SE453094B - Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyror - Google Patents

Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyror

Info

Publication number
SE453094B
SE453094B SE8201459A SE8201459A SE453094B SE 453094 B SE453094 B SE 453094B SE 8201459 A SE8201459 A SE 8201459A SE 8201459 A SE8201459 A SE 8201459A SE 453094 B SE453094 B SE 453094B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
magnesium
preparation
complex
acid
solution
Prior art date
Application number
SE8201459A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8201459L (sv
Inventor
G J Matthews
R A Arnold
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/863,290 external-priority patent/US4144397A/en
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of SE8201459L publication Critical patent/SE8201459L/sv
Publication of SE453094B publication Critical patent/SE453094B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/14—Monocyclic dicarboxylic acids
    • C07C63/15—Monocyclic dicarboxylic acids all carboxyl groups bound to carbon atoms of the six-membered aromatic ring
    • C07C63/24—1,3 - Benzenedicarboxylic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

453 094 2 natrium-, magnesium- eller kalciumsalter av 2-brompropionsyra med strukturen CH3CH(X)C0M, där X betecknar brom och M betecknar OLi, ONa, O(Mg)š eller 0(Ca)§ (jmfr tabell II i US 3 959 364).
Det har dock visat sig, att framställningen av 2-arylpropi- onsyror, i synnerhet den värdefulla föreningen 2-(6-metoxi-2-naf- tyl)propionsyra, medelst detta förfarande lider av ett flertal nack- delar inkluderande framställning av halopropionatsalt i det lämpli- ga lösningsmedelmediet, som man måste använda för kopplingsreaktio- nen, vilket medför dåliga resultat vid framställning i industriell skala.
Det skulle därför vara ytterst värdefullt att ha tillgång till ett kopplingsförfarande, där man använder en aryl-Gridnard- reaktionskomponent och ett lämpligt halopropionsyraderivat, varvid man erhöll de önskade 2-arylpropionsyrorna på ett lätt sätt och med reproducerbart högt utbyte och renhet och som lätt kunde anpassas till kommersiell produktion i industriell skala.
Det har nu på ett överraskande sätt visat sig, att en för- bättrad kopplingsreaktion erhålles, om man i stället för ett av de ovan nämnda salterna använder ett blandat magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra, dvs en substans med formeln CH3CH(Br)CO0MgX, där X betecknar klor eller brom eller ett eterat därav. En direkt jämförelse mellan magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra (framställt medelst de båda förfarandena som beskrives i US patentskriften 3 959 364) och det nya komplexet enligt uppfinningen visar en anmärk- ningsvärd-skillnad i fråga om utbyte av de erhållna slutprodukterna (ca tvåfaldig skillnad), såsom beskrives mera detaljerat i exemplen.
Det är en ytterligare fördel med föreliggande kopplingsförfarande, att dess utbyten icke påverkas genom framställningen av det blanda- de magnesiumhalogenidkomplexet i den utsträckning som utbytena av kopplingsförfarandet enligt US patentskriften 3 959 364 påverkas ge- nom framställningssättet för 2-brompropionatsaltet (jmfr US patent- skriften 3 959 364, spalt 3, rad 10 och 11).
Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompro~ pionsyra framställes genom behandling av den fria syran med en Grignard-reaktionskomponent. Ehuru beskaffenheten av kolvätedelen i Grignard-reaktionskomponenten icke är kritisk, så föredrager man att det fria kolväte, som bildas vid reaktionen mellan alfa-brom- propionsyra och Grignard-reaktionskomponenten, icke inkräktar på kopplingssteget eller upparbetningen. Som följd härav är Grignard- reaktionskomponenten, som härrör frân kolväten, som är gasformiga 3 455 094 eller flytande vid reaktionstemperaturerna, särskilt lämpliga, exempelvis alkylmagnesium-Grignard-reaktionskomponenter med 1-12 kolatomer eller arylmagnesium-Grignard-reaktionskomponenter med 6-9 kolatomer. Specifika Grignard-reaktionskomponenter, som kan användas för detta ändamål, är metylmagnesiumklorid, metylmagnesium- bromid, etylmagnesiumklorid, etylmagnesiumbromid, isopropyl- magnesiumklorid, fenylmagnesiumklorid och o-, m- och p-tolyl- magnesiumklorid etc. Man föredrager i synnerhet metylmagnesium- klorid och metylmagnesiumbromid, enär de är lätt kommersiellt till- gängliga, billiga och leder_till bildning av metangas, som avgår från reaktionsblandningen och sålunda icke inkräktar under reak~ tionen eller upparbetningen.
