansäuren besteht in der Kupplung eines organometallischen Arylreagens mit einem Halogenalkansäurederivat, wie einem Halogenalkansäureester. Dieses Verfahren hat sich als besonders wichtig für die Herstellung des wertvollen entzündungshemmenden Mittels 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erwiesen. Zur Herstellung dieser Verbindungen werden insbesondere Kupplungen mit einem οώ-Halogenpropionsäureester und 2-(6-Methoxynaphthyl)-kupfer (US-PS 3 658 863), Zink (US-PS 3 663 584) und Cadmium (US-PS 3 658 858 und 3 694 4?6) verwendet· Ein Nachteil dieser Verfahren besteht darin, daß das zum

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Kuppeln verwendete, organometallische Reagens aus dem entsprechenden Grignard-Reagens hergestellt werden muß, was somit eine zusätzliche chemische Keaktion, zusätzliche Reaktionsteilnehmer usw. erfordert.

In der EE-OS 2 14-5 650 wird das direkte Kuppeln von Arylmagnesiumhalogeniden mit Kalium-2-jodpropionab beschrieben. Neuerlich hat die US-PS 3 959 364 gezeigt, daß man eine verbesserte, direkte Kupplung durch Reaktion eines Aryl-Grignard-Reagens mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium- oder Calciumsalzen von 2-Brompropionsäure der Formel CHoCH(X)COM erreichen kann, wobei X für Brom steht und M OLi, ONa, 0(Mg)₁Z₂ oder 0(Oa)₁Z₂ bedeutet (vergl. Tabelle II der US-Ρΰ j, 959 364). Es wurde jedoch gefunden, daß die Herstellung von 2-Arylpropionsäuren, insbesondere der wertvollen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, nach diesem Verfahren zahlreiche Nachteile aufweist, wie z. B. die Herstellung eines Halogenpropionatsalzes im aprotischen Lösungsmittelmedium, das für die Kupplungsreaktion verwendet werden muß, was zu schlechten Ergebnissen bei der großtechnischen Herstellung führt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einee einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Hersbellung eines Zwischenproduktes, aus dem die gewünschten 2-Arylpropionsäuren in einfacher Weise und mit reproduzierbarer hoher Ausbeute und Reinheit hergestellt werden können und das für eine großtechnische Produktion anwendbar ist.

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren zur Verfügung zu stellen, durch welches ein gemischter Magnesiumhalogenid-Komplex der \>6-Brompropionsäure CHoCH(Br)COCMgX, in welchem X für Chlor oder Brom steht, erhalten wird.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen CHo-CH(Br)COOMgX oder eines Etherates desselben hergestellt, indem man ein Grignard-Reagens mit С*/-Brompropionsäure umsetzt.

Dergemischte Magnesiumhalogenidkomplex der co-Brompropionsäure wird durch Behandlung der freien Säure mit einem geeigneten Grignard-Reagens hergestellt.

Obgleich die Natur des Kohlenwassersboffteils des Grignardreagens nicht entscheidend ist, wird es bevorzugt, daß der freie, in der Reaktion der <<,-Brompropionsäure mit dem Grignard-Re^ens gebildete Kohlenwasserstoff die Kupplungsstufe oder Verarbeitung nicht stört. Daher sind Grignard-Heagenzien besonders zweckmäßig, die von bei Reaktionstemperatur gasförmigen oder flüssigen Kohlenwasserstoffen hergeleitet werden, wie z. B. Allcyliiiagnesiuni-Grignard-Verbindungen mit 1 bis 12 C-Atomen oder Arylmagnesium-Grignard-Verbindungen mit 6 bis 9 C-Atomen. Besondere, zu diesem Zweck verwendbare Grignard-Heagenzien sind Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumbromid, Isöpropy!magnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid und o-, m- oder p-Toluol-masnesiumchlorid usw. Methylmagnesiumchlorid und Methylmagnesium-

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bromid werden besonders bevorzugt, da sie im Handel leicht verfügbar und billig sind, zur Bildung von gasförmigem Methan führen, daa aus der Reaktionsmischung entweicht und die Reaktion oder Aufarbeitung nicht stört.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Addition eines der oben genannten Grignard-Eeagenzien anoC-Brompropionsäure hauptsächlich zur Bildung des oben genannten Komplexes führt. IUe Addition des Grignard-Eeagens über den Carbonylteil der Carbonsäure - eine Reaktion, die normalerweise in großem Umiang zu erwarten ist - scheint minimal zu sein, selbst wenn ein molarer Überschuß des Grignard-Reagens verwendet wird.

