DE2805488C2 - Tetrahydrofuran-Solvate der Magnesiumhalogenid-Komplexe der α-Brompropionsäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren Weiterverarbeitung zur Herstellung von 2-Arylpropionsäuren - Google Patents

Description

(a) eine Lösung eines Arylmagneslumbromtds, in dem der Aryltell die angegebene Bedeutung hat, mit einer is Losung einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 in Tetrahydrofuran oder dessen Mischungen

mit aromatischen Kohlenwasserstoffen zwischen etwa 0 und 100° C umsetzt und

(b) das nach Verfahrensstufe (a) erhaltene Reaktionsgemisch In an sich bekannter Weise ansäuert.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe (a) bei etwa 10 bis Μ 60° C durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses mit einer 0,5 bis 2,0 molaren Arylmagnesiumbromldlösung und einer 1,0 bis 2,0 molaren Lösung des Komplexes durchführt.

Eines der am häufigsten verwendeten Syntheseverfahren zur Herstellung von Arylalkansauren bestand in der Kupplung eines organometalllschen Arylreagenzes mit einem Halogenalkansaurederivat, wie einem Halogenalkansäureester. Dieses Verfahren hat sich als besonders wichtig für die Herstellung des wertvollen entzündungshemmenden Mittels 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-proplonsäure erwiesen. Zur Herstellung dieser Verbindungen wurden Insbesondere Kupplungen mit einem a-Halogenpropionsäureester und 2-(6-Methoxynaphthyl)-kupfer (US-PS 36 58 863), Zink (US-PS 36 63 584) und Cadmium (US-PS 35 58 858 und 36 94 476) verwendet. Ein Nachteil dieser Verfahren bestand darin, daß das zum Kuppeln verwendete organometalllsche Reagenz aus dem entsprechenden Grlgnard-Reagenz hergestellt werden muß, was somit eine zusätzliche chemische Reaktion und zusätzliche Reaktionstell nehmer erfordert.

In der DE-OS 21 45 650 wurde das direkte Kuppeln von Arylmagneslumhalogeniden mit Kalium-2-lodproplonat beschrieben. Neuerlich hat die US-PS 39 59 364 gezeigt, daß man eine verbesserte, direkte Kupplung durch Reaktion eines Aryl-Grlgnard-Reagenzes mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium- oder Calclumsalzen von 2-Bromproplonsäure der Formel CH₃CH(X)COM erreichen kann, wobei X für Brom steht und M OLl, ONa, 0(Mg)₁₇₂ oder O(Ca)_1/2 bedeutet (vgl. Tabelle II der US-PS 39 59 364). Es wurde jedoch gefunden, daß die Herstellung von 2-Arylproplonsäuren, Insbesondere der wertvollen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-proplonsäure, nach diesem Verfahren an zahlreichen Nachtellen leidet, wie z. B. der Herstellung eines Halogenproplonatsalzes im aprottschen Lösungsmittelmedium, das für die Kupplungsreaktion verwendet werden muß, was zu schlechten Ergebnissen bei der großtechnischen Herstellung führt. Dies läßt sich auch aus den nachstehend beschriebenen Vorglelchsversuchen entnehmen.

In Tetrahedron Letters 51, 1976, Seite 4697 ff. Ist die Kettenverlängerung von Fettsäuren durch Umsetzen von cw-Bromcarbonsäure-Chlormagneslumsalzen mit aromatischen Grlgnard-Verbindungen beschrieben. Als wesentlich wird herausgestellt, daß bei den ω-Bromcarbonsauresalzen des Bromatom am letzten Kohlenstoffatom der aliphatischen Kette steht; d. h. möglichst weit entfernt von der Carboxylgruppe. Auf andere ω-Bromcarbonsäuresalze 1st das Verfahren nicht anwendbar; so entsteht bei Umsetzung von Bromessigsäure mit einer n-Pentyl-Grlgnard- Verbindung nicht die zu erwartende Heptansäure, sondern die Bernsteinsäure. Die Publikation gibt dem Fach mann somit keine Anregung zum Einsatz von a-Bromcarbonsäuren. Außerdem sieht sie die obligatorische Verwendung sehr spezieller Lithium-Kupfer-Katalysatoren vor.