Det har på ett överraskande sätt visat sig, att additionen av en av de här ovan nämnda Grignard-reaktionskomponenterna till alfa-brompropionsyra primärt resulterar i bildning av det här ovan .nämnda komplexet. Addition av Grignard-reaktionskomponenten tvärs över karbonsyrans karbonyldel, vilken reaktion man normalt skulle Wmtasig äga rum i stor utsträckning, synes vara av minimal om- fattning även då man använder ett molärt överskott av Grignard- reaktionskomponent.
Det blandade magnesíumhalogenidkomplexet framställes vanligen i ett aprotiskt lösningsmedelmedium innefattande en eter, t ex dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan, di-(n-butyl)eter etc. Lösníngßmedelmedíet kan inkludera andra aprotiska lösnings- medel, exempelvis aromatiska kolväten, t ex bensen och toluen.
Ett föredraget lösningsmedelmedium för framställning av komplexet är tetrahydrofuran. Ehuru ordningsföljden för tillsättning av reak- tionskomponenterna icke är strängt kritisk, så föredrager man vanligtvis att sätta Grignard-reaktionskomponenten till alfa-brom- propionsyran. Grignard-reaktionskomponenten i lösningen är före- trädesvis ca 1 till 4-molar, alldeles särskilt från ca 2 till ca 3- molar. En slutlig komplexlösning för användning i det direkta kopplingssteget är från ca 1 till ca 2-molar och särskilt önskvärd är från ca 1,0 till 1,5-molar. Temperaturen vid komplexbildnings~ steget hålles vanligtvis mellan ca -20 och 30°C, företrädesvis mellan ca -10 och 2000.
Själva kopplingsreaktionen utföres lämpligen genom att man bringar en lösning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompropionsyra i kontakt med arylmagnesiumbromiden i ett vattenfritt, aprotiskt organiskt lösningsmedelmedium. Lämpliga lösningsmedelmedia för reaktionen inkluderar organiska etrar och 453 094 L' blandningar av organiska etrar med aromatiska kolväten såsom angives här ovan för komplexbildningssteget. Ett särskilt föredraget lös- ningsmedelmedium för kopplingsreaktionen är tetrahydrofuran. Man föredrager, att arylmagnesiumbromidlösningen är mellan 0,5 och 2- molar, alldeles särskilt ca 1,0-molar.
Själva kopplingsförfarandet kan utföras inom ett temperatur- område från ca 0 till ca 10000, företrädesvis mellan ca 10 och 6000.
Man föredrager alldeles särskilt att låta temperaturen så småningom stiga under tillsättningssteget upp till ca 40 - 60°C och därefter låta temperaturen återgå till rumstemperatur till dess den önskade reaktíonsgraden har uppnåtts.
Ehuru kopplingsreaktionen kan utföras med användning av varierande proportioner av reaktionskomponenterna till varandra, É föredrager man att använda ungefär ekvimolära mängder av det blandade Å magnesiumhalogenidkomplexet och aryl-Grignard-reaktionskomponenten. i Lämpliga förhållanden är från ca 0,9 : 1,1 till 1,1 : 0,9 komplex : Grignard-reaktionskomponent.
Reaktionen kan utföras genom att man konventionellt bringar de båda reaktionskomponenterna i kontakt med varandra i lösnings- medelmediet på vilket som helst konventionellt sätt. Man föredrager emellertid att sätta det blandade magnesiumhalogenidkomplexet till Grignard-reaktionskomponenten och hålla dessa reaktionskomponenter i intim blandning tills den önskade reaktionen är i huvudsak full- ständig.
Den tid, som är nödvändig för utförandet av den önskade reaktionen, påverkas givetvis genom det speciella valet av reak- tionskomponenter,'lösningsmedel och reaktionstemperatur och inställes vanligtvis av fackmannen, så att man erhåller en optimal produktion av den önskade föreningen. Dylika reaktionstider ligger dock vanligt- vis inom området från ca 10 minuter till ca 20 timmar, vanligen inom området från ca 1 till ca 5 timmar.