Die Herstellung des gemischten Ll_agnesiumhalogenidkomplexes erfolgt normalerweise in einem aprotischen Lösungsmittelmedium aus einem Ether, wie Diethylether, tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Di-(n-butyl)-ether usw. Das Lösungsmittelmedium kann andere aprotische Lösungsmittel umfassen, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder -Toluol. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium zur Komplexhers teilung ist Tetrahydrofuran. Obgleich die Reihenfolge der Addition der Reagenzien nicht besonders entscheidend ist, wird es normalerweise bevorzugt, das Grignard-Reagens an die tsO -Brompropionsäure zu addieren. Das Grignard-Reagens in der Lösung ist vorzugsweise etwa 1- bis 4-molar, vorzugsweise etwa 2- bis etwa 3molar. Eine endgültige Komplexlösung zur Verwendung in der direkten KupplungS3tufe ist etwa 1- bis 2molar, vorzugsweise etwa 1- bis 1,5molar. Die Temperatur der "Komplexbildungsstufe wird normalerweise zwischen etwa -20 und +30 ⁰C, vorzugs-

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- 5 -weise zwischen etwa -10 und +20 ⁰C, gehalten.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von als Arzneimittel brauchbaren 2-Arylpropionsäuren. Zur Herstellung dieser 2-Arylpropionsäuren wird eine Lösung des erfinduncsgemäß hergestellten Komplexes mit einer Lösung aus einem Aryimagnesiumbromid in einem aprotischen organischen Lösungsmittelmedium, das einen Ether umfaßt, in Berührung gebracht und die erhaltene Reaktionsmischung mit einer Säure behandelt.

Die erste Reaktion erfolgt zweckmäßig durch Berührung einer Lösung des neuen gemischten Llagnesiumhalogenidkomplexes der «*o-Brompropionsäure mit dem Arylmagnesiumbromid in einem wasserfreien, aprotischen, organischen Lösungsmittelmedium. Geeignete Lösungsmitbelmedien für die Reaktion umfassen organische Ether und Mischungen derselben mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie sie oben für die Komplexbildungsstufe erwähnt wurden. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittelmedium für diese Reaktion ist Tetrahydrofuran. Die Arylmagnesiumbromidlösung ist vorzugsweise 0,5- bis 2molar, insbesondere etwa Imolar.

Das Kupplungsverfahren selbst kann über einen Temperaturbereich von etwa 0 - 100 ⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 10 - 60 ⁰C, durchgeführt werden. Es ist besonders zweckmäßig, die Temperatur allmählich während der Additionsstufe bis etwa 40 - 60 ⁰G ansteigen zu lassen, worauf man auf Zimmertemperatur zurückgeht, bis das gewünschte Maß an Reaktion erreicht ist.

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Obgleich die Kupplung unter Verwendung der Reagenzien in unterschiedlichen Verhältnissen zueinander durchgeführt werden kann, werden vorzugsweise etwa äquimolare Mengen des neuen gemischten Magnesiumhalogenidkomplexes und Aryl-Grignard-Reagens verwendet. Bevorzugte molare Verhältnisse Komplex : Grignard-Reagens liegen zwischen etwa 0,9 : 1,1 bis 1,1 : 0,9.

Die Reaktion kann durch geeignete Berührung der beiden Reaktionsteilnehmer im Lösungsmittelmedium in jeder üblichen ueise erfolgen. Besonders bevorzugt wird es jedoch, den erfindungsgemäß hergestellten Magnesiumhalosenidkomplex zum Grignard-Reagens zuzufügen und die beiden Reaktionsteilnehmer in inniger Mischung zu halten, bis die gewünschte Reaktion praktisch beendet ist.

Die für diese Reaktion notwendige Zeit wird selbstverständlich durch die besondere Wahl der Reaktionsteilnehmer, Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur beeinflußt und vom Fachmann für die optimale Bildung des gewünschten Produktes eingestellt. Gewöhnlich liegt diese Reaktionszeit jedoch zwischen etwa 10 Hinuten bis etwa 20 Stunden, insbesondere zwischen 1 bis 5 Stunden.