Aufgabe der Erfindung Ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung der bekannten entzündungshemmenden Verbindungen, nämlich 2-Arylpropionsäuren, wie der In der US-PS 39 04 682 beschriebenen 2-(6-Methoxy-2- naphthyO-proplonsäure bereitzustellen, das die gewünschten Verbindungen In einfacher Weise und mit repro duzierbarer hoher Ausbeute und Reinheit liefert, ohne Katalysator durchführbar Ist und leicht auf die großtechnische Produktion anwendbar ist.

Gegenstand der Erfindung sind das In den Patentansprüchen definierte Verfahren zur Herstellung von 2-Arylproplonsäuren sowie in diesem Verfahren verwendbare Tetrahydrofuran-Solvate von Magneslumhalogenld-

Komplexen der ar-Brompropionsäure und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Durch das direkte Kupplungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird ein gewünschtes Arylmagneslumbromid mit einem gemischten Magnesiumhalogenldkomplex der «-Bromproplonsäure in hoher Ausbeute unter Bildung der entsprechenden 2-Arylproplonsäure gekuppelt. Jede Erwähnung von 2-Arylproplonsäuren bezieht

sich hier auf die racemlsche Form dieser Verbindungen.

Erfindungsgemäß können z. B. solche 2-Arylproplonsäuren hergestellt werden, in welchen der Arylteil wie folgt ist:

6-Methoxy-2-naphthyl, d. h. 2-(6-Methoxy-2-naphthyO-proplonsäure;

4-Alkylphenyl, wobei sich »AJkyl« auf gerade und verzwelgtkettlge gesättigte Kohlenwasserstoff- s gruppen mit 1-4 C-Atomen bezieht, z. B.

2-(4-Methylphenyl)-proplonsäure, 2-(4-Isopropylphenyl)-propionsäure und 2-(4-Isobutylphenyl)-proplon säure; und

4'-Fluor-4-blphenyl, d. h. 2-(4'-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure.

Wie erwähnt, beschreibt die US-PS 39 59 364 die Herstellung von Arylalkansiäuren durch direkte Kupplung eines Aryl-Grignard-Reagenz mit dem Na, Li, Ca_1/2 und Mg_I/2 Salz der a-Brompropionsäure.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß man eine verbesserte Kupplungsreaktion erzielt, wenn man anstelle der oben genannten Salze einen gemischten Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure verwendet, d. h. eine Verbindung der Formel is

CH₃CH(Br)COOMgX,

In welcher X für Chlor oder Brom steht. Tatsachlich zeigt ein direkter Vergleich des Magnesiumsalzes der a-Bromproplonsäure (hergestellt nach beiden. In der US-PS 39 59 364 beschriebenen Verfahren) mit dem neuen Komplex derselben eine deutlich erhöhte Ausbeute der erhaltenen Endprodukte (etwa 2facher Unterschied), was In den folgenden Beispielen noch naher veranschaulicht wird. Es 1st ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Kupplungsverfahrens, daß seine Ausbeuten durch die Herstellung des gemischten Magneslumhalogenldkomplexes nicht In dem Ausmaß beeinflußt werden, wie die Ausbeuten des Kupplungsverfahrens gemäß der US-PS 39 59 364 durch dss Herstellungsverfahren des 2-Bromproplonatsaizes beeinflußt werden (vgl. die US-PS 39 59 364, Spalte 3, Zelle 10-11).