Sedan kopplingsreaktionen har fortskridit till det önskade stadiet av fullbordan, så avbryter man reaktionen genom att till reaktionsblandningen innehållande det kopplade komplexet arylCH(CH5) CO0MgX sätta en utspädd syra, företrädesvis en utspädd vattenhaltig mineralsyra, t ex klorvätesyra eller svavelsyra, på det för Grignard- reaktioner konventionella sättet. Den fria 2-arylpropionsyraför- eningen kan därefter isoleras och renas från den med syra till- satta reaktionsblandningen medelst konventionella förfaranden, exem- pelvis extraktion med alkalivattenlösning, t ex vattenlösning av natrium- eller kaliumhydroxid, separering av den vattenhaltiga h 453 094 alkaliska fasen från den organiska fasen och surgöring av den vattenhaltiga alkaliska fasen för att frigöra den önskade syran, som eventuellt kan extraheras till ett organiskt lösningsmedel eller direkt renas på vanligt sätt, exempelvis genom tvättning och/eller kristallisering.
Den råa reaktionsprodukten kan, om så önskas, direkt om- vandlas till ett farmaceutiskt godtagbart derivat av karbonsyran, exempelvis ett salt, en ester eller amid därav, eller resolveras i optiska iscmerer.
Kopplingsreaktionen utföres lätt och bekvämt i fabriks- skala och ger utbyten av renad produkt inom området 50-75%.
Följande exempel belyser föreliggande uppfinning. Exemp- len är icke avsedda att på något sätt begränsa uppfinningens ande- mening eller omfång.
Framställning 1 Framställning av 2-(6-metoxinaftyl)magnesiumbromid 23,7 g (0,1 mol) 2-brom-6-metoxinaftalen löses i 30 ml toluen och 40 ml tetrahydrofuran med upphettning. Denna lösning sättes därefter under en period av 10 - 15 minuter till ett över- skott av 3 g (0,12 mol) magnesiummetall, 15 ml toluen och 15 ml tetrahydrofuran under kvävgasatmosfär. Reaktionsblandningen kyles därefter och omröres en ytterligare timme vid 25 - 30°C. Blandning- en överflyttas därefter från överskottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0-molar Grignard-reaktionskomponent.
Grignard-reaktionskomponenten kan framställas på ett liknan- de sätt genom att man använder tetrahydrofuran som enda lösningsmedel.
Pâ samma sätt kan man genom att använda en mindre mängd lös- ningsmedel framställa en mera koncentrerad Grignard-reaktionskompo- nent, exempelvis 1,5-molar.
Framställning 2 Blandat magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra ,3 g (0,1 mol) alfa-brompropionsyra och 40 ml toluen ky- les till 1o°c och därtill sättas långsamt en lösning av so ml z-mo- lar metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran/toluen (1:1), varvid man häller temperaturen vid 10-20°C under en tillsättningstid av 15-20 minuter. Reaktionsblandningen omröres därefter vid 5°C under ytter- ligare 20 minuter, varvid man erhåller en 1,1-molar lösning av kom- plexet.
Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet kan framställas på ett liknande sätt genom att man använder tetrahydrofuran som 453 094 6 enda lösningsmedel.
Pâ samma sätt kan man byta ut metylmagnesiumbromid mot andra Grignard-reaktionskomponenter, t ex metylmagnesiumklorid, E isopropylmagnesiumklorid, fenylmagnesiumklorid etc, i koncentra- tioner varierande från ca 1 till ca U-molar. 1 Det blandade magnesiumkloridkomplexet av alfa-brompropion- ' syra (framställt såsom beskrives här ovan med användning av 3-molar CH5MgCl i tetrahydrofuran) isoleras i kristallinisk form som dess tetrahydrofuranmonoeterat efter destillering av tetrahydrofuran från en tetrahydrofuranlösning och analyserades. Smp: 147-15500.
IR (KBr)= 1625, 1H50, 1372, 1291, 1200, 1o7o, 1o3o, 988 och 890 cm"1; NMR (D20) delta 1,8 (multiplett, 7) 3.7 (multipiett, M) och Ä,35 ppm (kvartett, J = 7). Elementaranalys för C7H12BrClMgO3: ' Mg Cl Beräknat, z: 8,57 i2,u9 Funnet, %= 8,63 12,97 Framställning 3 Framställning av arylmagnesiumbromider 0,025 mol arylbromid löses i 18_ml tetrahydrofuran. Denna lösning sättes därefter under kvävgasatmosfär till ett överskott 3 g (0,02 mol) av magnesiummetall och 7 ml tetrahydrofuran. Man håller temperaturen vid 50 - 60°C medelst kylning under en till- sättningsperiod av 10~- 15 minuter. Reaktionsblandningen över- flyttas därefter från överskottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0- molar Grignard-reaktionskomponent. Följande Grignard-reaktionskom- ponenter framställes på detta sätt: 2-(6-metoxinaftyl)magnesiumbromid, H-(U'-fluorbifenyl)magnesiumbromid, 1-(U-isopropylfenyl)magnesiumbromid, 1-(H-isobutylfenyl)magnesiumbromid och 1-(H-metylfenyl)magnesiumbromid.