Wenn die Kupplung bis zur gewünschten Beendigung fortgeschritten ist, wird die den gekuppelten Komplex ArylCH(CH₃)COOMgX enthaltende Reaktionsmischung mit einer verdünnten Säure, vorzugsweise einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, in der für Grignard-Reaktionen üblichen Weise behandelt. Das freie 2-Arylpropionsäureprodukt kann dann aus der so behandelten Reaktionsmischung in üblicher weise isoliert und gereinigt

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werden, wie ζ. B. durch Extraktion mit wäßrigem Alkali (z. B. wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid), Abtrennung der wäßrigen alkalischen Phase von der organischen Phase und Ansäuern der wäßrigen alkalischen Phase zur Freisetzung der gewünschten Säure, die wahlweise in ein organisches Lösungsmittel extrahiert oder direkt in üblicher Weise gereinigt werden kann, z. B. durch Waschen und/oder Umkristallisation.

Gegebenenfalls kann das rohe Reaktionsprodukt direkt in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat der Carbonsäure, z. B. ein Salz, Ester oder Amid, umgewandelt oder in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.

Wie erwähnt, beschreibt die bekannte US-PS 3 959 364 die Herstellung von Arylalkansäuren durch direkte Kupplung eines Aryl-Grignard-Reagens mit dom ITa-, Li-, Са-ур- und Mg₁^-SaIz der об-Brompropionsäure.

Eäwurde überraschenderweise festgestellt, daß man eine verbesserte Kupplungsreaktion erzielt, wenn man an Stelle der oben genannten Salze den erfindungsgemäß hergestellten gemischten I.Iagnesiumhalogenidkoraplex der oC-Brompropionsäure verwendet, d. h. eine wie oben definierte Verbindung der Formel CH₃CH(Br)COOMgX. Tatsächlich zeigt ein direkter Vergleich des i.Iagnesiumsalzes der к£-Brompropionsäure (hergestellt nach beiden in der US-PS 3 959 364 beschriebenen Verfahren) mit dem neuen Komplex derselben eine deutlich erhöhte Ausbeute der erhaltenen Endprodukte (etwa 2facher Unterschied), was in den folgenden Vergleichsbeispielen noch näher veranschaulicht wird. Es ist ein weiterer Vorteil des mit den neuen X.omplexen durchgeführten Kupplungsver-

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fahrens_t daß seine Ausbeuten durch die Herstellung des gemischten Magnesiumhalogenidkomplexes nicht in dem Ausmaß beeinflußt werden, wie die Ausbeuten des Kupplungsverfahrens gemäß der US-PS 3 959 364 durch das Herstellungsverfahren des 2-Brompropionatsalzes beeinflußt werden (vgl. US-PS 3 959 364, Spalte 3, Zei~le 10-11).

Als 2-Arylpropionsäuren können in der angegebenen V.eise

z. B. Verbindungen hergestellt werden, in welchen der Aryl-

teil wie folgt ist:

6-Methoxy-2-naphthyl, d. h. 2-(6-Ilethoxy-2-naphthyl)-propionsäure; 4-Alkylphenyl, wobei sich "Alkyl" auf gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 C-Atomen bezieht, z. B.

2-(4-Methylphenyl)-propionsäure, 2-(4-Isopropylphenyl)-propionsäure und 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure; und 4»-Pluor-4-biphenyl, d. h. 2-(4*-jj'luor-4-biphenyl)-propionsäure.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Versuche beschreiben die weitere Umwandlung des neuen gemischten Magnesiumhalogenidkomplexes in bestimmte 2-Arylpropionsäuren.

Beispiel 1

15»3 g (0,1 Mol) oc-Brompropionsäure und 40 ecm Toluol wurden auf 10 ⁰C abgekühlt. Dann wurden langsam 50 ecm einer 2molaren Methylmagnesiumbromidlösung in 1 : 1 Tetrahydro-

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furan/Toluol zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 15 bis 20 Minuten auf 10 bis 20 ⁰C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung weitere 20 Minuten zur Bildung einer 1,Imolaren Lösung des Komplexes bei 5 ⁰C gerührt.