Der gemischte Magneslumhalogenidkomplex der a-Bromproplonsäure vdrd durch Behandlung der freien Saure mit einem geeigneten Grlgnard-Reagenz hergestellt. Obgleich die Natur des Kohlenwasserstofftells des Grignard-Reagenz nicht entscheidend Ist, wird es bevorzugt, daß der freie. In der Reaktion der ct-Bromproplonsaure mit dem Grlgnard-Reagenz gebildete Kohlenwasserstoff die Kupplungsstufe oder Verarbeitung nicht stört. Daher sind Grignard-Reagenzien besonders zweckmäßig, die von bei Reaktionstemperatur gasförmigen oder flüssigen Kohlenwasserstoffen hergeleitet werden, wie z. B. Alkylmagneslum-Grlgnard-Verbindungen mit 1-12 C-Atomen oder Arylmagneslum-Grlgnard-Verblndungen mit 6-9 C-Atomen. Besondere, zu diesem Zweck verwendbare Grlgnard-Reagenzien sind z. B. Methylmagnesiumchlorld, Methylmagneslumbromld, Äthylmagneslumchlorld, Äthylmagneslumbromld, Isopropylmagneslumchlorid, Phenylmagneslumchlorld und 0-, m- oder p- Tolylmagneslumchlorld. Methylmagnesiumchlorld und Methylmagneslumbromld werden besonders bevorzugt, da sie leicht verfügbar sind, zur Bildung von gasförmigem Methan führen, das aus der Reaktionsmischung entweicht und die Reaktion oder Aufarbeitung nicht stört. Es wurde Überraschenderwelse gefunden, daß die Addition eines der oben genannten Grignard-Reagenzien an a-Bromproplonsäure hauptsächlich zur Bildung des oben genannten Komplexes führt. Die Addition des Grlgnard-Reagenzes an den Carbonyltell der Carbonsäure -eine Reaktion, die normalerweise In großem Umfang zu erwarten 1st - scheint minimal zu sein, selbst wenn ein molarer Überschuß des Grlgnard-Reagenzes verwendet wird.

Die Hersteilung des gemischten Magneslumhalogenldkomplexes erfolgt In Tetrahydrofuran, das aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol enthalten kann. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium zur Komplexherstellung Ist Tetrahydrofuran. Obgleich die Reihenfolge der Addition der Reagenzien nicht besonders entscheidend 1st, wird es normalerweise bevorzugt, das Grlgnard-Reagenz zur a-0romproplonsäure zu addieren. Das Grlgnard-Reagenz in Lösung Ist vorzugsweise etwa IM bis 4M, vorzugsweise etwa 2M bis etwa 3M. Eine endgültige Komplexlösung zur Verwendung In der direkten Kupplungsstufe Ist etwa 1-2M, vorzugsweise etwa l,0-l,5M. Die Temperatur der Komplexbildungsstufe wird zwischen -20° und +30⁰C, vorzugsweise zwischen etwa -10° und +20° C, gehalten.

Die Kupplung selbst erfolgt zweckmäßig durch Mischen einer Lösung des gemischten Magneslumhalogenldkomplexes der a-Bromproplonsäure mit dem Arylmagneslumbromld in einem wasserfreien, aprotischen, organischen Lösungsmittelmedium. Geeignete Lösungsmittelmedien für die Reaktion sind organische Äther und Mischungen derselben mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie sie oben für die Komplexbildungsstufe erwähnt wurden. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Kupplung Ist Tetrahydrofuran. Die Arylmagnesiumbromidlösung 1st vorzugsweise O,5-2M, Insbesondere etwa 1,OM.

Das Kupplungsverfahren selbst wird über einen Temperaturbereich von etwa 0-100⁰C. vorzugsweise zwischen etwa 10-60⁰C, durchgefühlt. Es Ist besonders zweckmäßig, die Temperatur allmählich während der Addltlonsstufe bis etwa 40-60⁰C ansteigen zu lassen, worauf man auf Zimmertemperatur zurückgeht, bis das gewünschte Maß an Reaktion erreicht Ist.

Vorzugswelse werden etwa äquimolare Mengen an gemischtem Magneslumhalogenidkomplex und Aryl-Grignard-Reagenz verwendet. Bevorzugte Verhältnisse liegen zwischen etwa 0,9:1.1 bis 1,1:0,9 Komplex: Grlgnard-Reagenz.

Besonders bevorzugt wird es, den gemischten Magneslumhalogenidkomplex zum Grignard-Reagenz zuzufügen und die beiden Reaktionsteilnehmer In inniger Mischung zu halten, bis die gewünschte Reaktion praktisch beendet ist.