Framställning 4 A. Framställning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av ' alfa-brompropionsyra 3,8 g (0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 8 ml tetra- hydrofuran och lösningen kyles till -10°C. Till denna lösning sättes 3-molar metylmagnesiumklorid i 8 ml tetrahydrofuran under en period av 15 minuter allt under det man håller temperaturen vid -10 till OOC. Man erhåller därvid en 1,1-molar lösning av komplexet, som får stå vid OOC till dess den användes.
H 1 453 094 På samma sätt kan man framställa motsvarande magnesium- bromidkomplex genom att byta ut 3~molar metylmagnesiumklorid mot 1-molar metylmagnesiumbromid.
B. Framställning av magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra 3,8 g (0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 6 ml metanol och lösningen kyles till -10°C. Till denna lösning sättes en 0,5- molar magnesiummetoxidlösning i 25 ml metanol under en period av minuter allt under det man håller temperaturen vid -10 till 0°0.
Därefter avlägsnas metanolen i vakuum, varvid man erhåller det fasta saltet, som torkas i vakuum vid 50°C under 12 timmar, varvid man erhåller det torra magnesiumsaltet. Utbyte: H,1 g (0,0125 mol).
Renhet: 97,2%. Detta salt löses i 19 ml tetrahydrofuran för kopplingsreaktionen.
Exempel 1 A. Lösningen av komplexet från Framställning 2 sättes långsamt till Grignard-lösningen från Framställning 1, allt under det man håller temperaturen vid 15 - 20°C under en tillsättnings- tid av 10 - 15 minuter. Reaktionsblandningens temperatur får stiga till rumstemperatur och blandningen omröres 2 timmar. Reak- tionsblandningen kyles därefter i ett isbad och en lösning av 20 ml 12-normal klorvätesyra och 150 ml vatten tillsättes. Sedan lös- ningen omrörts 5 minuter, filtrerar man tvåfassystemet och tvättar filterkakan med 55 ml toluen och 50 ml vatten. Den organiska fasen extraheras med 10-procentig kaliumhydroxidlösning (2 x 150 ml) och de förenade basiska extrakten tvättas med 50 ml toluen och neutraliseras till ett pH-värde av 1 medelst 12-normal klorväte- syra. Den vita, fasta 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyran avfiltreras i vakuum och torkas i vakuum vid 55°C, varvid man erhåller 15,2 g (66%). smp= 1u9,5-153,5°c.
B. Den organiska fasen kan alternativt efter filtrering extraheras med en 10~procentig kaliumhydroxidlösning (2 x 150 ml), som tvättas med 30 ml toluen och filtreras. 15 ml metanol och 12 ml toluen tillsättes och därefter en tillräcklig mängd 12-normal klorvätesyra för att bringa blandningens pH-värde till mellan H och 5. Den bildade uppslamningen upphettas därefter med återflöde 1 timme, kyles och filtreras. Fällningen tvättas med 20 ml vatten och 2 x 3 ml toluen och 2 x 3 ml hexan och torkas i vakuum vid 5500, varvid man erhåller 15,0 g (65,1%) förening. Smp: 154,5-15500. 453 094 Exempel 2 67 ml av en 1,5-molar lösning av det blandade magnesium- kloridkomplexet av alfa-brompropionsyra i tetrahydrofuran (fram- ställt med användning av 3 mol metylmagnesiumklorid) sättes lång- samt till en till 10°C kyld 1,5-molar lösning av 2-(6-metoxinaftyl) magnesiumbromid i 67 ml tetrahydrofuran med en hastighet, sådan att temperaturen hâlles vid.55°C eller därunder. Den bildade upp- slamningen omröres 1 timme vid 50°C och upphettas därefter till återflöde, varvid man låter 30 - 40% av tetrahydrofuranen av- destillera. Reaktionsblandningen kyles till 50°C, 30 ml toluen tillsättes och blandningen dämpas med klorvätesyra och upparbetas såsom beskrives i exempel3.B, varvid man erhåller 2-(6-metoxi-2- naftyl)propionsyra. Utbyte: 73%- Smp: 156-157°C.