In ähnlicher V/eise kann man den gemischten Magnesiumhalogenidkomplex mit Tetrahydrofuran als einzigem Lösungsmittel herstellen.

Weiterhin kann Methylmagnesiumbromid durch andere Grignard-Reagenzien, wie Methylmasnesiumchlorid, Isopropylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid asvi,, in Konzentrationen zwischen etwa 1 bis 4 Mol ersetzt werden.

Der gemischte Magnesiumchloridkomplex der ^6-Brompropionsäure (wie oben hergestellt unter Verwendung von 3 Mol GHoMgCl in Tetrahydrofuran) wurde in kristalliner Form als Tetrahydrofuranmonoetherat nach Abdestillieren des Tetrahydrofurans aus einer Tetrahydrofuranlösung isoliert und zeigt die folgende Analyse: F. 147 bis 155 °C; Ir (KBr) 1625, 1450, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 und 890 cm"¹; mm (D₂O) ei 1i8 (Multiplen, 7) 3,7 (HuIt iplett, 4) und 4,35 ppm (Quartett; J = 7). Elementaranalyse für O₇H₁₂BrGlMgO₃ ber.: Mg 8,57 Cl 12,49 %

gef·: Mg 8,63 Cl 12,97 %.

Beispiel 2

З18 g (0,025 Mol) öO-Brompropionsäure wurden in 8 ecm Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde auf -10 ⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden innerhalb von 15 Minuten 3 Mol Ivlethylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (8 ecm)

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zugefügt, wobei die Temperatur auf -10 bis 0 ⁰G gehalten wurde. So erhielt man eine 1,1molare Lösung des Komplexes, die bis zur Verwendung bei 0 °0 oder darunter gelagert wurde. Durch Verwendung von 1MoI Methylmagnesiumbromid anstelle von 3 Mol Methylmagnesiumchlorid erhielt man den entsprechenden Magnesiumbromidkomplex.

Versuch 1

A) Herstellung von 2-(6-Methoxynaphthyl)-magnesiumbromid. 23»7 S (0*1 Mol) 2-Brom-6-methoxynaphthalin wurden in ecm Toluol und 40 ecm Tetrahydrofuran unter Erhitzen gelöst. Diese Lösung wurde dann innerhalb von 10 bis Minuten zu 3 g (0t12 Mol) überschüssigem metallischem Magnesium, 15 ecm Toluol und 15 ecm Tetrahydrofuran unter einer Stickseoffatomosphäre zugefügt. Anschließend wurde die Reaktionsjiischung abgekühlt und eine weitere Stunde bei 25 bis 30 ⁰O gerührt» Die Kecuctionsmischung wurde vom überschüssigem Magnesium in ein sauberes, trockenes Gefäß unter Stickstoff übergeführt und zur Bildung eines Imolaren Grignard-Reagens bei 10 ⁰C gelagert.

In ähnlicher Weise kann das Grignard-Reagens unter Verwendungvon Tetrahydrofuran als einzigem Lösungsmittel hergestellt werden.

Weiter kann durch Verwendung von weniger Lösungsmittel ein konzentriertes Grignard-Reagens, z. B. von 1,5 Mol, hergestellt werden.

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В) Zur Herstellung der Grignard-Reagenzien kann man auch wie folgt vorgehen:

0,025 Mol Arylbromid wurden in 18 ecm Tetiehydrofuran gelöst· Diese Lösung wurde dann zu 3 g (0,02 Mol) überschüssigem metallischem Magnesium und 7 ecm Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabedauer von 10 bis 15 Minuten durch Kühlen auf 50 bis 60 ⁰C gehalten. Dann wurde di3 Reaktionsmischung vom überschüssigen Magnesium in ein sauberes, trockenes Gefäß unter Stickstoff über~ geführt und zur Bildung eines Imolaren Grignard-Reagens bei 10 ⁰C gelagert. In dieser Weise wurden die folgenden Grignard-Reagenzien hergestellt:

2-(6-Methoxynaphthyl)-magnesiumbromid 4-(4· -Eluorbiphenyl) -magnesiuiabromid 1-(4~Isopropylphenyl)-magnesiuabromid 1-(4-Isobutylphenyl)~magnesiumbroniid 1-(4-Methylphenyl)-magnesiumbromid