Die für diese Reaktion notwendige Zelt wird selbstverständlich durch die besondere Wahl der Reaktionsteilnehmer, Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur beeinflußt und vom Fachmann für die optimale Bildung

des gewünschten Produktes eingestellt. Gewöhnlich liegt diese Reaktionszeit jedoch zwischen etwa 10 Minuten bis etwa 20 Stunden, insbesondere zwischen etwa 1-5 Stunden.

Wenn die Kupplung bis zur gewünschten Beendigung fortgeschritten ist, wird die den gekuppelten Komplex AryiCH(CH₃)COOMgX enthaltende Reaktionsmischung mit einer verdünnten Säure, vorzugsweise einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, in der für Grignard-Reaktion üblichen Weise behandelt. Das freie 2-Arylprop;onsäureproduki kann dann aus der so behandelten Reaktionsmischung in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, wie z. B. durch Extraktion mit wäßrigem Alkali (z. B. wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid), Abtrennung der wäßrigen alkalischen Phase von der organischen Phase und Ansäuern der wäßrigen alkalischen Phase zux Freisetzung der gewünschten Säure, die wahlweise mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert oder direkt in üblicher Weise gereinigt werden kann, z. B. durch Waschen und/oder Umkristalllsation.

Gegebenenfalls kann das rohe Reaktionsprodukt direkt in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat der Carbonsäure, z. B. ein Salz, Ester oder Amid, umgewandelt oder In die optischen Isomeren aufgetrennt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich leicht und zweckmäßig in großem Umfang durchführen und liefert Ausbeuten an gereinigtem Produkt zwischen 50-75%.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, wobei zunächst die Herstellung der Vorstufen beschrieben wird.

Versuch 1

Herstellung von 2-(6-Methoxynaphthyl)-magneslumbromld:

23,7 g (0,1 Mol) 2-Brom-6-methoxynaphtha2in wurden in 30 ecm Toluol und 40 ecm Tetrahydrofuran unter Erhitzen geiosi. Diese Löst¹,ng wurde dann innerhalb von 10-15 Minuten zu 3 g (0,12 Mol) überschüssigem metallischen Magnesium, 15 ecm Toluol und 15 ecm Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und eine weitere Stunde bei 25-30° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vom überschüssigen Magnesium in ein sauberes, trockenes Gefäß unter Stickstoff übergeführt und zur Bildung eines l,0M Grignard-Reagenzes bei 10° C gelagert.

In ähnlicher Welse kann das Grignard-Reagenz unter Verwendung von Tetrahydrofuran als einzigem Lösungsmittel hergestellt werden.

Welter kann durch Verwendung von weniger Lösungsmittel ein konzentriertes Grlgnard-Reagenz, z. B. von 1,5M, hergestellt werden.

Versuch 2

Gemischter Magneslumhalogenldkomplex der a-Bromproplonsäure:

15,3 g (0,1 Mol) ar-Brompropionsäure und 40 ecm Toluol wurden auf i0°C abgekühlt, dann wurde langsam eine Lösung aus 50 ecm 2M-Methylmagneslumbromld In 1 :1 Tetrahydrofuran/Toluol zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 15-20 Minuten auf 10-20° C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung weitere 20 Minuten zur Bildung einer Ι,ΙΜ-Lösung des Komplexes bei 5° C gerührt.

In ähnlicher Weise kann man den gemischten Magnesiumhalogenldkomplex mit Tetrahydrofuran als einzigem Lösungsmittel herstellen.

Weiterhin kann Methylmagneslumbromid durch andere Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumchlorid, Isopropylmagnesiumchlorld, Phenylmagnesiumchlorid, In Konzentrationen zwischen etwa 1-4M ersetzt werden. Der gemischte Magneslumchlorldkomplex der α-Bromproplonsäure (wie oben hergestellt unter Verwendung von 3M CfJ₃MgCI in Tetrahydrofuran) wurde In kristalliner Form als Tetrahydrofuranmonoätherat nach Abdestlllleren des Tetrahydrofurans aus einer Tetrahydrofuranlösung isoliert und zeigte die folgende Analyse: F. 147-155⁰C; IR (KBr) 1625, 1450, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 und 890 cm"¹; NMR (D₂O) δ 1,8 (Multiple«, 7) 3,7 (Multiple«, 4) und 4,35 ppm (Quartett; J = 7). Elementaranalyse für C₇H₁₂BrClMgOj

ber.: Mg 8,57 Cl 12,49% gef.: Mg 8,63 Cl 12,97%.