Exempel 3 _ A. Magnesíumsaltet av alfa-brompropionsyra, dvs (CH3CH(Br)- COO]2Mg, framställes genom att man bringar syran att reagera med i molekvivalent av magnesiumkarbonat, varefter man torkar saltet i vakuum vid 60°C.
Ett utbyte av det blandade magnesiumkloridkomplexet, som användes i exempel 2, mot detta salt resulterar i ett utbyte av 3U,7% av föreningen.
B. Saltet i del A framställes även med användning av å molekvivalent magnesiummetoxid, varvid metanol avlägsnas som en azeotrop. En användning av saltet i förfarandet enligt Exempel 2 ger ett utbyte av 43,0% av föreningen.
Exempel N Man upprepar Exempel.3A med undantag av att man sätter å molekvivalent vattenfri magnesiumklorid till magnesíumsaltet före kopplingsreaktionen. Man erhåller ett utbyte av 5,1% av föreningen.
Exempel 5 Man upprepar förfarandet enligt Exempel 3 B med undantag av att man använder ekvimolära mängder av alfa-brompropionsyra och magnesiummetoxid. Man erhåller ett utbyte av 35,1% av föreningen.
Exempel 6 Jämförande kopplingsreaktioner med användning av blandade magnesium- halogenidkomplex och Mgå-salter.
Följande kopplingsreaktíoner (med den här nedan angivna skalan) utföres med användning av både det blandade magnesium- klorídkomplexet av alfaebrompropionsyra (framställt såsom i fram- ställning Ä A) eller magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra (fram- l/- l 455 094 ställt såsom i Framställning U B), och motsvarande Grignard- reaktionskomponent (framställd såsom i Framställning 3). För- faringssättet (belyst för en 0,025-molskala) är följande.
En 1,0-molar lösning av arylmagnesiumbromid kyles till 1000 och en lösning av antingen magnesiumsaltet eller magnesium- kloridkomplexet i tetrahydrofuran tillsättes under en period av minuter, allt under det man håller temperaturen vid 10 - 55°C.
Reaktionsblandningen omröres därefter 2 timmar vid 25 - 3000.
Reaktionsblandningen kyles därpå till 10°C och en lösning av 10 ml 12-normal klorvätesyra och 50 ml vatten tillsättes. Därpå till- sättes 50 ml toluen och vattenfasen avskiljes och bortkastas. Den organiska fasen extraheras två gånger med 50 ml 10-procentig kaliumhydroxidlösníng. De basiska extrakten förenas och neutrali- seras med klorvätesyra, varvid man erhåller en fällning, som man avfiltrerar och torkar vid 5000.
De erhållna resultaten är angivna i följande tabell. ~fiH0-mzz pwfifinw Rom mo n ^o.m V uwëonnæsfiwmcwme www pmncwnuxsuonm o.mm mmz |^flacmwfi>monmow«|=vx« Hoë moflo oozwawm "nam _ awsewum ^n.m.V ufisonnssfiwwcmms mmm |m:mhw>m mzz m.mm flowz |^flzcmwflzaonmom«|=v|fi aoE moqo ^m>.« V uflsopnësflmucwms . æwv ooæm«|om« “nam w.æm *mä |^flæ:wmfinno:Hw|.=V|= flos mmo.o uwssmuw .|wcwnw>æ mzz ^>.m V øflëomnësflmwsmms m Qwm 00~=H«@nH "gsm @.o@ How: |^H>nw@fln»°:fl«|.=v|= ace m~o.0 uæ.wm u ^m.flflv uflëonnësflmwcwms =.>m uwzcmnuxsøonm o.m= mwz |^H>»mmzwxo»wE|mv|m Hos Nfl.o «o.wm n ^fl.omv ufiëonnësflmmcwms o» vmncwnuxsuonm m.w> fiowä |^H>»mmcfixo»wE|wv|N Hos wfi.o 4 01 unmcmflnw Hos nu . .nnwpcmconeox Ia unmcofipxmmn >m nwøwcms MW R Awv xmHmEox|How2 . mxmfinuwëoflxmpm wanna: x mums nmflflm >m mc«:u:m>cw uwsv uwfiH#nm> nmwcficxnmE:< ousmm uflmwnmws wcfi:wnnw|unmcwfinw|Hæn< mflmxm Hflmnmß 453 094 11 Det framgår av ovanstående tabell, att i varje fall er- håller man ett högre utbyte (ungefär tvåfaldigt) av en produkt med större renhet av det blandade magnesiumkloridkomplexet.
På samma sätt kan man erhålla jämförbara resultat vid framställningen av följande 2-arylpropionsyrorz 2-(H-isobutylfenyl)propionsyra och 2-(H~metylfenyl)propionsyra.
Då man avbryter ovanstående förfarande innan man dämpar med den vattenhaltiga syran och avlägsnar lösningsmedlet i vakuum, så kan de kopplade magnesiumhalogenidkomplexen, arylCH(CH5)C0OMgX; eller eterat därav isoleras.
Det blandade magnesíumkloridkomplexet av 2-(6-metoxi-2- naftyl)~propionsyra uppvisar såsom dess tetrahydrofuranmonoeterat med en renhet av 98,1% följande egenskaper. Smp: 11300 (sönder- delning). IR (KBr-platta): 1600, 1H50, 1U10, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 och 750 mfl. NMR (DMso-dö) delta. (TMS) 1,1: (dubblett, ZH), 1,8 (multiplett, HH), 3,6 (multíplett, 5H), 3,9 (singlect, BH), 7,5 (multiplett, 611) ppm.