Versuch 2

A) Die Lösung des Komplexes aus Beispiel 1 wurde langsam zur Grignard-Lösung aus Versuch 1 zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 10 bis 15 Minuten auf 15 bis 20 ⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde nach Erwärmen auf Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde sie in einem Eisbad abgekühlt, und es wurde eine Lösung aus 20 ecm 12n- Salzsäure und 150 ecm Wasser zugefügt. Fach 5 Minuten langem Rühren wurde das Zwei-Phasen-System filtriert und der

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Filterkuchen mit 55 ecm Toluol und 50 ecm Y.asser gewaschen. Die organische Phase wurde 2mal mit je 150 ecm 10%iger Kaiiumhydroxidlösung extrahiert, und die kombinierten basischen Extrakte wurden mit 30 ecm Toluol gewaschen und mit 12n-Salzsäure auf pH 1 neutralisiert. Die weiße feste 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde unter Vakuum filtriert und unter Vakuum bei ^ ⁰C getrocknet, wodurch man 1512 g (66 %) Ausbeute mit einem F. von 149,5 bis 153.5 ⁰C erhielt.

B) Nach dem Filtrieren kann die organische Phase auch zweimal mit je 150 ecm 10/iiger Kaliumhydridlösung extrahiert, mit ЗО ecm Toluol gewaschen und filtriert werden. Es wurden 15 ecm Methanol und 12 ecm Toluol und dann ausreichend 12 η-Salzsäure zugefügt, um den pH-Wert auf 4 bis 5 zu bringen. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 20 ecm V/asser gewaschen, zweimal mit je 3 ecm Toluol und zweimal mit je 3 ecm Hexan gewaschen und unter Vakuum bei 55 ⁰C getrocknet, wodurch man 15,0 g (65»1 %) Produkt mit einem F, von 154,5 bis 155 ⁰C erhielt.

Versuch 3

ecm einer 1,5molaren Lösung des gemischten Magnesiumchloridkomplexes der 06 -Brompropionsäure in Tetrahydrofuran (hergestellt gemäß .Beispiel 1,'jedoch unter Verwendung von 3 Mol Methylmagnesiumchlorid) wurden langsam zu einer ouf 10 ⁰C abgekühlten Lösung aus 1,5 Mol 2-(6-Methoxynaphthyl)-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran (67 ecm) mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, daß die

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Temperatur auf ^ ⁰C oder darunter gehalten wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 50 ⁰C gerührt und dann zum Rückfluß erhitzt, wobei man 30 bis 40 % des Tetrahydrofurans abdestillieren ließ. Die Reaktionsmischung wurde auf 50 ⁰C abgekühlt, es \.urden 30 ecm Toluol zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde wie in Versuch 2B mit wäßriger Salzsäure abgeschreckt und aufgearbeitet, wodurch man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einem F. von 156 - 157 ⁰C in 73%iger Ausbeute erhielt.

Versuch 4

A) Das Magnesiumsalz der 06-Brompгорionsäure, d. h. ^"CH₀CH(Br)-COQ/ Mg, wurde durch Umsetzung der Säure mit der äquivalenten Menge Magnesiumcarbonat hergestellt, worauf das Salz bei 60 ⁰C unter Vakuum getrocknet wurde.

B) Wurde der in Versuch 3 verwendete, gemischte Magnesiumchloridkomplex durch das gemäß Teil A) erhaltene Salz ersetzt, dann erhielt man das Produkt in 34-,7/*iger Ausbeute,

Versuch 5

Die Versuche A) und B) wurden wiederholt, wobei jedoch 1/2 Äquivalent wasserfreies Magnesiumchlorid dem Magnesiumsalz vor der Kupplungsreaktion zugefügt wurde. Man erzielt eine 5»1%ige Ausbeute an Produkt.

Versuch 6

Vergleich-ICupplungsreaktionen unter Verwendung gemischter Macnesiumhaiogenidkomplexe und 1.CG₁M-Salze.