Versuch 3

Herstellung von Arylmagneslumbromlden:

0,025 Mol Arylbromld wurde In 18 ecm Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde dann zu 3 g (0,02 Mol) überschüssigem metallischen Magnesium und 7 ecm Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. D'e Temperatur wurde während der Zugabedauer von 10-15 Minuten durch Kühlen auf 50-60° C gehalten. Dann ^Vurde die Reaktionsmischung vom überschüssigen Magnesium In ein sauberes, trockenes Gefäß unter Stickstoff übergeführt und zur Bildung eines l,0M Grignard Reagenz bei 10° C gelagert. In dieser Welse wurden die folgenden Grlgnard-Reagenzlen hergestellt:

2-(6-Methoxyr.aphthyl)-magneslumbromld

4-(4'-Fluorblphenyl)-magneslumbromld

l-(4-Isopropylphenyl)-magneslumbromld

1 -(4-Isobutylphenyl)-magneslumbromld ί

1 -(4-Methy!phenyl)-magnesIumbromld. [

Versuch 4 ΐ

A. Herstellung des gemischten Magneslumhalogenldkomplexes der ar-Bromproplonsäure:

3,8 g (0,025 Mol) α-Bromproplonsäure wurden In 8 ecm Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf-10°C

abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Innerhalb von 15 Minuten 3M Methylmagnesiumchlorid In Tetrahydrofuran 't

(8 ecm) zugefügt, wobei die Temperatur auf-10 bis O⁰C gehalten wurde. So erhielt man eine 1,1M molare ίο ψ

Lösung des Komplexes, die bis zur Verwendung bei 0° C oder darunter gelagert wurde. |

Durch Verwendung von IM Methylmagneslumbromld anstelle von 3M Methylmagnesiumchlorid erhielt man ||

den entsprechenden Magneslumbromldkomplex. S

B. Herstellung des Magnesiumsalzes der 2-Bromprop!onsäure: !5 £

3,8 g (0,025 Mol) «-Brompropionsäure wurden In 6 ecm Methanol gelöst und die Lösung auf -10⁰C abge- Ϊ

kühlt. Dazu wurde innerhalb von 10 Minuten 0,5M Magneslummethoxid In Methanollösung (25 ecm) zugefügt, |_;;

wobei die Temperatur auf -10° bis 0° C gehalten wurde. Dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt das feste Salz, das unter Vakuum 12 Stunden bei 50° C zur Bildung von 4,1 g 20 (0,0125 Mol) des trockenen Magnesiumsalzes in einer Reinheit von 97,2% getrocknet wurde. Dieses Salz wurde zur Kupplungsreaktion in 19 ecm Tetrahydrofuran gelöst.

Beispiel 1

A. Die Lösung des Komplexes aus Versuch 2 wurde langsam zur Grlgnard-Lösung aus Versuch 1 zugefügt, ' wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 10-15 Minuten auf 15-20⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde sie in einem Eisbad abgekühlt, und es wurde eine Lösung aus 20 ecm 12N Salzsäure und 150 ecm Wasser

zugefügt. Nach 5 Minuten langem Rühren wurde das Zwei-Phasen-System filtriert und der Filterkuchen mit 30 ;

55 ecm Toluol und 50 ecm Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde zweimal mit je 150 ecm 10%lger '

Kaliumhydroxidlösung extrahiert, die kombinierten basischen Extrakte mit 30 ecm Toluol gewaschen und mit 12N Salzsäure auf pH 1 neutralisiert. Die weiße feste 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-proplonsäure wurde unter

Vakuum filtriert und unter Vakuum bei 55° C getrocknet, wodurch man 15,2 g (66%) Ausbeute mit einem F. J

von 149,5-153,5° C erhielt. 35 ,;.