Claims (2)

453 094 1-2, Patentkrav
1. Användning av en förening med formeln CH3CH(Br)COOMgX eller ett eterat därav, vari X betecknar klor eller brom, som mellan- produkt för framställning av 2-arylpropionsyror. f
2. Användning av föreningen enligt krav 1 som tetrahydrofuran- monoeterat.
SE8201459A 1977-02-16 1982-03-09 Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyror SE453094B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76907077A 1977-02-16 1977-02-16
US05/863,290 US4144397A (en) 1977-02-16 1977-12-19 Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8201459L SE8201459L (sv) 1982-03-09
SE453094B true SE453094B (sv) 1988-01-11

Family

ID=27118118

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7801648A SE430155B (sv) 1977-02-16 1978-02-13 Sett att framstella 2-arylpropionsyror
SE8201458A SE453093B (sv) 1977-02-16 1982-03-09 Forfarande for framstellning av ett magnesiumhalogenidkomplex av 2-arylpropionsyror och anvendning av detta for framstellning av 2-arylpropionsyror
SE8201459A SE453094B (sv) 1977-02-16 1982-03-09 Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyror

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7801648A SE430155B (sv) 1977-02-16 1978-02-13 Sett att framstella 2-arylpropionsyror
SE8201458A SE453093B (sv) 1977-02-16 1982-03-09 Forfarande for framstellning av ett magnesiumhalogenidkomplex av 2-arylpropionsyror och anvendning av detta for framstellning av 2-arylpropionsyror

Country Status (18)