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Die folgenden Kupplungsreaktionen im unten angegebenen Umfang wurden sowohl mit dem gemischten Magnesiumchloridkomplex der o£ -Brompropionsäure (hergestellt gemäß Beispiel 2) als auch dem Magnesiumsalz der oC-Brompropionsäure (hergestellt gemäß Versuch 4 A) mit dem entsprechenden Grignard-Heagens (hergestellt gemäß Versuch 1 B) durchgeführt. Das Verfahren (dargestellt für eine 0,025-Möl-Reaktion) war wie folgt:

Die Imolare Lösung aus Arylmagnesiumbroraid wurde auf 10 ⁰C abgekühlt, und der Lösung wurde innerhalb von 5 Minuten entweder das Magnesiumsalz oder der Masnesiumchloridkomplex in Tetrahydrofuran zugefügt, wobei die Temperatur auf 10 - ^ ⁰C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 25 - 30 ⁰C gerührt, auf 10 ⁰O abgekühlt und eine Lösung aus 10 ecm 12 η-Salzsäure und 50 ecm Wasser zugefügt. Nach Zugabe von 50 ecm Toluol wurde die wäßrige Phase abgetrennt und verworfen. Die organische Phase v.urde zweimal mit 50 ecm lO^igem Kaliumhydroxid extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt und mit Salzsäure zur Bildung eines Niederschlages neutralisiert, der abfiltriert und bei 50 ⁰C getrocknet wurde·

Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle aufgeführt:

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Ansatz ⁺ Aryl-Grignard-Reagens Mg₁Z₂ Salz oder % &usb. an Bemerkungen tatsächl. Mol JJ^_{1 Komplex} Rohprodukt Ausbeute

0,12 2-(6-Methoxynaphthyl)- MgCl-Komplex 72,9 (20,1) Produktreinh· 96,0 % 70 magnesiumbromid

0,12 " Mgy₂ 43,0 (11,9) " 86,8 % 37.4

0,025 4-(4'-Fluorbiphenyl)- MgCl -Komplex 60,6 (3,7) P. 136-142 ⁰C er 60

magnesiumbromid ITMR++

0,025 " USy₂ 28,6 (1,75) P. 130-138 ⁰C < 28 ^

0,05 1-(4-Isopropylphenyl)- MgCl - Komplex 55,2 (5,3) NLIR⁺*

magnesiumbromid P. 58 - 64 C ~ 55

o,o5 " I-Si/o 52,0 (5,0) Produkt zu etwa 50 % /~ _o(-

І^г rein, laut NRM - 01 "" ^

ζ о ⁺ unter Verv^endung stöchiometrischer Mengen der Reaktionsteilnehmer о

stimmt mit authentischer Probe überein ^ *

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Wie ersichtlich, wurde in jedem Fall aus dem neuen gemischten Magnesiumchloridkomplex eine höhere Ausbeute (etwa 2fach mehr) eines reinen Produktes erhalten.

In ähnlicher Weise kann man vergleichbare Ergebnisse bei der Herstellung der folgenden 2-Arylpropionsäuren erreichen:

2-(4~Isobutylphenyl)-propionsäure, 2-(4-Methylphenyl)-propionsäure,

Wird das obige Verfahren vor dem Abschrecken mit der wäßrigen Säure unterbrochen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, dann können die gekuppelten Magnesiumhalogenidkomplexe, d. h· ArylCH(CHOCOOLIgX oder deren Etherate, isoliert werden.

Der gemischte Magnesiumchloridkomplex der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure zeigt als sein Tetrahydrofuranmonoetherat (Reinheit 98,1 %) die folgenden Eigenschaften:

P. 113 ⁰C (u. Zers.); IR (KBr Scheibe) 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 und 750 cm**¹; MIR (msO-d₆) </ (TMS)I,4 (Dublett, 2H), 1,8 (Hultiplett, 4H), 3»6 (luultiplett, 5H), 3.9 (Singlett, 3H), 7*5 (Multiplett, 6H) ppm.

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Claims (2)

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1. Verfahren zur Herstellung von CE₃CE(Br)COOUgX oder eines Stherates, worin X für Chlor oder Brom steht, gekennzeichnet dadurch, daß man O& -Brompropionsäure mit einem Grignard-Reagens in einem aprotischen, organischen, einen Ether umlassenden Lösungsmittel umsetzt.

2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Grignard-Heagens nctliylmagnesiumchlorid oder -bromid verwendet.