B. Nach dem Filtrieren kann die organische Phase auch zweimal mit je 150 ecm 10%lger Kallumhydroxidlö- C sung extrahiert, mit 30 ecm Toluol gewaschen und filtriert werden. Es wurden 15 ecm Methanol und 12 ecm '■.-Toluol und dann ausreichend 12N Salzsäure zugefügt, um den pH-Wert auf 4-5 zu bringen. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit

20 ecm Wasser, zweimal mit je 3 ecm Toluol und zweimal mit je 3 ecm Hexan gewaschen und unter Vakuum 40 '

bei 55° C getrocknet, wodurch man 15,0 g (65,196) Produkt mit einem F. von 154,5-155° C erhielt. ψ

Beispiel 2 L

67 ecm einer 1,5M-Lösung des gemischten Magnesiumchloridkomplexes der 2-Brompropionsäure in Tetrahy- 45 ^

drofuran (hergestellt unter Verwendung von 3M-Methyl magnesiumchlorid) wurden langsam zu einer auf 1O⁰C 5f

abgekühlten Lösung aus 1,5M 2-(6-Methoxynaphthyl)-magneslumbromid in Tetrahydrofuran (67 ecm) mit -|

solcher Geschwindigkeit zugefügt, daß die Temperatur auf 55° C oder darunter gehalten wurde. Die erhaltene %

Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 50° C gerührt und dann zum Rückfluß erhitzt, wobei man 30-40% des i:

Tetrahydrofurans abdestillleren Heß. Die Reaktionsmischung wurde auf 50° C abgekühlt, es wurden 30 ecm 50 -f

Toluol zugefügt, und die Reakiionsmischung wurde wie in Beispiel IB mit wäßriger Salzsäure abgeschreckt und ?|

aufgearbeitet, wodurch man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einem F. von 156-157⁰C in 73%iger ■& Ausbeute erhielt.

Beispiel 3 (Vergleich) 55

A. Das Magnesiumsalz der or-Bromproplonsäure, d. h. [CH₃CH(Br)-COO]₂Mg, wurde durch Umsetzung der Säure mit 1/2 molaren Äquivalent Magnesiumcarbonat hergestellt, worauf das Salz bei 60⁰C unter Vakuum getrocknet wurde.

Wurde der in Beispiel 2 verwendete gemischte Magnesiumchloridkomplex durch dieses Salz ersetzt, dann 60 erhielt man das Produkt In nur 34,7%lger Ausbeute.

B. Das Salz aus Tell A wurde alternativ durch Verwendung von 1/2 molaren Äquivalent Magneslummethoxid hergestellt, wobei Methanol als Azeotrop entfernt wurde. Die Verwendung des Salzes im Verfahren von Beispiel 2 lieferte das Produkt in 43,0%iger Ausbeute.

Beispiel 4 (Vergleich)
Beispiel 3A wurde wiederholt, wobei jedoch 1/2 molares Äquivalent wasserfreies Magnesiumchlorid dem

Magnesiumsalz vor der Kupplungsreaktion zugefügt wurde. Man erhielt eine 5,l96lge Ausbeute an Produkt. Beispiel 5 (Vergleich)

Beispiel 3B wurde wiederholt, wobei jedoch äquimolare Mengen an a-Bromproplonsäure und Magneslummethoxld verwendet wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 35,1'*.

Beispiel 6 (Verfahren nach Erfindung und Vergleich)

ίο Verglelchs-Kupplungsreaktionen unter Verwendung gemischter Magneslumhalogenidkomplexe und Mg|_/2-

Salze: Die folgenden Kupplungsreaktionen nach den unten angegebenen Maßnahmen wurden sowohl mit dem

gemischten Magnesiumchloridkomplex der a-Brompropionsäure (hergestellt gemäß Versuch 4A) als auch dem Magnesiumsalz der ar-Bromproplonsäure (hergestellt gemäß Versuch 4B) mit dem entsprechenden Grlgnard-Reagenz (hergestellt gemäß Versuch 3) durchgeführt. Das Verfahren (dargestellt für eine 0,025 Mol-Reaktion)

war wie folgt: Die 1,OM Lösung aus Arylmagneslumbromld wurde auf 10° C abgekühlt, und der Losung wurde Innerhalb

von 5 Minuten entweder das Magnesiumsalz oder der Magnesiumchloridkomplex In Tetrahydrofuran zugefügt, wobei die Temperatur auf 10-55° C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 25-30° C gerührt, auf 10°C abgekühlt und eine Lösung aus 10 ecm 12N Salzsäure und 50 ecm Wasser zugefügt. Nach