Country Link
CH (3) CH640499A5 (sv)
DD (3) DD137099A5 (sv)
DK (1) DK156898C (sv)
ES (1) ES467037A1 (sv)
FI (1) FI64571C (sv)
HK (2) HK25483A (sv)
HU (2) HU179309B (sv)
IE (1) IE46614B1 (sv)
IL (1) IL54019A (sv)
IT (1) IT1107880B (sv)
MY (2) MY8400040A (sv)
NO (1) NO145435C (sv)
NZ (1) NZ186472A (sv)
PL (1) PL108144B1 (sv)
PT (1) PT67654B (sv)
SE (3) SE430155B (sv)
SU (2) SU1003749A3 (sv)
YU (3) YU41427B (sv)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8915531D0 (en) * 1989-07-06 1989-08-23 Ass Octel Alkaline earth,transition and lanthanide metal inorganic salt complexes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1459084A (en) * 1973-05-24 1976-12-22 Boots Co Ltd Preparation of arylalkanoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
HK25383A (en) 1983-08-12
IT7867279A0 (it) 1978-02-10
NO145435C (no) 1982-03-24
SE453093B (sv) 1988-01-11
DD137099A5 (de) 1979-08-15
SE430155B (sv) 1983-10-24
SE8201459L (sv) 1982-03-09
SU1003749A3 (ru) 1983-03-07
IE46614B1 (en) 1983-08-10
MY8400039A (en) 1984-12-31
FI64571C (fi) 1983-12-12
PL204667A1 (pl) 1978-12-04
MY8400040A (en) 1984-12-31
YU42843B (en) 1988-12-31
HU183210B (en) 1984-04-28
DK64578A (da) 1978-08-17
PL108144B1 (pl) 1980-03-31
CH640499A5 (en) 1984-01-13
DK156898B (da) 1989-10-16
YU43302B (en) 1989-06-30
IL54019A0 (en) 1978-04-30
ES467037A1 (es) 1978-11-01
NZ186472A (en) 1979-08-31
IE780320L (en) 1978-08-16
YU41427B (en) 1987-06-30
NO145435B (no) 1981-12-14
PT67654A (en) 1978-03-01
CH640500A5 (en) 1984-01-13
HU179309B (en) 1982-09-28
DK156898C (da) 1990-03-12
YU58783A (en) 1983-12-31
SE8201458L (sv) 1982-03-09
SE7801648L (sv) 1978-08-17
DD145107A5 (de) 1980-11-19
IL54019A (en) 1981-06-29
FI780417A (fi) 1978-08-17
IT1107880B (it) 1985-12-02
HK25483A (en) 1983-08-12
YU32978A (en) 1983-06-30
CH640498A5 (en) 1984-01-13
PT67654B (en) 1979-07-19
FI64571B (fi) 1983-08-31
DD148212A5 (de) 1981-05-13
NO780524L (no) 1978-08-17
SU963462A3 (ru) 1982-09-30
YU58883A (en) 1983-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4144397A (en) Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex
JP5782331B2 (ja) イミドイルクロリド化合物の製造方法及びそれを用いた各種化合物の製造方法
EP1878735A1 (en) Process for the preparation of boronic acids and derivatives thereof
TWI620733B (zh) 製備特定肟類及肟醚類之改良方法
SE453094B (sv) Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyror
JP4038657B2 (ja) アダマンタノンの製造方法
JP6166996B2 (ja) ヒドラジノアリールカルボン酸類の製造方法
JPS60132933A (ja) ニトロジアリ‐ルアミンの製造方法
JP2004059553A (ja) アミド化合物の製造方法
JP4519564B2 (ja) １−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法及び製造方法
JP2002179612A (ja) ２，３−ジブロモ琥珀酸類の製造方法
JP4073344B2 (ja) メチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法
JP4493805B2 (ja) 高純度安息香酸誘導体の製造方法
JP2020063197A (ja) ２，６−ナフタレンジカルボン酸ジアリルの製造方法
JP4587139B2 (ja) アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。
JP2002187867A (ja) アントラセン−９−カルボン酸の製造方法
US3708530A (en) Benzylhalide carbonylation process
JP2608761B2 (ja) ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体
JP3526606B2 (ja) Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法
JPH09208510A (ja) ４，４′−ビス（ヒドロキシメチル）ジフェニルの製造方法
WO2004022548A1 (ja) オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造方法
TW201305104A (zh) ３－氯－４－甲基苯甲酸異丙酯及其製造方法
JPH09509185A (ja) ６−アリールオキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドンの製法
JPH0812658A (ja) シドノン類の製造法
JPH0128013B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8201459-8

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8201459-8

Format of ref document f/p: F