Zugabe von 50 ecm Toluol wurde die wäßrige Phase abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wurde

zweimal mit 50 ecm lOs&lgem Kallumhydroxld extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt und mit Salzsäure zur Bildung eines Niederschlages neutralisiert, der

abfiltriert und bei 50° C getrocknet wurde. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Ansatz, *)	Aryl-Grignard-Reagenz	Mg»	% Ausb. an	Bemerkungen	tatsächl.
Mol		Salz oder	Rohprodukt		Ausbeute
		MgCl	(g)		(%)
		Komplex

0,12 2-(6-Methoxynaphthyl)- MgCl

magnesiumbromid 0,12 2-(6-Methoxynaphthyl)- Mg,,„

magnesiumbromid

0,025 4-(4'-Fluorbiphenyl)- MgCl

magnesiumbromid 0,025 4-(4'-Fluorbiphenyl)- Mg,₄

magnesiumbromid 0,05 l-(4-Isopropylphenyl)- MgCl

magnesiumbromid

0,05 l-(4-Isopropylphenyl)- Mgvs

magnesiumbromid

72,9 (20,1) Produktreinheit 96,0 % 43.0 (11,9) Produktreinheit 86,8 %

60,6 (3,7) F. 136-142 ⁰C.

NMR **) 28,6 (1,75) F. 130-138⁰C. 3

37,4 ~60 <28 ~55

55,2 (5,3) NMR**)

F. 58-64 ⁰C. 52,0 (5,0) Produkt zu etwa 50 % rein -26

laut NRM - Öl

*) unter Verwendung stöchiometrischer Mengen der Reaktionsteilnehmer *") stimmt mit authentischer Probe überein

Wie ersichtlich, wurde In jedem Fall aus dem gemischten Magnesiumchloridkomplex eine höhere Ausbeute (etwa 2fach mehr) eines reineren Produktes erhalten.

Ir. ähnlicher Weise kann man vergleichbare Ergebnisse bei der Herstellung der folgenden 2-Arylproplonsäuren erreichen:

2-(4-Isobutylphenyl)-proplonsäure 2-(4-Methylphenyl)-proplonsäure.

Wird das obige Verfahren vor dem Zusatz der wäßrigen Säure unterbrochen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, dann können die gekuppelten Magneslumhalogenidkomplexe, d. h. ArylCH(CH₃)COOMgX oder deren Ätherate, Isoliert werden.

Der gemischte Magnesiumchloridkomplex der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-proplonsäure zeigt als sein Tetrahydrofuranmonoätherat (Reinheit 98,1%) die folgenden Eigenschaften:

F. 113° C (Zers.); IR (KBr) 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 und 750 cm"¹; NMR (DMSO-d₆) S(JMS) 1,4 (Dublett, 2H), 1,8 (Multlplett, 4H), 3,6 (Multlplett, 5H), 3,9 (Slngulett, 3H), 7,5 (Multiplen, 6H) ppm.

Claims (3)

Patentansprüche: ,

1. Tetrahydrofuran-Solvate der Magneslumhalogenld-Komplexe der a-Bromproplonsäure der Formel H₃C-CH(Bt';COOMgX-Tetrahydrofuran,

In der X Chlor oder Brom 1st.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ar-Bromproplonsäure mit einem Grlgnard-Reagenz In Tetrahydrofuran oder dessen Mischungen mit

ίο aromatischen Kohlenwasserstoffen bei -20 bis +30° C umsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung von 2-Arylproplonsäuren, wobei der Aryltell 6-Methoxy-2-naphthyl,4-(Ci- bis C<-Alkyl)-phenyl oder 4'-Fluor-4-blphenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man